Основные группы антибиоти­ков, обладающие активнос­тью в отношении С. trachomatisи про­являющие клиническую эффектив­ность при соответствующих инфек­циях, — тетрациклины, макролиды, фторхинолоны и частично беталактамы. Однако анализ многолетнего опыта этиотропной терапии хламидийных инфекций свидетельствует о том, что многие принципиальные аспекты взаимодействия хламидии и антибиотиков invitro и invivo оста­ются неясными.

Поскольку хламидии — облигатные внутриклеточные паразиты, то оценка их антибиотикочувствительности возможна только в культуре ткани. Однако корреляция между ре­зультатами исследования чувстви­тельности хламидии в культуре тка­ни и эффективностью лечения не установлена. Основное объективное препятствие для выявления такой корреляции — сложный и уникаль­ный жизненный цикл микроорга­низма. Хламидии существуют в двух морфологически и метаболически различных формах. Элементарные тельца метаболически не активны, не пролиферируют, существуют во внеклеточной среде, способны ин­фицировать клетки макроорганизма. После попадания внутрь эукариотических клеток элементарные тельца трансформируются в метаболически активные и пролиферирующие рети­кулярные тельца [1]. После интенсив­ной пролиферации ретикулярные тельца вновь трансформируются в элементарные, вызывают лизис ин­фицированной клетки хозяина и высвобождаются во внеклеточное пространство. Затем цикл развития повторяется.

Для оценки чувствительности хламидии к антибиотикам invitroосуществляют инфицирование монослоя культуры клеток Нер-2 или McCoy, через некоторое время к монослою добавляют культуральную среду с антибиотиками и продолжа­ют инкубацию. Однако ни один из этапов исследования не стандарти­зован (хотя попытки стандартизации на международном уровне предпри­нимаются). Используют различные культуры клеток, различные величи­ны инфицирующей дозы хламидий и методики инфицирования, анти­биотики вносят в культуральную сре­ду через различные интервалы вре­мени после инокуляции хламидий. За минимальную подавляющую кон­центрацию (МПК) чаще всего при­нимают минимальную концентра­цию антибиотика, предотвращаю­щую формирование в монослое куль­туры тканей включений — ретику­лярных телец (их формирование обычно регистрируют иммунофлюоресцентным методом).

Для оценки минимальной бакте­рицидной концентрации (МБК) ин­фицированный и инкубировавший­ся в присутствии антибиотиков монослой лизируют через различные промежутки времени, лизат исполь­зуют для инфицирования интактного монослоя, таким образом оцени­вая наличие жизнеспособных хлами­дий. До сих пор не предложен референтный штамм хламидий, который можно было бы использовать для контроля качества исследований. Вопрос обоснования критериев чув­ствительности и резистентности практически не разработан, по­скольку штаммы с повышенным значением МПК антибиотиков вы­деляют достаточно редко, а данные о корреляции этого параметра с клинической эффективностью тера­пии крайне ограничены.

В последние годы для оценки ак­тивности антибиотиков используют детекцию в монослое инфицирован­ных клеток хламидийной рРНК ме­тодом амплификации с обратной транскриптазой [2]. Для большинства антибиотиков МПК, определяемая этим методом, оказывается выше, чем полученная при использовании клас­сического культурального метода.

В целом следует признать, что исследования invitro позволяют лишь качественно выявлять наличие у ан­тибиотиков некой антихламидийной активности. К приводимым данным о величинах МПК и МБКнеобходимо относиться с некоторой осто­рожностью.

Результаты клинических испыта­ний также не имеют абсолютной ценности, так как оценку чувстви­тельности хламидий в их ходе прак­тически никогда не проводят. Оцен­ку эрадикации хламидий осуществ­ляют в различные сроки после окон­чания лечения (от недели до меся­ца), более отдаленные результаты не оценивают, причины неудач терапии не исследуют. Возможность персистенции хламидий (как вероятной причины рецидивов инфекции) привлекла внимание исследователей лишь в последние годы. Сложность доказательства существования персистирующей инфекции связана с тем, что попытки выделения жизнеспо­собных микроорганизмов культуральным методом оказываются без­успешными. Надежное доказатель­ство сохранения в организме паци­ента жизнеспособных хламидий — обнаружение их рибосомальной и информационной РНК.Такие ре­зультаты получены у пациентов с синдромом Рейтера [3] и трубным бесплодием [4].

Таким образом, вполне вероят­но, что в силу отсутствия полноцен­ных теоретических представлений об особенностях химиотерапевтического действия антибиотиков при хламидийных инфекциях многие эмпи­рически обоснованные схемы лече­ния соответствующей патологии да­леки от оптимальных.

Макролиды. Данные об активно­сти макролидных и азалидных анти­биотиков в отношении С. trachomatis представлены в таблице [5]. 

 Очевидно, что различия в уров­не активности сравниваемых анти­биотиков довольно существенны. Однако клиническая значимость этих различий не ясна. В клинике из макролидных антибиотиков лучше все­го изучены эритромицин и азитромицин (сумамед, фирма «Pliva», Хор­ватия). По данным ряда клиничес­ких испытаний, эффективность эритромицина (0,5 г 4 раза в сутки в течение 7 дней) при урогенитальных инфекциях хламидийной этиологии (или негонококковых уретритах пре­имущественно хламидийной этиоло­гии) составляет 77—91% [6—11]. Эффективность азитромицина (1,0 г од­нократно), по данным клинических испытаний, составляет 88—99% [11 — 13]. Имеются также сообщения о сходном уровне эффективности кларитромицина, джозамицина и рокситромицина.

Схема лечения урогенитальных инфекций хламидийной этиологии однократной дозой азитромицина завоевала популярность в ряде стран. Основанием для однократного при­менения азитромицина являются особенности фармакокинетики анти­биотика: известно, что терапевтичес­кие концентрации азитромицина со­храняются в тканях и внутриклеточно в течение 10—14 дней после вве­дения его однократной дозы. Соглас­но рекомендациям Центра по конт­ролю и профилактике заболеваний (США), эта схема рекомендуется при лечении подтвержденных хламидийных инфекций у мужчин и женщин и негонококковых уретритов у муж­чин.

С точки зрения доказательной медицины схема однократного при­менения азитромицина представля­ется вполне обоснованной при ле­чении инфекций, передающихся половым путем. Однако достоверно подтвержденные данные (основан­ные на использовании генетических методов) о рецидивах хламидийной инфекции после однократного при­менения азитромицина отсутствуют. Во многих руководствах приводятся более длительные схемы применения азитромицина.

Целесообразность и эффектив­ность длительных схем применения азитромицина (сумамеда) обсужда­лась на научно-практической конференции в Екатеринбурге в 2000г. По результатам одного из представлен­ных на конференции исследований, сумамед при трехкратном примене­нии (по 1,0 г на 1-й, 7-й и 14-й день лечения) обеспечил эрадикацию хламидий у 32 (91,4%) из 35 мужчин с хламидийным уретритом. При при­менении сумамеда непрерывно в те­чение 5 дней (1,0 г в первый день и по 0,5 в последующие) эрадикация была получена у 17 (81,0%) из 21 пациента. Кларитромицин при при­еме в суточной дозе 0,7 г (в два при­ема) в течение 10 дней обеспечивал эрадикацию у 24 (85,1%) из 28 па­циентов, а джозамицин в суточной дозе 1,5 г (в три приема) в течение 14 дней — у 27 (90%) из 30 пациен­тов. У женщин трехкратное введение сумамеда (по 1,0 г один раз в неде­лю) обеспечивало эрадикацию воз­будителя в 94,0% случаев при ослож­ненном урогенитальном хламидиозе при хорошей переносимости препа­рата во всех случаях.

В качестве альтернативной схемы была оценена эффективность доксициклина гидрохлорида при приеме внутрь (100 мг 2 раза в день в тече­ние 21 дня). Эрадикация возбудите­ля была получена у 77,4% мужчин и 65,2% женщин.

До недавнего времени достовер­ных данных о выделении штаммов С. trachomatis, устойчивых к макролидным антибиотикам, опубликова­но не было. Первое достоверное со­общение о выделении от трех паци­ентов штаммов С. trachomatis, в от­ношении которых МП К азитромицина была выше 4,0 мкг/мл, появи­лось сравнительно недавно [9]. У 2 из 3 пациентов была установлена под­твержденная генетическими методами идентичность штаммов, вызвавших первичную инфекцию и рецидив. Кро­ме устойчивости к азитромицину, у выделенных штаммов была выявлена также устойчивость к доксициклину и офлоксацину (МПК > 4,0 мкг/мл). Вполне вероятно, что устойчивость к макролидным антибиотикам имеет в настоящее время достаточно широкое распространение, однако ее выявле­ние связано со значительными мето­дическими трудностями. Механизмы устойчивости С. trachomatisк макролидам не расшифрованы.

Определенные перспективы по­вышения эффективности лечения хламидийных инфекций могут быть связаны с внедрением антибиотиков новой группы — кетолидов (телитромицина и других).

Тетрациклины. Минимальные по­давляющие концентрации тетрацик­лина и доксициклина в отношении хламидий варьируют в достаточно широких пределах: от 0,015 до 1,0 мкг/мл. Этот феномен получил на­звание гетеротипической резистен­тности, однако его клиническое зна­чение неизвестно.

Клиническая эффективность тетрациклиновых антибиотиков при хламидийной инфекции изучена очень хорошо. Основное количество наблюдений было накоплено еще в 70—80-х годах, с тех пор доксициклин часто рассматривается в качестве "золотого стандарта" в лечении хламидийных инфекций и исполь­зуется как препарат сравнения в клинических испытаниях новых ан­тибиотиков. Назначение доксицик­лина (по 100 мг в сутки в течение 7 дней) является второй схемой, ре­комендуемой Центром по контро­лю и профилактике заболеваний (США). Клиническая и бактериоло­гическая эффективность тетрациклинов (тетрациклина, доксицикли­на и миноциклина) практически одинакова и, по данным многочис­ленных клинических испытаний, колеблется в пределах от 80 до 99% [15-18].

О выделении полирезистентных С. trachomatis, устойчивых, наряду с другими антибиотиками, и к доксициклину, уже упоминалось [19]. Ранее описывались единичные слу­чаи выделения этих микроорганиз­мов, демонстрировавших избира­тельную устойчивость к тетрациклинам [44]. В последнем случае штамм тетрациклиноустойчивых хламидий (МПК препарата превы­шала 64 мкг/мл) был выделен пос­ле неудачного лечения этим анти­биотиком.

Фторхинолоны. По уровню антихламидииной активности invitroтакие традиционные фторхиноло­ны, как ципрофлоксацин и офлоксацин, близки между собой (МПК составляет соответственно 2,0 и 1,0 мкг/мл) и несколько ус­тупают другим антибиотикам. Од­нако при минимальных различиях в активности invitroципрофлок­сацин и офлоксацин существенно различаются по клинической эф­фективности.

В клинических испытаниях при применении ципрофлоксацина час­то регистрируют неудачи лечения, сопровождающиеся персистенцией возбудителя и рецидивами [19, 20]. Было также показано, что удлине­ние сроков применения ципрофлок­сацина не приводит к повышению эффективности лечения хламидий­ных артритов [21]. В отличие от цип­рофлоксацина, офлоксацин (по 300 мг 2 раза в сутки) оказался доста­точно эффективным, что подтверж­дается результатами значительного числа клинических испытаний. Его клиническая и бактериологическая эффективность отмечается в 93—99% случаев [22—24].

Причина низкой эффективнос­ти ципрофлоксацина при хламидий­ных инфекциях становится понят­ной в свете недавно полученных данных о способности этого препа­рата вызывать персистирующую хламидийную инфекцию в культуре ткани. Было показано, что при оп­ределенных экспериментальных ус­ловиях ципрофлоксацин способству­ет формированию аберрантных включений. В результате амплифика­ции рибосомальной и информаци­онной РНК было подтверждено на­личие вполне жизнеспособных бак­терий, несмотря на отрицательные результаты культурального метода. После удаления ципрофлоксацина из инкубационной среды пролифе­рация хламидий возобновлялась. Но при этом оказалось, что офлокса­цин также (хотя и в меньшей степе­ни, чем ципрофлоксацин) способ­ствует формированию персистирующей инфекции [25]. Полученные данные, без сомнения, требуют бо­лее тщательного подхода к оценке бактериологической эффективности офлоксацина при клинических ис­пытаниях. Очевидно, необходимо увеличить срок наблюдения за па­циентами и применять более совре­менные методы оценки эрадикации хламидий.

Определенные перспективы по­вышения эффективности лечения хламидийных инфекций появились после внедрения в практику новых фторхинолонов, существенно пре­восходящих по активности invitroтрадиционные. Так, при МПК ципрофлоксацина 2,0 мкг/мл в отноше­нии С. trachomatisзначение этого по­казателя для моксифлоксацина со­ставляло 0,06 мкг/мл, а для соеди­нения BMS-284756 — всего 0,016 мкг/мл [26]. Однако данные о кли­нической эффективности новых фторхинолонов при инфекциях, вызванных С. trachomatis, еще отсут­ствуют.

Возможность формирования ус­тойчивости С. trachomatisк фторхинолонам была показана invitro[27]. В результате селекции с использова­нием офлоксацина и спарфлоксацина были получены мутантные штам­мы, в отношении которых МПК фторхинолонов составляла 32—64 мкг/мл. Независимо от того, какой фторхинолон использовали для се­лекции, все мутантные штаммы были устойчивы к спарфлоксацину и офлоксацину, а также к пефлоксацину. При изучении механизма устойчивости в ДНК-гиразе была обнаружена замена серина на изолейцин в положении 83 полипептид­ной цепи. Полученные данные сви­детельствует о том, что первичной мишенью действия фторхинолонов у С. trachomatisявляется ДНК-гираза, селекция мутаций происходит в локусе, типичном для других грамотрицательных бактерий.

Неизвестно, будут ли сохранять активность в отношении штаммов С. trachomatis, устойчивых к ципрофлоксацину и офлоксацину, новые фторхинолоны. Исходя из особенно­стей механизма их действия, анало­гичного другим фторхинолонам, ак­тивностью могут обладать гемифлоксацин, клинафлоксацин и ситафлоксацин.

Беталактамы. Активность беталактамных антибиотиков в отношении хламидий в течение долгого време­ни оставалась загадкой. Парадокс биологии хламидий заключается в том, что, обладая пенициллинсвязывающими белками, этот микроор­ганизм лишен пептидогликана. Поскольку функция пенициллинсвязывающих белков оставалась неясной, невозможно было представить и ме­ханизм действия беталактамных ан­тибиотиков на хламидий. В настоя­щее время предполагается, что они способны синтезировать пептидогликан, который необходим для деле­ния клеток хламидий [28].

При использовании традицион­ного культурального метода МПК ампициллина в отношении хламидий колеблется в пределах от 1,0 до 8,0 мкг/мл, однако при амплификации специфической РНК с обратной транскриптазой МПК антибиотика оказывается существенно выше: от 128,0 до 1024,0 мкг/мл и более [2]. Морфологические исследования по­казывают, что в хламидиях в при­сутствии беталактамов происходит частичное подавление формирования включений, причем сформировав­шиеся включения оказываются абер­рантными.

Несмотря на невысокий уровень активности invitro, в клинике бета­лактамы все-таки проявляют значи­мую эффективность у некоторых ка­тегорий пациентов. Прежде всего речь идет о беременных женщинах, у ко­торых применение антибиотиков других групп невозможно из-за по­тенциальной токсичности. В ряде кли­нических испытаний эффективность амоксициллина составляла 85—98% [29—31]. Приведенные положитель­ные результаты оценки клинической эффективности амоксициллина не отвечают на вопрос о более отдален­ных последствиях лечения. Выявле­ние в экспериментах invitroдаже на фоне очень высоких концентраций антибиотика жизнеспособных хлами­дий создает потенциальную опас­ность рецидива инфекции.

В заключение следует отметить, что, несмотря на наличие значитель­ного количества антибиотиков, по­казанных для лечения урогенитальных инфекций хламидийной этиоло­гии, вопрос о том, насколько суще­ствующие схемы являются оптималь­ными, нельзя считать решенным. Наиболее сложной представляется проблема формирования персистенции на фоне терапии, ее решение не представляется возможным без детального понимания патогенеза инфекции. Получение данных о пер­вичной нуклеотидной последователь­ности генома у нескольких штаммов хламидий открывает перспективы быстрого прогресса в этой области. Демонстрация возможности се­лекции устойчивости хламидий к антибиотикам invitroи обнаружение резистентности среди клинических изолятов позволяют предположить, что в обозримом будущем распрост­ранение этого явления может суще­ственным образом сказаться на кли­нической эффективности наиболее часто применяемых антибиотиков. Следовательно, уже сейчас необхо­димо разрабатывать новые антихламидийные препараты и оптимизиро­вать применение известных.

Литература

1. Schachter J. Chlamydial Infections. Infectious diseases. — Philadelphia, 1992. — P.817—822.

2. Cross N.A., Kellock D.J., Kinghom G.R. et al. //Agents Chemother. - 1999. -V. 43.-P. 2311-2313.

3. Gerard H.C., Branigan P.J., Schumacher H.R., Hudson A.P. // Reumathol. __ 1998. - V. 25. - P. 734-742.

4. Gerard H. С, Branigan P. J., Balsara G.R. et al.//Fertil. Steril. - 1998. - V. 70. -P. 945-948.

5.  Ridgway G.I. // J. Infect. - 1992. -V. 25(Suppl. 1).-P. 51-59.

6.  Linnemam C., Heaton C, Ritchey M. // Sex. Transm. Dis. - 1987. - V. 14. - P. 102-106.

7. Magat A.H., Alger L.S., Nagey D.A. et al. // Obstet. Gynecol. - 1993. - V. 81, N 5(pt. 1). - P. 745-749.

8.  Nuovo J., Melnikow J., Paliescheskey M. et al. // J. Amer. Board. Fam. Pract. - 1995. -V. 8.-P. 7-16.

9. Alger L., Lovchik J. // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1991. - V. 165. - P. 375-381.

10.Majeroni В A. // Amer. Fam. Physician. - 1994. - V. 49. - P. 1825-1829.

11.StenbergK., Mardh P.A. // J. Antimicrob. Chemother. - 1991. - V. 28. -P. 301-307.

12.Steingrimsson O., Olafsson J.H., Thorarinsson H. et al. // Sex. Transm. Dis. — 1994. _v. 21. -P. 43-46.

13.Steingrimsson O., Olafsson J., Thorarinsson H. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1990. - V. 25 (Suppl. A). - P. 109-114.

14.Somani J., Bhullar V.B., Workowski K.A. et al. // J. Infect. Dis. - 2000. - V. 181. -P. 1421-1427.

15.Hobson D., Arya O., Rao P. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. - 1986. - V. 5. - P. 591-595.

16.KattВ., Ciane V., BatteigerB. etal. // Sex. Transm. Dis. - 1990. - V. 18. - P. 36-40.

17.Neilsen P., Christensen J., Frenti G J/ Infection. - 1984. - V. 12. - P. 274-275.

18.Boslego J. W., Hicks СВ., GreenupR. et al. // Sex. Transm. Dis. - 1988. — V. 15. — P. 186-191.

19.Hooton T.M., Rogers M.E., MedinaT.G et al. // JAMA. - 1990. - V. 264. - P. 1418-1421.

20.Van der Wlligen A.H., Polak-Vogelzang A.A., Habbema L., Waagenvoort J.H. I/ Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 1988.-V. 7.-P. 658-661.

21.Sieper J., Fendler C, Laitko S. et al. //Arthr. Reum. - 1999. - V. 42. - P. 1386-1396.

22.BlomerR., Bruch K., KloseU. // Clin. Ther. - 1998. - V. 10. - P. 263-265.

23.Corrado M.L. // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1991. - V. 164, N 5 (pt. 2). - P. 1396-1399.

24. Kawada Y., Lee J. M, Saito I. et al. // Arzneimittelforschung. — 1990. — V. 40, N 2 (pt. 1). —P. 190—192.

25.Dreses-WerrmgloerU., PadubrinI., Jurgens-Saathoff B. et al. // Agents Chemother. - 2000. - V. 44. - P. 3288-3297.

26.Kolec В., Huczko E., Aleksunes L. et al. // 40^th Intersc. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. Abstr. — Toronto, 2000. — P. 174.

27.Dessus-Babus S., Bebear СМ., Charron A. et al. // Agents Chemother. — 1998. - V. 42. - P. 2474-2481.

28.ChopraI., Storey C, Falla T.J., Реагсе J.H. // Microbiology. — 1998. — V. 144. - Р. 2673-2678.

29.Crombleholrne W.R., Schachter J., Grossman M. et al. // Obstet. Gynecol. — 1990.-V. 75.-P. 752-756.

30.Magat A.E., Alger L.S., Nagey DA. et al. // Ibid. - 1993. - V. 81, N 5 (pt. 1). -P. 745-749.

31.SilvermanN.S., Sullivan M., Hochman M. et al. //Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - V. 170. - P. 829-832.

Сидоренко С.В. //Антибиотики и химиотерапия. — 2001. - Т. 46, № 2. - С. 1-8.