История открытия Н. pylori связана с историей изучения этиологии и патогенеза гастродуоденальной патологии, в первую очередь язвенной болезни и гастрита. Впервые идея об инфекционном начале язвенной болезни возникла в конце XIX в. Подтверждением права на ее существование стали находки спиралевидных бактерий в желудке животных и человека. Первым их обнаружил в желудке собак G. Bottcher в 1874 г. (табл. 1).
Таблица 1. Исследования, предшествовавшие открытию инфекции Нelicobacter pylori
|
|
|
|
|
|
|
Впервые обнаружили уреазу в желудке животных
|
|
|
|
|
Первым описал бактерии в желудке собак (при биопсии)
|
|
|
|
|
Описал спиралевидные бактерии в желудке собак (при аутопсии)
|
|
|
|
|
Описал спиралевидные бактерии в желудке кошек и собак (при аутопсии)
|
|
|
|
|
Описал спиралевидные бактерии в язвах желудка и тонкой кишки у кошек и собак (при аутопсии)
|
|
|
|
|
Впервые описал спирохеты на изъязвившейся карциноме желудка человека (при аутопсии)
|
|
|
|
|
Индуцировал развитие рака желудка у мышей при кормлении Spiroptera carcinoma
|
|
|
K. Kassi, R. Kabayashi L., Seth
|
Описали спирохеты в желудке у млекопитающих
Обнаружили активную уреазу в желудке животных и человека
|
|
|
|
|
Нобелевская премия: экспериментальный рак желудка у мышей при кормлении Spiroptera carcinoma
|
|
|
|
|
Описал спирохеты в желудке человека (при аутопсии)
|
|
|
|
|
Впервые описали спирохеты в прижизненном материале -слизистой оболочке резецированного желудка больных с язвой и карциномой
|
|
|
|
|
Опубликовал результаты успешного лечения язвы желудка пенициллином
|
|
|
|
|
Утверждал, что желудок стерилен, а бактерии являются контаминантами, следующими транзитом через желудок в кишечник
|
|
|
|
|
Предположили, что уреаза желудка человека имеет бактериальную природу
|
|
|
H.W. Steer, D.G. Colin-Jones
|
Описали Pseudomonas aeruginosa на эпителии желудка, открыли их муколитические свойства и предположили связь с образованием язв желудка
|
|
|
|
|
Описали спиралевидные бактерии в, биоптатах желудка человека с хроническим гастритом
|
|
|
|
|
Описал неидентифицированные изогнутые бактерии на эпителии желудка и доказал их связь с активным хроническим антральным гастритом
|
|
|
|
|
Описал неидентифицированные изогнутые бактерии на эпителии желудка и доказал их связь с активным хроническим антральным гастритом
|
|
|
B.J. Marshall, J.R. Warren
|
Описали неидентифицированные изогнутые бактерии на эпителии желудка и доказали их связь с антральным гастритом и пептическими изъязвлениями
|
|
|
M. Skirrow, B.J. Marshall, S.Goodwin
|
Воспроизвел работу B.J. Marshall et J.R. Warren
Получили культуру спиралевидных бактерий и назвали их Campylobacter pyloridis
|
|
|
Среди работ, подтверждающих эту находку, следует отметить исследования H. Solomon (1896), показавшего, что бактерии могут передаваться кошкам и собакам через мышей, и W. Kreinitz (1906), который первым констатировал наличие бактерий у человека (при аутопсии) и обнаружил, что у 40% людей в желудке имеются «спирохеты».
Среди ранних работ особого внимания заслуживает выдающийся труд датского ученого J. Fibiger (1913), впервые создавшего экспериментальную модель рака желудка на мышах при кормлении их бактериями. Эти бактерии он назвал Spiroptera carcinoma. В 1927 г. Fibiger был удостоен Нобелевской премии. В 1994 г. инфекция Н. pylori будет признана экспертами Международного агентства по изучению рака (IARC) канцерогеном первого порядка.
Параллельно с описанием спиралевидных микроорганизмов появлялись исследования, косвенно указывающие на присутствие в желудке бактерий. В 1852 г. Bidder и Schmidt выявили в желудке животных уреазу. Спустя много лет Luck и Seth (1924) обнаружили присутствие большого количества активной уреазы в желудке у человека, a Kornberg и Davis (1955) сделали заключение о ее бактериальном происхождении. J. Allende опубликовал монографию об успешном лечении язвенной болезни пенициллином, а F.D. Gorhman (1940), D. Martin et al. (1981) выявили более редкое рецидивирование язвы после лечения препаратами висмута по сравнению с результатами применения других лекарственных средств.
Исследований, прямо или косвенно указывающих на участие бактерий в патологии желудка, было немного (чуть более 20 на протяжении века) по сравнению с обилием работ, посвященных изучению влияния кислотно-пептического фактора. Этапы активных исследований сменялись периодами полного отсутствия работ в течение десятков лет. Все находки спиралевидных бактерий ограничивались лишь их описанием. Однако получить культуру и идентифицировать ее никто не пытался. Наиболее близко к открытию подошли H.W. Steer и D.G. Colin-Jones, выявившие в 1975 г. муколитические свойства бактерий и предположившие их связь с язвообразованием.
Почему так медленно разрабатывалась инфекционная теория ульцерогенеза?
Дело в том, что среди существовавших теорий этиологии и патогенеза язвенной болезни (а всего их насчитывалось более 10) инфекционная была наименее популярной. В умах врачей и ученых того времени господствовали убеждения, лаконично сформулированные К. Schwarz в 1910 г. в виде двух постулатов: «Нет кислоты — нет язвы»; «Нарушение равновесия между силами агрессии и защиты слизистой оболочки ведет к их повреждению и язве».
В связи с этим уместно привести высказывание Ф. Ницше, что «убеждения — более опасные враги истины, чем ложь». В результате из прогрессивных идей К. Schwarz стали необоснованно делать вывод: «Желудок стерилен благодаря присутствию соляной кислоты».
E. Palmer в 1954 г. подтвердил стерильность желудка и объявил спиралевидные бактерии контаминантами, временно находящимися в желудке на пути транзита в кишечник. Исследования в этой области приостанавливаются более чем на 20 лет (табл. 1).
Однако не только ошибочные суждения ученых, но и отсутствие условий и технических средств было причиной незавершенности исследований. Только к концу 70-х годов в гастроэнтерологии сложились эти условия и появились средства, позволившие оценить роль наблюдавшихся на слизистой оболочки желудка бактерий в развитии его патологии.
Во-первых, электронная микроскопия стала доступна патоморфологу. Во-вторых, прошли первые восторги по поводу возможностей эндоскопического метода исследования желудочно-кишечного тракта, и гастроэнтерологи стали понимать, что визуальная оценка состояния слизистой оболочки недостаточна, а диагностическая ценность эндоскопии дополняется возможностью с ее помощью получить биоптаты и установить морфологический диагноз. В связи с этим эндоскопические исследования все чаще стали дополняться биопсией, причем не только при язве или раке желудка, но и при гастрите. Проблема гастрита стала активно разрабатываться патоморфологами и клиницистами, появились первые классификации этой болезни.
В проблеме язвенной болезни к концу 70-х годов созрела критическая ситуация. Распространенность и частота болезни возросли в среднем в 4 раза по сравнению с началом века. Если раньше язвенная болезнь поражала преимущественно молодых мужчин, то в настоящее время примерно с одинаковой частотой ею страдают мужчины, женщины, молодые и пожилые люди.
Рецидивирующий характер течения заболевания и неэффективность мер профилактики рецидивов приковывали молодых трудоспособных людей на многие месяцы к больничной койке, особенно в России, где традиционно язвенную болезнь лечили стационарно. С ростом абсолютного числа больных, в том числе пожилого возраста, с многими сопутствующими заболеваниями нарастала частота осложнений, в первую очередь кровотечений (до 40% у пациентов старше 60 лет). Соответственно стала увеличиваться смертность от язвенной болезни. Оперативное лечение нередко приводило к развитию других осложнений, которые инвалидизировали больных.
Врачи казались бессильными, так как не знали причину возникновения гастродуоденальных язв, «тайну» рецидивирующего течения болезни, не могли оценить роль гиперсекреции соляной кислоты и понять, почему у 1/3 больных язвы заживают вообще без лечения, у 1/10 становятся длительно нерубцующимися, почему и у кого из пациентов развиваются осложнения.
В начале 80-х годов R. Warren собрал большой материал (135 биоптатов), с помощью электронной микроскопии изучал колонии бактерий желудка и готов был опубликовать результаты исследования. В то же время он прекрасно понимал, что его работе не хватало клинического осмысления, поэтому предложил молодому интернисту B. Marshall провести клинико-морфологические сопоставления. Исследователи описали короткие спиралевидные бактерии диаметром около 0,5 мкм и длиной 2,5 мкм с пятью униполярно расположенными жгутиками, которые были тесно связаны с поверхностным эпителием желудка, непосредственно под слоем слизи.
Присутствие бактерий всегда сопровождалось полиморфно-нуклеарной инфильтрацией эпителия антрального отдела желудка, характерной для хронического активного гастрита. При отсутствии морфологических признаков воспаления бактерии отсутствовали. При этом B.J. Marshall и J.R. Warren сделали вывод: «Патогенность бактерий остается недоказанной, но их связь с полиморфно-нуклеарным воспалением в антральном отделе желудка человека в этом отношении очень подозрительна. Если эти бактерии действительно имеют отношение к развитию антрального гастрита..., они могут играть роль в развитии и других заболеваний, связанных с гастритом (например, язвенной болезни и рака желудка)».
На втором этапе исследования ученые пытались получить культуру бактерий, чтобы в дальнейшем провести их идентификацию. Однако это оказалось непросто. Первые 34 биоптата инфицированного желудка инкубировались с использованием стандартной неселективной среды для бактерий типа Campylobacter в течение 48 ч, но не дали роста. К счастью, один биоптат забыли в термостате, и через 5 дней был обнаружен обильный рост бактерий, которые назвали Campylobacter pyloridis.
Публикация результатов работы Marshall и Warren встретила сопротивление. Еще во время презентации материалов на 2-м Международном рабочем совещании по инфекции Campylobacter в Брюсселе доклад был встречен с настороженностью. Только патолог из Великобритании M. Skirrow сразу по достоинству оценил работу исследователей и поздравил их с открытием. Даже такой авторитетный журнал, как «Lancet», на протяжении года не публиковал материалы эксперимента. И только после обращения к Skirrow, который согласился воспроизвести в своей клинике работу и прислать в «Lancet» доказательства достоверности открытия, статьи B.J. Marshall и J.R. Warren были опубликованы (табл. 1).
На третьем этапе ученые продолжают клинические исследования и выявляют бактерии у всех пациентов с дуоденальными язвами и у 70% больных с язвами желудка, предполагая, что инфекция играет важную роль в развитии болезни и что антибактериальная терапия может оказаться успешной для заживления язв.
Изящество открытия инфекции Н. pylori заключается в его методической продуманности и завершенности. Для доказательства этиологической роли Н. pylori в развитии антрального гастрита B.J. Marshall и A. Morris выполнили все постулаты Генле — Коха. Для выполнения третьего постулата B.J. Marshall провел самозаражение культурой бактерий и наблюдал у себя развитие Н. pylori-accoциированного антрального гастрита.
В последующем все основные направления развития открытия инфекции Н. pylori заложены B.J. Marshall: он предлагает или разрабатывает CLO-тест, серологические тесты диагностики инфекции, дыхательный уреазный тест. В лечении он впервые начал применять висмут-тройную терапию и наблюдал прекращение рецидивирования язвенной болезни.
Открытие инфекции Н. pylori дало мощный толчок к дальнейшим исследованиям в области патоморфологии, гастроэнтерологии, микробиологии, иммунологии, генетики, эпидемиологии и фармакологии. Помимо научно-исследовательских программ стали создаваться новые технологии, налаживалось промышленное производство диагностических средств, лекарственных препаратов. Кроме того, появились специализированные образовательные программы и общественные научные организации, а также новый раздел гастроэнтерологии — геликобактериология (рисунок, см. см. бумажную версию журнала). Ежегодно в мире публикуется более 1000 работ, так или иначе связанных с дальнейшим исследованием проблемы.
Ключевые работы и наиболее важные события, которые произошли в геликобактериологии в последующие годы, представлены в табл. 2.
Таблица 2. История геликобактериологии
|
Авторы
|
Суть работы, событие
|
Год
|
|
Marshall B.J., Warren J.R. Morris A.J. (Австралия) Graham D.Y. el coll. (США), Bell G.D. (Великобритания)
|
Разработали CLО-test
Разработали основы дыхательного уреазного теста
|
1987
1987
|
|
Образована Европейская группа по изучению Нelicobacter pylori
Идентифицирован вакуолизирующий цитотоксин (VacA)
|
1987
1987
|
|
Goodwin C.S. et al. (Австралия)
|
Окончательно идентифицировали бактерию и дали ей название Helicobacter pylori
|
1989
|
|
Синтезирован первый специальный антигеликобактериальный препарат — ранитидин висмут цитрат (пилорид), компания «Glaxo Wellcome» (Великобритания)
|
1989
|
|
Issacson P.G. (Великобритания)
|
Впервые описал МАLТомы желудка у больных с инфекцией Н. pylori
|
1990
|
|
Предложена Сиднейская классификация гастрита
Разработана первая антигеликобактериальная вакцина
Международное агенство по изучению рака (IARC) признало инфекцию Н. pylori канцерогеном первого порядка (безусловная связь с возникновением рака желудка)
Приняты Маастрихтские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Н. pylori Разработаны pекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российской группы по изучению Н. pylori по лечению инфекции
Полностью секвенирован и расшифрован геном Н. pylori
|
1990
1993
1994
1997
1998
|
Самым выдающимся событием современной геликобактериологии является полное секвенирование и расшифровка генома бактерии Н. pylori, что было завершено в 1998 г.
10-летний мировой опыт применения антигеликобактерной терапии в гастроэнтерологической практике доказал огромную практическую ценность открытия. Эрадикация инфекции существенным образом изменила течение язвенной болезни. Данные многих исследований в крупных гастроэнтерологических центрах, в том числе в развивающихся странах, показали, что рецидивирование болезни прекращается при достижении эрадикации. В результате в странах, где широко применяются лечение инфекции и эффективные схемы эрадикации, наблюдается снижение распространенности язвенной болезни (США, Западная Европа, Австралия). При использовании антигеликобактерного лечения в 12 раз и более снижается риск развития повторных кровотечений из язвы. В Великобритании, Бельгии, Японии и других странах отмечена тенденция к снижению распространенности рака желудка.
Российские гастроэнтерологи сначала с некоторой настороженностью и недоверием относились к открытию. Однако вскоре наметилось оживление научных исследований и преодоление отставания в этой области. По инициативе видного патоморфолога Л.И. Аруина в 1995 г. в России была зарегистрирована Российская группа по изучению Helicobacter pylori, в которую вошли ученые разных специальностей, начавшие разрабатывать вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения этой инфекции.
Академик РАМН проф. В.Т. Ивашкин стал первым в России ведущим исследователем крупномасштабных мультицентровых клинических испытаний схем эрадикации H. pylori по протоколам.
Каковы перспективы развития геликобактериологии в XXI в.? Прежде всего предстоит научиться максимально использовать знания о геноме бактерии, что предопределит успехи в изучении механизмов развития Н. рylori-ассоциированных заболеваний, в совершенствовании способов диагностики инфекции, в преодолении проблемы резистентности и в разработке новых специфических антигеликобактерных препаратов и вакцин для иммунопрофилактики и иммуноэрадикации.
Е.К. Баранская // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1999. — N 4. — С. 61-65.