Инсульт – одна из ведущих причин заболеваемости, длительной инвалидизации и смертности во всем мире. В структуре причин смерти в большинстве развитых стран Европы и в США инсульт занимает третье место, а также является основной причиной инвалидности у лиц старше 60 лет. Показатели распространенности инсульта в странах Восточной Европы наиболее высокие в мире. По данным Европейской инициативной группы по инсульту (2003 г.), имеются большие различия в смертности между востоком и западом Европы, что связано с различием в выраженности факторов риска, в том числе с более высоким уровнем гипертензии [5].

Артериальная гипертензия (АГ) повышает риск возникновения инсульта в 2–4 раза (J.Chalmers, 1997). При этом риск развития первичного инсульта возрастает более чем на 50% при повышении диастолического артериального давления (АД) на 10 мм рт. ст. [4]. АГ предрасполагает к развитию инсульта посредством следующих механизмов: потенцирование атеросклеротических процессов в артериях, отходящих от дуги аорты; поражение мелких артерий и артериол с развитием в них артериосклероза и липогиалиноза; поражение сердца с развитием сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий, которые могут осложняться инсультом в результате эмболизации мозговых сосудов внутрисердечными тромбами [2]. Эффективность антигипертензивной терапии в отношении первичной профилактики инсульта доказана результатами многих исследований (метаанализы R. Сollins, 1990 и S. MacMahon, 1993; Syst-Eur; STOP-1,2; NORDIL; INSIGHT и др.).

Повторный инсульт развивается в течение 1 года у 5–25% больных, в течение 3 лет – у 18%, в течение 5 лет – у 20–40% (Б.С. Виленский, 2000; N. Bornstein, A. Korczyn, 1985; American heart association, 1997; D. Leys, 2000) [1]. После первого инсульта риск рецидивов значительно выше в случае АГ, чем при нормотензии. Следует отметить, что целесообразность проведения антигипертензивного лечения в качестве вторичной профилактики инсульта ранее ставилась под сомнение, поскольку снижение АД может способствовать ухудшению перфузии мозга при наличии хронической недостаточности ауторегуляции мозгового кровотока. Однако благодаря проведению нескольких крупных рандомизированных исследований доказана очевидная польза снижения АД у перенесших инсульт больных даже в случаях с исходно нормальным уровнем АД.

По данным крупного рандомизированного исследования UK-TIA, проводившегося в Великобритании, доказана прямая и продолжительная во времени взаимосвязь между уровнем АД и развитием повторного инсульта у больных, перенесших в анамнезе малый инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Cнижение диастолического АД на 5 мм рт.ст. и систолического АД на 10 мм рт.ст. сопровождалось уменьшением риска развития инсульта на 34% и 28% соответственно [6].

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PATS (1995 г.) продемонстрировало, что у 5665 больных с ТИА или инсультом в анамнезе снижение АД на 5/2 мм рт. ст. в ходе лечения индапамидом достоверно на 29% уменьшило риск возникновения инсульта. Положительный эффект лечения был отмечен как у гипертоников, так и у нормотензивных больных, без существенных отличий между указанными группами [3].

Исследование HOPE доказало эффективность профилактики повторных ишемических событий с использованием ингибитора АПФ рамиприла у больных высокого риска, включая перенесших инсульт, несмотря на незначительное уменьшение диастолического АД – на 4 мм рт.ст. (Yusuf et al., 2000). В группе больных, леченных рамиприлом, в сравнении с теми, кто принимал плацебо, отмечалось значительное (на 32%) снижение риска развития инсульта и всех сердечно-сосудистых заболеваний (на 50%), в связи с чем исследование было досрочно прекращено [2].

Актуальность применения антигипертензивной терапии для вторичной профилактики инсульта была продемонстрирована в крупном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS (6105 больных). При лечении пациентов, которые перенесли инсульт или ТИА в течение 5 лет и которые получали антагонист АПФ периндоприл (4 мг/сут) и мочегонный препарат индапамид (2–2,5 мг/сут), риск повторного инсульта снижался на 43% [8]. При применении периндоприла относительный риск фатального/инвалидизирующего инсульта снизился на 38%, ишемического инсульта – на 24%, геморрагического – на 50%. Снижение относительного риска повторного инсульта у больных АГ было более выраженным (на 33%), чем у лиц с нормальным АД (на 22%), однако и во втором случае динамика была статистически значимой [1].

При проведении вторичной профилактики инсульта следует учитывать некоторые специфические аспекты. В последних рекомендациях Европейской инициативной группы по инсульту сказано, что “несмотря на отсутствие убедительных доказательств, у пациентов, имеющих риск развития гемодинамического инсульта как следствия окклюзирующего или тяжелого стенозирующего поражения сонных или вертебробазилярных артерий, или у кого имеется сердечная недостаточность, не следует чрезмерно снижать артериальное давление”. Таким образом, в указанной группе больных антигипертензивную терапию необходимо проводить с осторожностью.

Недавно опубликованы результаты проспективного, рандомизированного, контролируемого мультицентрового клинического исследования MOSES (Morbidity and Mortality after Stroke, Eprosartan compared with Nitrendipine for Secondary Prevention), в котором у больных АГ высокого риска, перенесших инсульт или ТИА, впервые сравнивались два антигипертензивных препарата [7]. В исследование было включено 1405 пациентов с АГ и с документированно подтвержденными в анамнезе (компьютерная или магнитно-резонансная томография) цереброваскулярными событиями, произошедшими в течение 24 месяцев перед включением в исследование. В качестве средств вторичной профилактики инсульта использовались антагонист АТ₁-рецепторов эпросартан и блокатор кальциевых каналов нитрендипин. Выбор эпросартана был обусловлен тем, что он способен эффективно снижать систолическое АД даже у пациентов с тяжелой гипертензией, отличается хорошей переносимостью и положительно зарекомендовал себя в эксперименте. Поскольку, наряду с блокадой рецепторов ангиотензина II, эпросартан также ингибирует высвобождение норадреналина из адренергических нервных окончаний (альфа- 1-адренорецепторы), обладает липофильными свойствами, данный препарат оказывает дополнительное церебропротективное воздействие. На экспериментальных моделях показан кардиопротективный эффект эпросартана, а по предварительным данным препарат может предотвращать активацию тромбоцитов. Выбор нитрендипина обусловлен тем, что в исследовании Syst-Eur у принимавших его пожилых больных с изолированной систолической АГ отмечено снижение риска развития первичных мозговых инсультов на 42%.

Назначаемая терапия включала 600 мг эпросартана или 10 мг нитрендипина ежедневно 1 раз в сутки. Цель – достижение целевого уровня АД у 2/3 больных в течение первых 3 мес. исследования. При необходимости, начиная с 3 недель лечения, увеличивалась доза изучаемых препаратов или применялась комбинированная терапия.

Первичной конечной точкой исследования MOSES являлась оценка общей смертности и общее число церебро- и кардиоваскулярных заболеваний. В качестве вторичных конечных точек были определены снижение смертности и заболеваемости, улучшение функционального статуса (индекс Бартела, шкала Рэнкина) и профилактика или уменьшение когнитивного дефицита (шкала MMSE – Mini Mental State Examination).

По результатам исследования в анализ включили 1352 больных: 681 – в группе эпросартана и 671 – в группе нитрендипина (53 больных перед первым приемом препарата отозвали согласие на участие в исследовании). Средний срок наблюдения – 2,5 года.

Изучаемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести АГ, распределению сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, предшествующей антигипертензивной терапии. Критериями исключения были наличие окклюзии внутренней сонной артерии или стеноза более 70%, клинических признаков сердечной недостаточности (III–IV функциональный класс по классификации Нью–Йоркской ассоциации кардиологов), возраст более 85 лет, применение антикоагулянтов по поводу аритмий, высокая степень аортального или митрального стеноза, нестабильная стенокардия.

В ходе исследования АД было снижено без статистически достоверных отличий в изучаемых группах больных с 150,7/84,0 и 152,0/87,2 мм рт.ст. до 137,5/80,8 и 136,0/80,2 мм рт.ст. соответственно, что подтверждено данными суточного мониторирования АД. Через 3 месяца лечения у 75,5 % больных в группе эпросартана и у 77,7 % больных в группе нитрендипина был достигнут целевой уровень АД (< 140/90 мм рт.ст.). В целом по двум группам 34,4% пациентов получали монотерапию эпросартаном и 33,1% – нитрендипином. Средняя доза эпросартана составила 623 ± 129,3 мг, нитрендипина – 16,2 ± 7,9 мг. Комбинированное лечение применялось у 65,6% больных группы эпросартана и у 66,9% больных группы нитрендипина. Существенных отличий между группами по распределению лекарственных препаратов, назначаемых в комбинации с исследуемыми, не наблюдалось, за исключением более частого применения антагонистов кальция в группе эпросартана и ингибиторов АПФ в группе нитрендипина.

За время наблюдения было зафиксировано 461 неблагоприятное событие: 206 в группе эпросартана и 255 в группе нитрендипина. Таким образом, по первичному комбинированному критерию оценки (цереброваскулярные и сердечно-сосудистые события, а также смерть от несердечно-сосудистых причин) в группе эпросартана наблюдалось меньшее число неблагоприятных событий в сравнении с группой нитрендипина: частота на 100 пациенто-лет составила 13,3 и 16,7 соответственно (95% ДИ 0,66 – 0,96; Р = 0,014).

Исходя из вторичных критериев оценки проведенного исследования в целом произошло 236 цереброваскулярных событий: 102 в группе эпросартана и 134 в группе нитрендипина (95% ДИ 0,58 – 0,97; Р = 0,026). Количество ишемических инсультов составило 31 и 39, ТИА – 66 и 92, внутримозговых кровоизлияний – 5 и 3 соответственно. По количеству зафиксированных сердечно-сосудистых событий статистически достоверной разницы между изучаемыми группами больных не отмечалось – 77 в группе эпросартана и 101 в группе нитрендипина (95% ДИ 0,55 – 1,02; Р = 0,061). Средние показатели перед началом и к концу исследования продемонстрировали отсутствие достоверных отличий между представителями групп эпросартана и нитрендипина по индексу Бартела, шкале Рэнкина и показателю когнитивной функции (MMSE).

Дополнительно был проведен анализ впервые возникших цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событий. В группе нитрендипина отмечалась большая частота сердечно-сосудистых эпизодов по сравнению с группой эпросартана – 84 и 60 соответственно (95% ДИ 0,50 – 0,97; Р = 0,031).

Частота зафиксированных побочных и нежелательных явлений оказалась сопоставимой в обеих группах. Имели место головокружения/артериальная гипотензия в 12,9% и 10,6%; пневмония – в 10,8% и 11,4%; метаболические расстройства – в 5,5% и 5,9% случаев в группе эпросартана и нитрендипина соответственно.

Таким образом, результаты сравнительного клинического исследования MOSES продемонстрировали достоверное снижение общего числа цереброваскулярных осложнений и впервые возникших сердечно-сосудистых событий у больных АГ высокого риска в группе эпросартана, в отличие от больных, принимавших нитрендипин. На сегодняшний день данные исследования MOSES могут быть использованы для выбора антигипертензивного лечения и проведения эффективной вторичной профилактики инсульта у больных АГ с нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе.

Литература 

1.       Гехт А.Б. // Избранные лекции для практикующих врачей. – M., 2002.

2.       Свищенко Е. П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии. – M., 2002.

3.       Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension// J. Hypertens. – 2003. – V. 21.– P. 1011–1053.

4.       Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath Ph. // Stroke. – 2003. – V.34 (11). – P. 2741–2749.

5.       Recommendations for stroke management. Update 2003. European Stroke Initiative, 2003. – 92 p.

6.       Rodgers A., MacMahon S., Gamble G. et al. //Brit. Med. J. – 1996. – V. 313, N 147 .

7.       Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al.// Stroke. – 2005. – V. 36 (6). – P. 1218–1224.

8.       Staessen J., Wang J.-G., Thijs L. // Lancet. – 2001. – V. 358. – P. 1305–1315.