Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Golubev S.A.

Belarusian State Medical University, Minsk

New clinical pharmacological opportunities

for folate metabolism correction in the era of personalized medicine

Резюме. Витамины остаются наиболее популярными корректорами рациона питания и метаболизма. В последние годы достигнут существенный прогресс в понимании биохимии витаминов на основе новых данных молекулярной биологии и генетики, что в полной мере относится к фолатам (витамину В₉). В данном практико-ориентированном обзоре представлены современные научные данные по клинической фармакологии и рациональному применению препаратов витамина В₉. Обращено внимание на корректность использования терминологии в отношении различных форм фолатов. Кратко представлено современное понимание метаболизма фолатов в организме человека, его критических этапов и биологической значимости. Обоснована недостаточная предсказуемость клинического применения фолиевой кислоты с позиций фармакогенетики. Представлена сравнительная клинико-фармакологическая характеристика препаратов фолиевой кислоты и метилфолата. Приведен краткий анализ достижений и проблем коррекции фолатного метаболизма в клинической практике, включая лечение анемий, профилактику развития врожденных дефектов плода и иные аспекты репродуктивной медицины, в различные возрастные периоды, при профилактике и лечении сердечно-сосудистой патологии. Приведены позитивные результаты коррекции фолатного статуса как средства профилактики инсультов. Постулирована иррациональность подходов по повышению дозы фолиевой кислоты с целью повышения эффективности профилактики и лечения. Обоснована необходимость дифференцированной нутритивной поддержки здоровья у определенных контингентов и фенотипов пациентов с использованием биологически активных добавок к пище, содержащих метилфолат.

Ключевые слова: фолаты, фолиевая кислота, фолиновая кислота, фолатный дефицит, генетика, метилентетратагидрофолатредуктаза, персонализированное питание, репродуктивная медицина, когнитивная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт.

Медицинские новости. – 2023. – №8. – С. 8–16.

Summary. Vitamins remain the most popular diet and metabolic correctors. In recent years, significant progress has been made in understanding the biochemistry of vitamins based on new molecular biology and genetics data, which are fully relevant to folates (vitamin B₉). This practical-oriented review presents modern scientific data on clinical pharmacology and rational use of vitamin B₉ preparations. Attention is paid to the correctness of the use of terminology in relation to various forms of folates. The modern understanding of folate metabolism in the human body, its critical stages and biological significance is briefly presented. Insufficient predictability of the clinical use of folic acid from the perspective of pharmacogenetics has been substantiated. The comparative clinical-pharmacological characteristics of folic acid and methylfolate preparations are presented. A brief analysis of the achievements and problems of folate metabolism correction in clinical practice is provided, including anemia treatment, prevention of congenital defects of the fetus and other aspects of reproductive medicine, in different age periods, in the prevention and treatment of cardiovascular disease. The positive results of correction of folate status in stroke prevention are given. Irrationality of approaches to increase the dose of folic acid in order to improve of prevention and treatment effectiveness has been postulated. The necessity of differentiated nutritional support of health in certain populations and phenotypes of patients with use of biologically active food supplements containing methylfolate has been substantiated.

Keywords: folate, folic acid, folinic acid, folate deficiency, genetics, methylenetetrahydrofolatereductase, personalized nutrition, reproductive medicine, cognitive disfunction, cardiovascular disease, stroke.

Meditsinskie novosti. – 2023. – N8. – P. 8–16.

 

Одной из характерных черт современной медицинской науки и практики является неослабевающий интерес к изучению и применению различных корректоров метаболизма. В качестве таковых могут выступать вещества различного происхождения и строения, однако витамины и вита-миноподобные соединения продолжают играть ведущую роль. Привлекательность витаминов как средств профилактики и лечения определяется их биологической значимостью и, в то же время, доступностью. Следует отметить, что препараты витаминов могут иметь различный регуляторный статус: выступать в качестве лекарственных препаратов, являться биологически активными добавками к пище для индивидуального применения и даже использоваться в качестве средств обогащения продуктов питания на промышленном уровне. Такое широкое применение витаминов затрудняет оценку их эффективности и безопасности в наблюдательных и контролируемых клинических исследованиях. С другой стороны, достигнут существенный прогресс в понимании биохимии витаминов, в частности, по дифференцированной оценке клинической значимости различных витамеров (родственных соединений с вариантами химического строения) внутри одного класса витаминов. Новые перспективы более рационального медицинского применения витаминных препаратов связывают также с достижениями медицинской генетики, инструменты которой лежат в основе современной концепции персонализации (индивидуализации) наблюдения, диагностики и лечения пациентов.

Цель настоящего сообщения – с указанных выше позиций представить практикующему врачу обзор актуальной информации по клинической фармакологии и рациональному применению препаратов витамина В₉.

Фолаты, фолацин, фолиевая кислота, метилфолат и другие: немного истории и определений

Под витамином В₉ (синонимы: витамин В_с, витамин М, фолацин и др.) в настоящее время понимают фолаты – группу химически схожих органических веществ, играющих жизненно важную роль в функционировании клетки, прежде всего в обмене нуклеиновых кислот и белков. Человек и другие млекопитающие не в состоянии синтезировать эти соединения, что и позволяет относить их к витаминам. Основными витамерами витамина В₉, поступающими в организм человека из внешней среды, являются различные производные тетрагидрофолата (ТГФ), из них 5-метил-ТГФ (метилфолат) является преобладающим компонентом. Основной транспортной формой фолатов в организме также является 5-метил-ТГФ. Все биологические функции витамина В₉ осуществляются посредством ТГФ и его метилированными производными [1].

Пищевые фолаты не отличаются высокой стабильностью во внешней среде и представляют собой полимерные формы, что затрудняет их всасывание. Фолаты содержатся в обычной полноценной диете – свежих фруктах и овощах, в особенности зеленых листовых, а также в пищевых дрожжах, рисе, чечевице, печени и других продуктах. Погрешности в диете, хроническое потребление избыточных количеств алкоголя и наличие синдромов мальабсорбции существенно снижают биодоступность пищевых фолатов. Даже в развитых странах потребление продуктов с высоким содержанием фолатов ограничено; кроме того, до 30% всех фолатов может теряться в процессе приготовления пищи, а всасывается до 50% содержащегося в пище витамина В₉. Эти факторы послужили обоснованием необходимости дополнительного введения фолатов в диету [2].

Интенсивное изучение структуры фолатов как витаминных факторов пришлось на середину прошлого века. В 1945 году была получена фолиевая (птероилмоноглутаминовая) кислота – окисленный предшественник природных фолатов. Сама по себе фолиевая кислота не является биологически активным соединением, но в организме при участии ферментов может превращаться в дигидрофолат и затем в ТГФ (рисунок). Основным активным метаболитом фолиевой кислоты является метилфолат. Фолиевая кислота в силу хорошей всасываемости и высокой стабильности оказалась удобным препаратом для клинического применения, что и послужило основанием для ее широкого использования. В ряде стран (США, Канада, Австралия, страны Латинской Америки и др.) были внедрены программы обязательного обогащения продуктов питания (муки) фолиевой кислотой [3].

ХХI век принес новые фармацевтические возможности: был получен химическим путем биологически активный левовращающий (L) изомер 5-метил-ТГФ (метилфолата), его препараты были внедрены в клиническую практику. Кроме того, стали шире применяться препараты фолиновой кислоты (5-формил-ТГФ) для перорального и в особенности парентерального применения.

Таким образом, фолиевая кислота в настоящее время не обладает монополией на профилактическую и лечебную коррекцию фолатного метаболизма. Термин «фолиевая кислота» зачастую используется как синоним природного витамина В₉, хотя на самом деле фолиевая кислота является его синтетическим аналогом. С этими оговорками фолиевая кислота может рассматриваться как один из витамеров фолатов, среди которых базовым является метилфолат.

Современное понимание биологической роли фолатов

Еще в прошлом веке было установлено, что фолаты у животных играют роль коферментов в биохимических реакциях переноса одноуглеродных фрагментов, значимых для обмена нуклеиновых кислот и аминокислот. По современным представлениям, кроме обеспечения синтеза и репарации ДНК, фолаты играют центральную роль в процессах метилирования ДНК и белков-гистонов (см. рис.). Метилирование – процесс обратимого ковалентного присоединения метиловых групп к различным молекулярным мишеням – обеспечивает функционирование важнейших глобальных механизмов регулирования экспрессии генов: эпигенетической (не связанной с изменением первичной нуклеотидной последовательности) модификации ДНК, модификации гистонов, а также геномного импринтинга («выключения» генов одного из родителей). Кроме того, метилирование липидов тканей мозга и опосредованный этим процессом синтез биогенных аминов в центральной нервной системе являются критичными для нейронального развития и регуляции психических функций. Достаточное количество фолатов (ТГФ и метилфолата) – условие обеспечения необходимой активности жизненно важных процессов метилирования, обеспечивающих стабильность ДНК, правильное деление клеток и адекватное формирование тканей [4].

С биохимической точки зрения, метаболизм фолатов описывается прежде всего двумя взаимосвязанными циклами метаболизма: одноуглеродным (метиониновым) и фолатным (см. рис.). Последний через процессы восстановления и метилирования фолатов поддерживает биосинтез нуклеотидов, а также достаточное количество метилфолата. Данное вещество непосредственно обеспечивает и эффективность одноуглеродного цикла, участвуя в восстановлении запасов метионина. В этом цикле метионин превращается в S-аденозилметионин – универсальный эффектор процессов метилирования. После высвобождения метильной группы S-аденозилметионин превращается в гомоцистеин – аминокислоту, которая не используется для синтеза белков. Накопление гомоцистеина может прервать процесс физиологического метилирования и связано с токсическим действием на ткани. Метилфолат совместно с витамином B₁₂ осуществляет поддержку обратного превращения гомоцистеина в метионин. Другим механизмом удаления токсических количеств гомоцистеина является его преобразование в аминокислоту цистеин, которое представляет собой двухэтапный ферментативный процесс, зависимый от витамина B₆ [5].

Фармакогенетика фолатного метаболизма и ее практическая значимость

Из предыдущего изложения следует, что различные фолаты вступают в организме во множественные процессы собственных ферментативных превращений; в свою очередь, ключевой продукт фолатного цикла – метилфолат выступает в качестве кофактора метионинового цикла. Все эти процессы взаимосвязаны между собой и с другими метаболическими путями по механизмам обратной связи, призваны поддерживать необходимый баланс субстратов и кофакторов для обеспечения гомеостаза, но могут быть ограничены степенью активности соответствующих ферментов. Сегодня известно несколько таких лимитирующих факторов («ферментных ворот»), среди которых наибольшее значение придается степени активности дигидрофолатредуктазы (ДГФР, DHFR) и метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР, MTHFR).

Для включения в фолатные метаболические потоки в виде ТГФ фолиевая кислота должна пройти двухэтапное ферментативное превращение под действием ДГФР (см. рис.). Каталитическая способность этого фермента у человека весьма вариабельна и в целом является низкой, поэтому повышение дозы фолиевой кислоты не способно привести к более быстрой коррекции фолатного метаболизма [6]. Наоборот, может наблюдаться повышение уровня циркулирующей в крови фолиевой кислоты (так называемый «синдром неметаболизированной фолиевой кислоты»), негативная клиническая значимость которого в настоящее время является предметом активного изучения. Установлено, что избыточное количество фолиевой кислоты приводит к ее конкуренции с биологически активными фолатами за связь с транспортерами и рецепторами, обеспечивающими проникновение в ткани. Этот факт, наряду с данными об обнаружении повышенных количеств неметаболизированной фолиевой кислоты в крови плода и новорожденных при потреблении больших доз фолиевой кислоты беременной, является предметом озабоченности исследователей [7, 8].

Еще одним критическим этапом фолатного метаболизма является ферментативное превращение 5,10-метилен-ТГФ в 5-метил-ТГФ (метилфолат), протекающее с участием фермента МТГФР и витамина B₂ (см. рис.). Распространенность и клиническая значимость мутаций гена, кодирующего данный фермент, являются предметом интенсивного изучения в последние десятилетия. Установлено, что явление однонуклеотидного полиморфизма широко распространено для этого гена, причем 2 варианта могут иметь наиболее выраженный негативный эффект на активность фермента: C677T и в меньшей степени A1298C. Полиморфизм C677T, связанный с заменой цитозина (С) на тимин (Т), чрезвычайно распространен; в Европе до 20% населения является гомозиготной по данному варианту. Активность фермента МТГФР составляет в среднем 30% от нормы у гомозиготных лиц и 65% – у гетерозиготных. Возможны сочетания двух указанных типов полиморфизма у одного человека [4, 9]. Снижение активности МТГФР может приводить к дефициту метилфолата, нарушению физиологических процессов метилирования и повышению уровня гомоцистеина. Для восполнения запасов метилфолата при помощи фолиевой кислоты необходима достаточная активность фермента МТГФР,при ее снижении может наблюдаться длительная циркуляция в крови и накопление в тканях неметаболизированной фолиевой кислоты без достижения желаемого эффекта.

В целом, индивидуальный эффект применения фолиевой кислоты является недостаточно предсказуемым в связи с вышеуказанными ферментативными и генетическими особенностями. Применение в качестве дополнительного источника витамина В₉ метилфолата – ключевого биологически активного вещества – лишено этих проблем и способствует проведению более надежной (эффективной и безопасной) коррекции фолатного статуса у конкретного человека.

Сравнительная клинико-фармакологическая характеристика препаратов витамина В₉ для перорального применения

В таблице 1 приведены сводные данные по клинико-фармакологическим характеристикам доступных в настоящее время в Республике Беларусь препаратов фолатов для перорального применения (фолиевой кислоты и метилфолата), с учетом особенностей их включения в метаболические процессы в человеческом организме. Видно, что данные продукты различаются как по регуляторному статусу, так и по показателям кинетики (судьбы препарата в организме), в том числе с учетом генетических особенностей, а также по характеру влияния на метаболизм фолатов и их эффектов в тканях.

 

Таблица 1. Сравнительная клинико-фармакологическая характеристика фолиевой кислоты и метилфолата (по [1, 10],

с изменениями и дополнениями)

Примечание: ДГФР – дигидрофолатредуктаза, * – проявляется после ферментативных превращений в организме; ^# – не является лекарственным препаратом.

 

С учетом совокупности имеющихся данных метилфолат обладает очевидными клинико-фармакологическими преимуществами в качестве перорального препарата – дополнительного источника витамина В₉.

Достижения и проблемы коррекции фолатного метаболизма в клинической медицине

Понимание клинической значимости фолатов началось с попыток коррекции фолатсодержащими препаратами мегалобластной анемии. В настоящее время история успешного применения фолиевой кислоты при фолиеводефицитной мегалобластной анемии – клинического проявления крайне низкого фолатного статуса организма – насчитывает многие десятилетия. Единственной значимой проблемой применения фолиевой кислоты как лекарственного препарата по данному показанию является необходимость предварительного выявления дефицита витамина В₁₂, поскольку это состояние, также проявляющееся макроцитарной анемией, приводит к блоку функционирования фолатного и одноуглеродного циклов (в связи с отсутствием активности общего для обоих циклов фермента метионинсинтазы, зависимой от витамина В₁₂), накоплению метилфолата и дефициту других форм фолатов в клетках («фолатная ловушка»). Применение высоких доз фолиевой кислоты в этих условиях может вызвать гематологический ответ, маскируя В₁₂-дефицит, но не способно предотвратить еще более опасные и необратимые изменения в нервной системе, связанные с первичным дефицитом витамина В₁₂. Применение метилфолата позволяет избежать всех этих клинических рисков и дополнительных затрат, поскольку в случае В₁₂-опосредованной анемии эффект его применения не наступает, что в конечном итоге направляет менеджмент заболевания в нужном направлении.

Следующим этапом клинического успеха применения фолатов в виде фолиевой кислоты явилась профилактика развития врожденных дефектов нервной трубки у плода. Интересно, что наилучшие результаты в этом отношении наблюдались в странах, которые внедрили промышленное обогащение продуктов питания витамином В₉, что привело к снижению частоты случаев дефектов нервной трубки на 27–50% [3]. В европейских странах, где такие программы отсутствовали, результаты индивидуальной профилактики с применением препаратов фолиевой кислоты были намного более скромными. Среди возможных объяснений фигурирует недостаточная приверженность беременных женщин приему лекарственного препарата (включая позднее начало и недостаточную длительность применения). Однако не менее значимым может быть влияние генетических факторов (однонуклеотидный полиморфизм гена фермента МТГФР и/или невозможность повысить эффективность профилактики за счет повышения дозы фолиевой кислоты в связи с насыщением активности фермента ДГФР). Тем более, что недавний мета-анализ данных генетических исследований указывает на существенную роль определенных вариантов однонуклеотидного полиморфизма генов, регулирующих фолатный метаболизм, включая ген МТГФР , в развитии дефектов нервной трубки [11]. С другой стороны, имеются клинические доказательства того, что метилфолат может быть успешно применен для профилактики таких пороков развития во время беременности, включая пациенток с проблемными беременностями в анамнезе, несмотря на применявшиеся меры профилактики с использованием высоких доз фолиевой кислоты (до 5 мг/сут) [12, 13].

Критически важное значение поддержки адекватного фолатного статуса для репродуктивного здоровья не ограничивается только первым триместром беременности и профилактикой грубых пороков развития плода. Как известно, беременность является физиологическим состоянием, предъявляющим повышенные требования к обеспечению всех жизненно важных процессов метаболизма, и фолатный занимает в этом ряду одно из первых мест. К сожалению, даже лучшая диета не способна адекватно скорректировать часто встречающийся субоптимальный фолатный статус женщины, проблемы которого усугубляются во время беременности. При этом нельзя считать рациональным подходом длительное использование во время физиологической беременности фолиевой кислоты, поскольку это подразумевает циркуляцию в крови и возможное накопление в тканях продукта, не являющегося естественным компонентом внутренней среды организма. Речь идет о необходимости нутритивной поддержки, для которой оптимальными по форме и содержанию являются биологически активные добавки к пище, содержащие вещества природного происхождения или идентичные им.

Имеется консенсус о целесообразности восполнения запасов фолатов в организме заблаговременно до зачатия как будущей матери, так и отцу. Тонко настроенные процессы метилирования и деметилирования ДНК играют ключевую роль в процессах созревания половых клеток, оплодотворения и эмбрионального развития, при наличии определенных половых различий. Грубое вмешательство в гамето- и эмбриогенез избыточного количества неметаболизированной фолиевой кислоты несет риски нарушений этих процессов [4]. Одной из причин бесплодия может быть полиморфизм гена МТГФР , причем вариант C677T связан с нарушениями сперматогенеза, которые могут манифестировать при заместительной терапии фолиевой кислотой [14]. Имеется опыт успешного решения проблем бесплодия и невынашивания беременности при данном генетическом дефекте с применением заместительной терапии метилфолатом, в том числе у лиц после безуспешного применения высоких доз фолиевой кислоты (5–10 мг/сут) и после повторных неудачных попыток искусственного оплодотворения [4].

Накапливается все больше данных о ключевой эпигенетической роли фолатов в развитии и функционировании головного мозга ребенка; активно изучаются кратко- и долгосрочные последствия неадекватного фолатного статуса беременной и кормящей женщины для плода и новорожденного. Детский и подростковый возраст также относятся к периодам, когда адекватный фолатный статус имеет критическое значение для роста и развития организма. Расстройства аутистического спектра (РАС) стали серьезной проблемой общественного здравоохранения из-за стремительного роста их распространенности в последние годы. У многих детей с РАС выявляются нарушения метаболизма фолиевой кислоты или метионина, что позволяет предположить, что нарушения эффективности и взаимосвязи фолатного и метионинового циклов могут играть существенную роль в патогенезе аутизма. В качестве факторов патогенеза РАС рассматривают генетическую предрасположенность, в частности полиморфизм гена МТГФР , а также расстройства пищевого поведения у таких детей, приводящие к дефициту фолатов и других витаминов группы В наряду с повышением уровня гомоцистеина. Возможности соответствующих пищевых добавок в профилактике и коррекции РАС в настоящее время изучаются [15]. При этом следует отметить, что установлена безопасность метилфолата при применении у детей [4]. В тяжелых случаях РАС может идти речь о так называемом синдроме церебрального фолатного дефицита (ЦФД), при котором содержание метилфолата в мозге и цереброспинальной жидкости резко снижено в силу генетических, аутоиммунных и иных причин, причем содержание фолатов в крови может быть нормальным. В качестве средств активной терапии ЦФД рассматривается введение высоких доз фолиновой кислоты или метилфолата [16].

Гомоцистеин как промежуточный продукт метаболизма метионина привлекает многолетнее внимание исследователей, прежде всего в области экспериментальной и клинической кардиологии. Уровень гомоцистеина в организме зависит от активности витаминов группы В, включая фолаты, ряда ферментов и в целом увеличивается с возрастом [17]. Концентрация гомоцистеина в крови и его динамика часто используются в качестве суррогатного маркера эффективности фолатного метаболизма, хотя такой подход представляется упрощенным. Отчасти он оправдан сложностями лабораторного контроля фолатного статуса, поскольку наиболее доступными являются тесты с использованием метода флуоресценции, которые выявляют общее содержание веществ с птероильным остатком и не способны дифференцировать уровень 5-метил-ТГФ и других биологически активных фолатов от уровня неметаболизированной фолиевой кислоты [4].

Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на тесную связь повышенного содержания гомоцистеина в крови и повреждения сосудов, тромбоэмболических осложнений, атеросклероза коронарных артерий и других локализаций [17]. Наряду с этим авторитетные международные клинические руководства по сердечно-сосудистой профилактике пока не относят гипергомоцистеинемию к факторам риска, что отражает их консервативный подход к новым биомаркерам в целом. В качестве основного аргумента приводится довод о недостаточности и неоднозначности данных, которые бы подтверждали значимость снижения уровня гомоцистеина для профилактики конечных клинических исходов сердечно-сосудистых заболеваний. Действительно, публикации исследований различного дизайна содержат неоднородные данные по результатам применения фолиевой кислоты (+/- других витаминов группы В) как средства первичной и вторичной сердечно-сосудистой профилактики [18, 19]. Обращает на себя внимание стремление авторов таких исследований к включению большого количества пациентов, без учета наличия в странах их проживания программ обязательного обогащения продуктов питания фолатами и без оценки генетического статуса участников исследования. Такой подход в планировании исследований, в свете обсуждавшихся выше современных данных, следует признать устаревшим. На взаимосвязь между снижением уровня гомоцистеина в крови и профилактикой сердечно-сосудистых осложнений может влиять множество факторов, среди которых исходный фолатный статус пациента наряду с содержанием других витаминов группы В; доза, длительность применения и тип используемого фолата; исходное наличие сердечно-сосудистой патологии, ее стадия и характер лечения; исходное содержание гомоцистеина в организме и степень его снижения; демографические показатели (возраст, пол, раса); известные и неизвестные генетические особенности пациента, а также такие индивидуальные факторы, как уровень образования, потребление алкоголя и курение [17, 18]. Так, клинические исследования, включавшие пациентов на продвинутых этапах континуума сердечно-сосудистых нарушений – с установленной ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе после перенесенного инфаркта миокарда, с сахарным диабетом, после перенесенной транзиторной ишемической атаки, на фоне почечной недостаточности или после пересадки почек – часто демонстрировали негативные результаты по возможностям фолиевой кислоты во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Соответственно, мета-анализы, включавшие подобные исследования, также не смогли предоставить более позитивные результаты [18, 19].

Иная картина вырисовывается в области профилактики инсульта. Связь между повышенным уровнем гомоцистеина, содержанием в организме фолатов, других витаминов группы В и частотой развития или тяжестью инсульта является сильной [20]. Последние клинические исследования по оценке возможностей применения фолиевой кислоты в качестве средства профилактики инсульта демонстрируют положительные результаты в определенных популяциях пациентов. Так, в крупное хорошо спланированное клиническое исследование CSPPT, проведенное в Китае (в стране с отсутствием обязательной программы обогащения продуктов питания фолатами) было включено 20 702 пациента с артериальной гипертензией без инсульта или инфаркта миокарда в анамнезе. Установлено, что применение 10 мг эналаприла в сочетании с 0,8 мг фолиевой кислоты по сравнению с применением только эналаприла снижало риск развития первого инсульта на 21%, с положительным влиянием на комбинированную конечную точку возникновения сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта (снижение риска на 20%) [21]. Достоинством исследования явилась также стратификация его участников по генотипу C677Т МТГФР и уровню гомоцистеина. Оказалось, что эти факторы влияли на проявление положительных эффектов заместительной терапии фолиевой кислотой: она была эффективна при варианте генотипа СС/СТ только при высоком исходном уровне гомоцистеина; наоборот, при гомозиготном варианте полиморфизма (ТТ), при котором активность МТГФР существенно снижена, преимущества добавления фолиевой кислоты к лечению проявлялись только при низком уровне гомоцистеина [22]. Авторы исследования предположили, что в случае низкой активности фермента МТГФР требуются более высокие уровни фолиевой кислоты и высказали намерение провести клиническое исследование с применением таких доз. По нашему мнению, более продуктивно было бы проведение подобного исследования с применением метилфолата, фармакологический эффект которого не зависит от полиморфизма гена МТГФР.

Обобщение данных клинических исследований в виде мета-анализов, проведенных в последние годы, включая таковой от Кокрейновского сотрудничества, подтверждает возможность как первичной, так и вторичной профилактики инсультов с использованием фолатов [23–26]. В качестве факторов, повышающих эффективность вмешательства, отмечают исходно низкий фолатный статус пациента, проживание в стране без промышленного обогащения диеты фолатами, более выраженное снижение уровня гомоцистеина в процессе наблюдения и отсутствие ИБС [20]. В целом, выраженность профилактического эффекта оценивается как снижение риска инсульта на 10–15%, что зачастую трактуется как «небольшая» величина [20, 23]. С такой трактовкой можно было согласиться, если бы в нашем распоряжении находилось множество высокоэффективных, простых и доступных средств профилактики острых нарушений мозгового кровообращения. К сожалению, частота инсультов и их инвалидизирующих последствий не снижается [27]. При этом состоянию питания пациентов, включая фолатный статус, уделяется недостаточно внимания. Дополнительное введение в рацион фолатов может внести вклад в снижение риска развития инсульта и, возможно, других сердечно-сосудистых осложнений.

Перспективы коррекции фолатного статуса как средства нутритивной поддержки здоровья организма

Питание современного человека сталкивается с новыми вызовами в связи с цивилизационными изменениями. Снижение двигательной активности и соответствующих энергозатрат привели к необходимости ограничения общего калоража диеты вплоть до 1800–2100 ккал/сут. При таком рационе адекватное потребление микронутриентов с пищей не может быть обеспечено; с другой стороны, повышение общего объема потребления пищи и калоража диеты повышает риск развития ожирения и связанных с ним серьезных проблем. Дефицит микронутриентов ведет к снижению адаптивных возможностей организма, что может проявляться клинически в различные периоды жизни, в том числе в тяжелых случаях в виде развития разного рода заболеваний [28].

Для эффективного решения проблемы дефицита содержания в организме микронутриентов, в том числе фолатов, целесообразно обогащение диеты биологически активными добавками [29]. Лекарственные препараты, по определению, для этих целей не предназначены. Все экономически развитые страны мира идут по пути производства и рацио-нального использования биологически активных добавок к пище [28]. Типичным примером такой биологически активной добавки к пище является препарат Лефол Ламира, стабильно представленный на фармацевтическом рынке Республики Беларусь, содержащий в одной таблетке 0,4 мг (400 мкг) L-метилфолата кальция. Лефол Ламира рекомендован для использования вместе с пищей (во время еды) взрослыми лицами в качестве дополнительного источника фолата.

Среди основных направлений коррекции фолатного статуса на протяжении жизни индивидуума можно выделить следующие: 1) поддержка репродуктивного здоровья (способности к зачатию лиц репродуктивного возраста, роста и развития плода); 2) поддержка роста и развития ребенка и подростка; 3) поддержка фолатного метаболизма при риске развития и наличии хронической патологии у взрослых, включая профилактику и коррекцию проблем, связанных с негативным влиянием на метаболизм фолатов дефектов рациона питания, некоторых заболеваний и лекарственных препаратов; 4) поддержка физиологичности процессов старения у лиц старших возрастных групп.

При ряде заболеваний и патологических состояний обмен фолатов по тем или иным причинам может нарушаться. К таким заболеваниям у взрослых, ассоциированных с гипергомоцистеинемией, относят, как уже отмечалось, сердечно-сосудистую патологию, а также псориаз [17]. У взрослого человека адекватный фолатный метаболизм продолжает играть важную роль в поддержании функционирования центральной нервной системы. Метилфолат, способный проникать через гематоэнцефалический барьер, стимулирует синтез тетрагидробиоптерина (BH4), имеющего критическое значение для продукции в мозге серотонина, мелатонина и катехоламинов. Таким образом, нутритивная поддержка метилфолатом может способствовать адекватному балансу нейротрансмиттеров, поддержанию психического здоровья, а также повышению эффективности лечения депрессии. В настоящее время метилфолат в высоких дозах (15 мг/сут) исследуется в качестве самостоятельного средства лечения депрессивных расстройcтв [30, 31]. Установлена связь низкого фолатного статуса и когнитивных нарушений у лиц старших возрастных групп. Имеющиеся к настоящему времени данные исследований по применению фолатов (+/- других витаминов группы В) с целью профилактики нарушений когнитивной функции и/или лечения деменции различного генеза в целом обнадеживают, однако оставляют вопросы для последующего решения, включая выбор типа фолата, сроков и доз его применения [32, 33]. С учетом связи полиморфизма МТГФР с опосредованным гипергомоцистеинемией воспалительным повреждением мелких сосудов мозга и нейродегенеративными процессами необходима активизация изучения возможностей препаратов метилфолата в профилактике когнитивных нарушений и коррекции риска развития деменции различного генеза [33, 34].

Накапливается все больше информации о специфических неблагоприятных воздействиях некоторых лекарственных средств на метаболизм фолатов и фолатный статус организма. К лекарственным препаратам, обладающим потенциалом неблагоприятного вмешательства в фолатный метаболизм по различным механизмам, относят структурный аналог фолатов метотрексат (применяемый в малых дозах при лечении ревматологических и прочих иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, а также в больших дозах – в онкологии как химиотерапевтическое средство), некоторые другие противоопухолевые средства (5-фторурацил, пеметрексед), противотуберкулезное средство изониазид, противосудорожные средства (вальпроаты, фенитоин, карбамазепин), карбидопа [16]. Защита фолатного метаболизма нормальных клеток, что тесно связано с профилактикой нежелательных реакций и поддержанием приверженности пациентов лечению вышеуказанными средствами, как правило, находится в компетенции лечащего врача соответствующего профиля и производится с учетом действующих инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов. Однако следует заметить, что применение с этой целью фолиевой кислоты – исходно неактивного пролекарства – не имеет никаких клинико-фармакологических преимуществ по сравнению с применением фолиновой кислоты и метилфолата – восстановленных исходно активных фолатов. Парентеральные формы фолиновой кислоты получили распространение на практике как средства борьбы с токсическими эффектами высоких доз метотрексата в онкологии. Пероральные формы метилфолата и фолиновой кислоты могут быть с успехом применены как средства профилактики и коррекции нежелательных реакций на малые дозы метотрексата в ревматологии, в том числе, когда традиционно применяемая с этой целью фолиевая кислота оказывается неэффективной [35]. По современным представлениям, ведущим механизмом отрицательного влияния противосудорожных средств на фолатный метаболизм является нарушение проникновение фолатов внутрь клетки из-за формирования токсичных метаболитов и кислородных радикалов [16]. Поэтому восполнение пула биологически активных фолатов во вне- и внутриклеточной среде наиболее целесообразно осуществлять при помощи дополнительного потребления метилфолата.

В последнее время идут активные дискуссии о целесообразности и возможностях персонализации питания на основе данных о геноме человека, его эпигенетической регуляции (эпигеноме), а также о профиле ферментов и других белков (протеоме). Пропагандируется генетическое тестирование, в том числе в отношении ключевых ферментов фолатного метаболизма, которое может быть проведено без назначения и участия врача. На основании полученных данных делаются попытки рекомендаций по коррекции диеты, приему тех или иных добавок к пище [34]. Следует понимать, что к генетическим тестам должны предъявляться те же универсальные требования, как и ко всем другим лабораторным исследованиям: тест должен быть точным, валидным (определять то, что он должен измерять) и надежным (воспроизводимым). К сожалению, ставшее доступным и шагнувшее в массы генетическое тестирование пока далеко от идеала в плане соответствия указанным требованиям. Коммерческие методы, ориентированные на выявление однонуклеотидных полиморфизмов генов, не способны выявлять все такие дефекты и, что еще более важно, более грубые структурные дефекты генома. Часты ложноположительные результаты выявления связи тех или иных генетических вариантов с риском развития клинических нарушений, которые не подтверждаются при повторных исследованиях и/или повторных оценках третьей стороной. Наконец, следует понимать, что наши представления о клинической роли выявляемых особенностей структуры генов пока еще весьма ограничены [9, 34].

В области оценки генетических особенностей фолатного метаболизма имеется больше определенности, поскольку клиническая значимость наличия однонуклеотидного полиморфизма гена, кодирующего фермент МТГФР ,       в целом установлена. Это не отменяет проблем чувствительности и специфичности применяемого на практике метода генетического тестирования, необходимости адекватной трактовки полученных данных, а также выработки обоснованных клинических решений и адекватного информирования пациента. Последнее невозможно без консультации врача-генетика, доступность которой ограничена [9]. При выполнении данных условий генетическое тестирование может быть полезным в решении вопросов оптимизации фолатного статуса пациента, в особенности при проблемных ситуациях (например, нарушениях физиологического течения беременности) и стратегии применения фолиевой кислоты. Генетическое тестирование не является условием для эффективного и безопасного применения в качестве корректора фолатного статуса метилфолата, что является важным преимуществом по сравнению с фолиевой кислотой, поскольку исключает дополнительные затраты и проблемы интерпретации данных.

Практически важным вопросом является и целесообразность оценки фолатного статуса организма лабораторными методами. В области клинической медицины, в том числе в сложных для диагностики и лечения случаях, определение уровня фолатов в крови и/или их содержания в эритроцитах могут не только предоставить дополнительную информацию, но и потребовать ее адекватной трактовки. Следует учитывать, что при предшествующей терапии препаратами фолиевой кислоты доступные в обычной клинической практике методы не позволяют адекватно оценить эффективность фолатного метаболизма и исключить синдром неметаболизированной фолиевой кислоты [4]. С другой стороны, если целью коррекции фолатного статуса является улучшение функционирования клеток, органов и систем, лабораторная диагностика уровня фолатов в крови не является условием для решения о присоединении к рациону содержащей фолат биологически активной добавки. Логичным и полезным подходом при принятии такого решения будет (само)выявление у индивидуума клинических ситуаций, при которых, согласно современным научным данным, низкий фолатный статус высоковероятен, может усугубляться и приводить к различным неблагоприятным последствиям. Несмотря на существенный прогресс в нашем понимании роли фолатов в норме и при патологии, вопросы лечебного применения фолатов как лекарственных препаратов остаются задачей со многими неизвестными. Тем не менее уже очевидно, что принцип «чем больше [фолиевой кислоты], тем лучше» при данном варианте заместительной терапии не работает и должен быть заменен на парадигму «чем лучше [клинико-фармакологические характеристики фолата], тем лучше».

Персонализированные рекомендации по нутритивной поддержке с использованием биологически активных добавок к пище, содержащих эссенциальный микронутриент метилфолат, актуальны для стран, где не проводится обязательное обогащение продуктов питания фолатами. К таким странам относится Республика Беларусь, в которой при производстве пищевых продуктов допускается (но не требуется) их обогащение фолиевой кислотой или L-метилфолатом кальция [36]. Индивидуальное обогащение диеты метилфолатом может быть полезно широкому кругу лиц, основные контингенты которых, в качестве резюме предшествующего изложения, представлены в таблице 2.

 

Таблица 2. Основные контингенты лиц, которым может быть полезно применение биологически активной добавки к пище, содержащей метилфолат, в качестве дополнительного источника витамина В₉

Примечание: * – в особенности при отклонениях в психофизическом развитии.

 

Заключение

Итоги многолетнего изучения клинической эффективности фолиевой кислоты как корректора фолатного метаболизма человека не являются окончательными. Имеет место определенный диссонанс достижений фармацевтической индустрии, экспериментальных данных, результатов клинических исследований и реальной практики. Современные данные молекулярной биологии, клинической биохимии и медицинской генетики позволяют понять основные проблемы применения препаратов фолиевой кислоты для профилактики и лечения заболеваний: необходимость дополнительных этапов метаболизма фолиевой кислоты как синтетического производного природных фолатов; генетическая вариабельность ключевых ферментов фолатных метаболических потоков и связанная с этим необходимость персонификации дозирования фолиевой кислоты, точные алгоритмы которого не определены. В целом, рассмотрение препаратов фолиевой кислоты в качестве оптимального и/или единственного дополняющего пищевой рацион источника витамина В₉ и оптимального средства коррекции фолатного статуса является анахронизмом и проявлением терапевтической инерции.

Появление на фармацевтическом рынке препаратов метилфолата (L-5-метил-ТГФ) – основного витамера фолатов – позволяет сменить парадигму усилий по оптимизации фолатного метаболизма в клинической практике и профилактической медицине. Вместо разработки и внедрения трудоемких и дорогостоящих подходов индивидуализации применения фолиевой кислоты (внедрения генетического тестирования, терапевтического мониторинга концентрации фолиевой кислоты в крови, проведения крупных контролируемых исследований с различными диапазонами доз) следует отдавать приоритет клиническому изучению препаратов метилфолата в качестве нутритивной поддержки в различные возрастные периоды. Сочетанное применение фолиевой кислоты и метилфолата, в том числе в одной лекарственной форме, не имеет объективных клинико-фармакологических аргументов. Необходимость и дальнейшие пути обогащения продуктов питания фолатами следует обсуждать с учетом всех возможных вариантов (метилфолат, фолиевая кислота, фолиновая кислота).

Проведение дополнительных контролируемых клинических исследований, равно как и обобщение данных реальной клинической практики, будет безусловно полезным прежде всего по результатам применения метилфолата. Но уже сегодня широкая распространенность субоптимального фолатного статуса в различных популяциях делает обоснованным проведение нутритивной поддержки с использованием препаратов метилфолата в виде биологически активных добавок к пище. Последние являются оптимальными средствами коррекции фолатного статуса организма практически во все возрастные периоды и не требуют проведения генетического тестирования для повышения надежности применения. Выявлены и будут уточняться фенотипы (клинико-анамнестические группы) пациентов для первоочередного применения таких пищевых добавок. Практикующим врачам следует быть в курсе современного понимания возможностей и ограничений различных препаратов витамина В₉ в поддержании здоровья населения и играть более активную (в идеале – ведущую) роль в рационализации их использования пациентами на основе современных научных данных.

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Scaglione F., Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing // Xenobiotica. – 2014. – Vol.44(5). – P.480–488.

2. Bjorkegren K., Svardsudd K. // J Intern Med. – 2003. – Vol.254. – P.343–352.

3. McNulty H., Ward M., Hoey L., et al. // Proceedings of the Nutrition Society. – 2019. – Vol.78. – P.449–462.

4. Menezo Y., Elder K., Clement A., Clement P. // Biomolecules. – 2022. – Vol.12. – P.197.

5. Ших В.Е., Махова А.А. Витамины в клинической практике / Под ред. В.Г. Кукеса. – М., 2014. – 368 с.

6. Bailey S., Ayling J.E. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2009. – Vol.106. – P.15424–15429.

7. Sweeney M.R., Staines A., Daly L., et al. // BMC Public Health. – 2009. – Vol.9. – P.295.

8. McGowan E.C., Hong X., Selhub P.L., et al. // J Allergy Clin Immuno. Pract. – 2020. – Vol.8. – P.132–140.

9. Levin B.L., Varga E. // J Cenet Counsel. – 2016. – Vol.25. – P.901–911.

10. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. // Clin Pharmacokinet. – 2010. – Vol.49, N8. – P.535–548.

11. Almekkawi A.K., AlJardali M.W., Daadaa H.M., et al. // J Pers Med 2022. – Vol.12. – P.1609.

12. Obeid R., Holzgreve W., Pietrzik K. // J Perinat Med. – 2013. – Vol.41. – P.469–483.

13. Servy E., Menezo Y. // Clin Obstet Gynecol Reprod Med. – 2017. – Vol.3. – P.1–5.

14. El Aarabi M., Christensen K.E., Chan D., et al. // Hum Mol Genet. – 2018. – Vol.27. – P.1123–1135.

15. Roufael M., Bitar T., Sacre Y., et al. // Genes (Basel). – 2023. – Vol.14, N3. – P.709.

16. Ramaekers V.T., Quadros E.V. // Nutrients. – 2022. – Vol.14. – P.3096.

17. Gospodarczyk A., Marczewski K., Gospodarczyk N., et al. // Wiadomosci Lekarskie. – 2022. – Vol.11 (Part2). – P.2862–2866.

18. Chrysant S.G., Chrysant G.S. // Exp Rev Cardiovac Ther. – 2018. – Vol.16, N8. – P.559–565.

19. Пристром А.М. // Медицинские новости. – 2020. – №4. – С.37–43.

20. Bjorklund G., Peana M., Dadar M., et al. // Crit Rev Food Sci Nutr. – 2022. – Vol.62, N20. – P.5462–5475.

21. Huo Y., Li J., Qin X., et al. // JAMA. – 2015. – Vol.313, N13. – P.1325–1335.

22. Zhao M., Wang X., He M., et al. // Stroke. – 2017. – Vol.48. – P.1183–1190.

23. Marti-Carvajal A.J., Sola I., Lathyris D., Dayer M. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2017. – Vol.8. – CD006612.

24. Dai G., Du H., Wang H., et al. // Zhonghua Wei Zhong Bing ji Jiu yi Xue. – 2017. – Vol.29, N5. – P.419–424.

25. Hsu C.Y., Chiu S.W., Hong K.S., et al. // Journal of Stroke. – 2018. – Vol.20, N1. – P.99–109.

26. Wang Y., Jin Y., Wang Y., et al. // Medicine 2019. – Vol.98, N37. – e17095.

27. Смычек В.Б., Васильченко Н.И. // Здравоохранение. – 2018. – №5. – С.11–17.

28. Тутельян В.А., Онищенко Г.Г., Гуревич К.Г., Погожева А.В. Здоровое питание: роль БАД. – М., 2023. – 480 с.

29. Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных наций. Вторая Международная конференция по вопросам питания; Обязательство по созданию будущего, свободного от неполноценного питания. – 2014. https://www.fao.org/3/i4465r/i4465r.pdf

30. Lande R.G. // J Am Osteopath Assoc. – 2020. – Vol.120, N2. – P.100–106.

31. Maletic V., Shelton R., Holmes V. // Prim Care Companion CNS Disord. – 2023. – Vol.25, N3. – nr03361.

32. Puga A.M., Ruperto M., Samaniego-Vaesken Md.L., et al. // Nutrients. – 2021. – Vol.13. – P.2966.

33. Hainsworth A.H., Yeo N.E., Weekman E.M., Wilcock D.M. // Biochimica et Biophysica Acta. – 2016. – Vol.1862. – P.1008–1017.

34. Mullins V., Bresette W., Johnstone L., et al. // Nutrients. – 2020. – Vol.12. – P.3118.

35. Labadie J.G., Hashim R., Raheel S., Awad L., Jain M. // Bull Hosp Jt Dis. – 2018. – Vol.76, N3. – P.151–155.

36. Санитарные нормы и правила «Требования к обогащенным пищевым продуктам». Гигиенический норматив «Показатели безопасности и безвредности для человека обогащенных пищевых продуктов», утв. постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь №66 от 29 июля 2013 г.

Медицинские новости. – 2023. – №8. – С. 8-16.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.