Несмотря на значительное снижение смертности от главной ее причины — сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в США и странах Европейского Сообщества (ЕС), количество смертей от ишемической болезни сердца (ИБС) в целом не снижается. Первое и основное проявление заболевания — хроническая стабильная стенокардия (СС), которой страдает каждый второй пациент с ИБС. Даже в США насчитывается не менее 16,5 млн. больных стабильной стенокардией [75]. В относительных цифрах количество случаев СС в США ежегодно составляет 213 на 100 тыс. населения старше 30 лет, причем у половины лиц, доставленных в стационары по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ), ранее была СС. В США регистрируется 1,1 млн. больных ОИМ в год [2], из них до госпитализации доживают 550 000. В странах ЕС распространенность СС аналогичная: 2 – 5% мужчин среднего возраста и 10 – 20% пожилых.

Несмотря на то что традиционная терапия СС (нитраты, бета-адреноблокаторы (БАБ) и антагонисты кальция (АК)) существенно улучшает качество жизни пациентов, повышает их толерантность к физической нагрузке [10, 53, 54, 78, 80, 81], ее эффект в плане продления жизни или профилактики возникновения ОИМ не доказан [22, 74, 77], в отличие от таких мер, как прекращение курения [15], ежедневный прием аспирина [32, 63] и статинов ([65], MRS/ BHF, 2003), которые снижают смертность, количество случаев возникновения ОИМ и необходимость реваскуляризации миокарда.

Ежегодно в мире производится свыше 1500000 операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) или чрескожной коронарной ангиопластики (ЧТКА) [4, 16, 68, 69]. Независимо от вида хирургического вмешательства повсеместно нарастает количество пациентов с так называемой возвратной стенокардией, обусловленной рядом причин, преимущественно повторным рестенозированием коронарных сосудов [40]. По данным исследования ARTS [68], после хирургической реваскуляризации миокарда в течение первого месяца ангинозных приступов нет у 95,5% пациентов, через 6 и 12 мес. — у 92,7% и 89,5% соответственно. В ряде исследований показано, что спустя 1 – 2 года после хирургического вмешательства на коронарных сосудах их полная окклюзия наблюдается у 13 – 32% больных с венозными и у 5 – 8% с артериальными графтами [34, 46, 82]. По данным R. Mehran et al. [49], внутристентовый рестеноз встречается в 80% случаев при использовании метода редилатации с помощью баллонной ангиопластики. В течение 4 лет наблюдения существенно (>50%) стенозируются 25-30% [66], через 10 лет — 65% венозных графтов [18]. Стеноз артериальных графтов спустя 4 года после операции встречается в 10–15% случаев [66].

Пик коронарного рестенозирования приходится на 4–6-й месяц постоперационного периода [68]; в дальнейшем сужение если и происходит, то очень медленно [36]. Установлено, что в течение 10 – 15 лет после хирургической реваскуляризации возвратная стенокардия наблюдается более чем у 50% больных. Она, как правило, имеет рефрактерное течение, т.е. плохо поддается традиционной антиангинальной терапии [35], и многие из пациентов не могут быть повторно прооперированы [77], например вследствие анатомических особенностей коронарного русла. Драматическую ситуацию в плане высокого риска рестеноза создает сопутствующий ИБС сахарный диабет [88].

Насколько же эффективна и кому необходима достаточно сложная процедура хирургической реваскуляризации, итогом которой является все нарастающее количество пациентов с возвратной стенокардией, рефрактерной к фармакотерапии?

Подводя итоги сравнения эффективности традиционной медикаментозной терапии и хирургического лечения больных СС, отметим главное. В трех небольших исследованиях —VA [51], ECSS и CASS [7], в которых использовались венозные шунты, показано, что АКШ имеет преимущества перед фармакотерапией у больных с существенным стенозом левой основной артерии (VA и ECSS), трехсосудистым поражением и низкой фракцией выброса (VA), и только в единственном исследовании продемонстрировано увеличение выживаемости пациентов при их наблюдении в течение 5, 7 и 12 лет [83]. По данным метаанализа [87], выживаемость в результате проведенного АКШ повышается у пациентов не только с трехсосудистым поражением коронарного бассейна, но и с одно- и двухсосудистым стенозом при вовлечении левой передней нисходящей артерии.

При сравнительном анализе эффективности медикаментозной терапии и ЧТКА в подавляющем большинстве рандомизированных исследований [30, 31, 52, 60, 61] не установлено преимуществ хирургического лечения перед фармакотерапией больных со стабильной стенокардией ни в плане выживаемости, ни в плане предупреждения развития ОИМ. Исключением стало исследование ACIP [11], в котором у пациентов после реваскуляризации снизились смертность, количество госпитализаций и случаев ОИМ, но исследованием было охвачено небольшое число больных (558), разделенных на три группы сравнения. Несмотря на улучшение клинической картины заболевания, хирургическое лечение у многих пациентов рано или поздно приводило к ухудшению течения стенокардии, что объясняется эффектом рестенозирования, причем при проведении «агрессивной» статинотерапии отдаленный эффект был лучше (AVERT). Более того, в группе больных, подвергшихся хирургическому вмешательству, ранние постоперационные показатели смертности и летальности выше, чем у пролеченных терапевтически [76].

Причин возникновения возвратной стенокардии несколько. Даже в случаях полной реканализации суженного участка сосуда атеросклеротический процесс как дистальнее, так и проксимальнее графта прогрессирует. После ЧТКА спустя 12 мес. наблюдения приступы стенокардии у большинства больных были обусловлены гемодинамически значимым стенозом в некоторых участках коронарного русла [38]. Замечено, что, хотя АКШ обеспечивает хорошую перфузию больших участков миокарда, оно может повышать риск стенозирования сосудистого бассейна ниже графта в 6 раз по сравнению с леченными медикаментозно [33, 39]. В случаях необходимости реваскуляризации сосудов после АКШ метод выбора — ЧТКА [8, 50]. Но и данное вмешательство у таких пациентов, по результатам регистра NHLBI, является фактором, повышающим риск возникновения ОИМ и смерти в течение первого года после операции [6]. По мнению P.A. Lemos et al. [40], использование для графтов дегенеративно измененных аутовен повышает риск таких постоперационных осложнений, как эмболизация дистальных отделов сосудистого русла и ОИМ вследствие манипуляций на коронарных сосудах. F. Versaci et al. [84] отмечают, что до 1/3 пациентов после коронарной ангиопластики страдают болевыми ощущениями в грудной клетке без наличия существенного сужения эпикардиальных сосудов, что расценивается как результат нарушений реактивности этих сосудов и делает их подверженными спазму. Ранее было установлено, что у пациентов со стабильной стенокардией и нормальными коронарными сосудами ангинозные приступы могли вызываться субэндокардиальной гипоперфузией, например при инфузии аденозина или проведении добутаминового теста. То есть подобные боли расценивались как проявление ишемии миокарда. Однако они могут быть и следствием микрососудистых нарушений [55, 56], сопровождающихся значительным ростом сосудистого сопротивления [47], особенно при тахикардии. Это парадоксальное явление часто наблюдается при выраженном стенозе коронарного сосуда в участках микрососудистой сети ниже места сужения [62].

Лишь небольшая часть больных после реваскуляризации миокарда не страдает приступами стенокардии [5]. 64% пациентов вынуждены принимать более одного антиангинального средства, хотя, по данным крупных исследований TIBET [19] и IMAGE [64], комбинация двух гемодинамически активных препаратов, например БАБ и АК, по эффективности существенно не отличается от монотерапии с помощью БАБ. Несмотря на медикаментозное лечение, стенокардия напряжения отмечается более чем у 90% больных [59]. После ЧТКА стенокардия остается у 52%, а после АКШ — у 40% пациентов [27]. По причине выраженного снижения качества жизни 30% пациентов после реваскуляризации миокарда не возвращаются к работе, а 15 – 20% вынуждены периодически госпитализироваться [3]. В течение 7 лет наблюдения после ЧТКА заболевание заканчивается смертью или возникновением ОИМ у 14,5% больных (у леченных медикаментозно — в 12,3% случаев) [28].

В арсенале клинициста по-прежнему остаются препараты, улучшающие клиническое течение заболевания и снижающие ишемические проявления в миокарде, — нитраты, бета–адреноблокаторы и антагонисты кальция [22], несмотря на рефрактерный к терапии характер течения возвратной стенокардии. Испытывается эффективность новых лекарств, например сарпогрелата [37] — блокатора серотонина, селективного блокатора f-каналов ивабрадина [14], по действию сопоставимого с атенололом. Теоретически наиболее перспективным кажется путь активного влияния на метаболизм миокарда, особенно на его энергетическое обеспечение. Частично это достигается при использовании БАБ – преимущественно за счет снижения потребности миокарда в кислороде и числа сердечных сокращений. Идеальная позиция — обеспечить должный баланс между потреблением и выработкой энергии. Это возможно при использовании стимуляции окислительного декарбоксилирования (аэробного окисления глюкозы) вместо бета–окисления жирных кислот (ЖК), т.е. менее выгодного способа выработки АТФ в миокарде, активизация которого происходит даже при его кратковременной ишемии. Поскольку из-за дефицита О₂ окисление свободных ЖК происходит не полностью, в кардиомиоцитах (КМЦ) накапливаются недоокисленные среднецепочечные ЖК и ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА), что в итоге приводит к ингибированию окислительного декарбоксилирования [52], повреждению клеточных мембран и гибели КМЦ.

Из немногих цитопротекторов, применяемых в кардиологической клинике с целью лечения больных со стабильной стенокардией, наиболее изучен триметазидин (в РБ — предуктал). Обладая антиангинальным эффектом [12,13], препарат не оказывает существенного воздействия на гемодинамику [58], однако улучшает функцию левого желудочка [43], что, возможно, связано с его позитивным влиянием на гибернирующие («спящие») КМЦ [1].

В ряде исследований показано, что триметазидин по своему антиангинальному действию не только сопоставим с нифедипином [9], но при неэффективности традиционных антиангинальных препаратов, например дилтиазема, может в комбинации с ними давать хороший результат [41,45], в том числе у больных сахарным диабетом, леченных нитратами и БАБ [71]. Учитывая, что АК, например дилтиазем, могут оказать неблагоприятное действие на функцию левого желудочка [48] и течение ОИМ [23], что характерно и для нифедипина короткого действия [20], перспективным видится сочетание триметазидина и антиангинального средства, что позволяет снизить дозу последнего без потери его полезного эффекта [44].

Известны два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования использования триметазидина в кардиохирургической клинике. Трехнедельный курс его приема 19 пациентами до операции АКШ оказался эффективным способом снижения степени интраоперационного повреждения миокарда (J. Fabiani et al., 1992). Кардиопротективное действие установлено при внутрикоронарном введении препарата 20 пациентам за 3 минуты до баллонной дилатации коронарных сосудов (G. Kober et al., 1992).

Рефрактерное к традиционной антиангинальной терапии течение стабильной стенокардии особенно часто встречается у больных сахарным диабетом и у пожилых. Патофизиологически уязвимость миокарда пожилых к ишемии объясняется наличием двух основных факторов: повышением жесткости сосудов и дилатацией желудочков сердечной мышцы вследствие снижения систолического резерва [86]. Запросы в отношении повышенного метаболизма для обеспечения систолы сердца увеличиваются, что повышает требования к коронарному кровотоку. Сердце становится более зависимым от уровня АД, регулирующего состояние перфузии миокарда, и возникновение острых коронарных нарушений обусловлено перепадами системного АД, гипотензией и степенью левожелудочковой дисфункции. Последняя предопределяет уязвимость к ишемии вследствие того, что увеличивается напряжение, жесткость стенок левого желудочка, т.е. энергетическая стоимость каждого сердечного сокращения. Вследствие диастолической дисфункции левого желудочка повышается вклад предсердия в его полноценное наполнение, что со временем провоцирует возникновение мерцательной аритмии и прогрессирование ХСН.

Кроме того, для пожилых характерно снижение аффинности бета–адренорецепторов [25]. Ответ сосудов на хроно- и инотропное действие катехоламинов, как и вазодилататорная реакция, с возрастом также существенно снижается. Это ведет к повышению постнагрузки, появляется повышенная зависимость обеспечения увеличения сердечного выброса в ситуациях, когда это необходимо, от механизма Франка — Старлинга. Так, если у молодых увеличение сердечного выброса обеспечивается повышением частоты сердечных сокращений, то у пожилых оно зависит от дилатации сердца в период диастолы [86]. Поскольку сердце у лиц пожилого возраста расширяется в период диастолы в условиях повышенной потребности в кислороде, то оно и в систолу остается дилатированным вследствие трудностей опорожнения левого желудочка в системные сосуды. Поэтому со временем происходит неизбежное снижение систолического резерва.

С возрастом вследствие повышения жестокости миокарда падает и диастолический резерв, что не позволяет сердцу должным образом расслабляться в период диастолы. Состояние ухудшается, когда появляется гипертрофия желудочков, а в КМЦ наступает задержка обратного захвата саркоплазматическим ретикулумом Са²⁺. Кроме того, наблюдаются нарушения абсорбции, распределения, метаболизма и, что очень существенно, экскреции лекарств, причем с возрастом изменяется ответ на их действие. Например, у пожилых повышена чувствительность системы кровообращения вследствие сниженного ответа на симпатическую стимуляцию, а также из-за ряда сопутствующих заболеваний. Это дало основание проповедовать принцип «go low, go slow» [86], т.е. рекомендовать начинать лечение с малых доз с медленным их повышением до эффективно действующих. У лиц пожилого возраста эффективные дозы антиангинальных средств иногда не могут быть достигнуты вследствие не только неблагоприятных гемодинамических реакций и системной гипотензии, но и непредсказуемого появления синусовой брадикардии или атриовентрикулярной блокады при использовании БАБ или АК. Этого можно избежать при назначении триметазидина, эффективность которого доказана в небольшом субисследовании TRIMPOL-1 [72], охватившем 71 пациента в возрасте 65 лет. Особенно привлекает потенциальная возможность эффективного применения антиангинальных лекарств в низких дозах, т.е. не вызывающих значимых побочных гемодинамических осложнений, за счет их комбинации с триметазидином [44], что для многих пожилых больных принципиально важно.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа риск развития атеросклероза в 2-3 раза выше, чем без него, как и рестеноза венозных графтов после АКШ [29]. Ввиду диффузного поражения коронарного русла и высокого риска интраоперационных осложнений повторная хирургическая реваскуляризация, как правило, не показана, несмотря на рефрактерное к традиционной медикаментозной терапии течение. Возвратная стенокардия у таких больных встречается также чаще, чем обычно. При сахарном диабете наблюдаются глубокие нарушения не только коронарной макро- и микроциркуляции, но и функционирования КМЦ, что в итоге может привести к выраженной дисфункции миокарда [70]. «Диабетическое сердце» имеет свои особенности нарушений метаболизма в КМЦ. Метаболические нарушения на клеточном уровне определяются характером течения сахарного диабета. Поскольку нарушены транспорт глюкозы и интенсивность гликолиза, основным источником образования АТФ в КМЦ являются свободные ЖК. Их высокое содержание в плазме крови и повышенное окисление вызывают значительные нарушения метаболизма КМЦ, особенно в период ишемии миокарда, что приводит к снижению сердечного выброса [21, 42]. В силу этого таким пациентам особенно подходят препараты, подавляющие окисление свободных ЖК в миоцитах и усиливающие гликолиз. В частности, в субисследовании TRIMPOL-1, проведенном среди 50 пациентов со стабильной стенокардией и страдающих сахарным диабетом, показано, что при рефрактерной к традиционной антиангинальной терапии стенокардии дополнение ее триметазидином позволило получить положительный клинический эффект и улучшить толерантность к физической нагрузке [73]. Это дает основание использовать корректоры энергетического метаболизма в комплексной терапии больных возвратной стенокардией.

Литература 

1.       Бузиашвили Ю.Н., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и др. // Кардиология. — 1999. — N6.— C. 33—38.

2.       (AHA): American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics: 2003 update. Dallas, Amer. Heart Ass., 2002. Canadian Cardiovascular Society, 1997. Consensus Conference on the Evaluation and Management of Chronic Ischemic Heart Disease // Can. J. Cardiol. — 2003. — V. 14, Suppl. C. — P. C1—C23.

3.       (BARI): Writing Group for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Five-year clinical and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease: a multicenter randomized trial // JAMA. — 1997. — P. 715—721.

4.       Birkmeyer J.D., Siewers A.E., Finlayson E.V. et al. // New Engl. J. Med. — 2002. — V. 346. — P. 1128—1137.

5.       Blumenthal R.S., Cohn G., Schulman S.P. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2000. — V.36. — P. 668—673.

6.       Bourassa M.G., Detre K.M., Johnston J.M. et al. // Eur. Heart J. — 2002. — V. 23. — P. 1546—1555.

7.       CASS Principal Investigators. Coronary Artery Surgery Study (CASS): a randomized study of coronary artery bypass surgery in stable angina pectoris // Lancet. — 1983. — V. 68. — P. 939—950.

8.       Cole J.H., Jones E.L., Craver J.M. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2002. — V. 40. — P. 1968—1975.

9.       Dalla-Volta S., Maraglino G., Della-Valentina P. et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1990. — V. 4. — P. 853—859.

10.     Dargi H.J., Ford I., Fox K.M. on behalf of the TIBET Study Group. Effects of ischemia and treatment with atenolol, nifedipine S.R. and their combination on outcomes in patients with chronic stable angina //Eur. Heart. J. — 1996. — V. 17. — P. 104—112.

11.     Davies R.F., Goldberg D., Forman S. et al. for the ACIP Investigators. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study two-year follow-up. Outcomes of patients randomized to initial strategies of medical therapy versus revascularization // Circulation. — 1997. — V. 95. — P. 2037—2043.

12.     Detry J., Leclerc P. on behalf of Trimetazidine European Multicenter Study Group. Trimetazidine European multicenter study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring // Amer. J. Cardiol. — 1995. — V. 76. — P. 8B—11B.

13.     Detry J., Sellier P., Pennaforte S. et al. for behalf of the Trimetazidine European Multicenter Study group. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina // Brit. J. Clin. Pharmacol. — 1994. — V. 37. — P. 279—288.

14.     DiFzancesco D., Camm J.A. // Drugs. — 2004. — V. 64, N 16. — P. 1757—1765.

15.     Doll R., Peto R. // Brit. Med. J. — 1976. — V. 2. — P. 1526—1536.

16.     Eagle K.A., Guyton R.A., Davidoff R. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1999. — V. 34. — P. 1262—1347.

17.     (ECSS): European Coronary Surgery Study Group. Long-term results of prospective randomized study of coronary artery bypass surgery in stable angina pectoris // Lancet. — 1982. — V. 2. — P. 1173—1180.

18.     FitzGibbon G.M., Leach A.J., Kafka H.P., Keon W.J. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1991. — V. 17. — P. 1075—1080.

19.     Fox K., Mulcahy D., Findlay I. et al. // Eur. Heart J. — 1996. — V. 17. — P. 96—103.

20.     Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. // Circulation. — 1995. — V. 95. — P. 1326—1331.

21.     Gamble J., Lopaschuk G.D. // Biochem. Biophys. Acta. — 1994. — V. 1225. — P. 191—199.

22.     Gibbons R.J., Chatterjee K., Daley J. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1999. — V. 33. — P. 2092—2197.

23.     Gibson R.S., Boden W.E., Theroux P. et al. // New Engl. J. Med. — 1986. — V. 315. — P. 423—429.

24.     Gilbons R.J., Abrams J., Ghatterjee K. et al. // Circulation. — 2003. — V. 107. — P. 149—158.

25.     Guarnieri T., Filburn C.R., Zitnik G. et al. // Amer. J. Physiol. — 1980. — V. 239. — P. H501—H508.

26.     Heidenveich P.A., McDonald K.M., Hastie T. et al. // JAMA. — 1999. — V. 281. — P.1927—1936.

27.     Hemingway H., Crook A.M., Feder G. et. al. // New Engl. J. Med. — 2001. — V.344. — P. 645—654.

28.     Henderson R.A., Pocock S.L., Clayton T.C. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2003. — V. 42. — P. 1161—1170.

29.     Henry P., Makowski S., Richard P. et al. // Amer. Heart J. — 1997. — V. 134. — P. 1037—1043.

30.     Hueb W.A., Bellotti G., de Oliveira S.A. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1995. — V. 26. — P. 1600—1605.

31.     Hueb W.A., Soares P.R., de Oliveira S.A. et al. //Circulation. — 1999. — V. 100, Suppl. 2. — P. 107—113.

32.     Hung J. // Med. J. Austr. — 2003. —V. 179. — P. 147—152.

33.     Hwang M.H., Meadows W.R., Palac R.T. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1990. — V. 16. — P. 1066—1070.

34.     Kim K.B., Lim C., Lee C. et al. // Amer. Thorac. Surg. J. — 2001. — V. 72. — P. S1033—S1037.

35.     Kim M.C., Kini A., Sharma S.K. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2002. — V. 39. — P. 923—934.

36.     Kimura T., Abe K., Shizuta S. et al. // Circulation. — 2002. — V. 105. — P. 2986—2991.

37.     Kinugawa T., Fujita M., Lee J.D. et al. // Amer. Heart J. — 2002. — V. 144. — P. E1.

38.     Klein L.W., Avula S.B., Uretz E. et al. // Amer. J. Cardiol. — 1995. — V. 75. — P. 1003—1006.

39.     Kroncke G.M., Kosolcharoen P., Clayman J.A. et al. // Circulation. — 1988. — V.78. — P.144—150.

40.     Lemos P.A., Hoye A., Serruys P.W. // Coronary Artery Dis. — 2004. — V. 15, Suppl. 1. — P. S11— S15.

41.     Levy S. and the Group of South of France Investigators. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease // Amer. J. Cardiol. — 1995. — V. 76. — P. 12B—16B.

42.     Lopaschuk G.D. // Coronary Artery Dis. — 1996. — V. 7. — P. 116—123.

43.     Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Chierchia S. // Amer. J. Cardiol. — 1998. —V.82. — P. 898—901.

44.     Manchanda S. C. // Intern. J. Cardiol. — 2003. — V. 88. — P. 83—89.

45.     Manchanda S., Krishnaswami S. // Heart. — 1997. — V. 78. — P. 353—357.

46.     Manninen H.I., Jaakkola P., Suhonen M. et al. // Ann. Thorac. Surg. — 1998. — V. 66. — P. 1289—1294.

47.     Marzilli M., Sambuceti G., Testa R., Fedele S. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2002. — V. 40. — P. 2102—2109.

48.     (MDPIT): Multicentre Diltiazem Postinfarction Trial Research Group (MDPIT). The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction // New Engl. J. Med. — 1988. — V. 319. — P. 385—392.

49.     Mehran R., Dangas G., Abizaid A.S. et al. //Circulation. — 1999. — V. 100. — P. 1872—1878.

50.     Morrison D.A., Sethi G., Sacks J. et al. //J. Amer. Coll. Cardiol. — 2002. — V.39. — P. 266—273.

51.     Murphy M.L., Hultgren H.N., Detre K. et al. // New Engl. J. Med. — 1977. — V.297. — P. 621—627.

52.     Olivier M., Opie L. // Lancet. — 1994. — V. 343. — P. 155—158.

53.     Opie L.H. // Progr. Cardiovasc. Dis. — 1996. — V. 38. — P.273—290.

54.     Opie L.H., Sonnenblick E.H., Frishman W., Thadani U. / L.H. Opie (ed.). Drugs for the Heart. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1995. — P. 1—27.

55.     Panting J.R., Gatehouse P.D., Yang G.Z. et al. // New Engl. J. Med. — 2002. — V.346. — P.1948—1953.

56.     Panza J.A. // New Engl. J. Med. — 2002. — V.346. — P.1934—1935.

57.     Parisi A.F., Folland E.D., Hartigan P. // New Engl. J. Med. — 1992. — V. 326. — P. 56—58.

58.     Passeron J. // Presse Med. — 1986. — V. 15. — P. 1775—1778.

59.     Pepine C.L., Abrams J., Marks R.G. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1994. — V. 74. — P. 226—231.

60.     Pitt B., Waters D., Brown W.V. et al. // New Engl. J. Med. — 1999. — V. 341. — P. 70—76.

61.     RITA-2 trial participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Interventional Treatment of Angina (RITA-2) trial // Lancet. —1997. — V. 350. — P. 461—468.

62.     Sambuceti G., Marzilli M., Fedele S. et al. // Circulation. — 2001. — V. 103. — P.2352—2360.

63.     SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial) Group: Juul-Moller S., Edvardson N., Jahnmatz B. et al. Double blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris // Lancet. — 1992. — V. 340. — P. 1421—1425.

64.     Savonitto S., Ardissiono D., Egstrup K. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1996. — V. 27. — P. 311—316.

65.     Scandinavian simvastatin survival study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4 444 patients with coronary heart disease, the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1994. — V. 36. — P. 7—22.

66.     Schwartz L., Kip K.E., Frye R.L. et al. //Circulation. — 2002. — V. 106. — P. 2652—2658.

67.     Serruys P.W., Luijten H.E., Beatt K.J. et al. // Circulation . — 1988. — V. 77. — P. 361—371.

68.     Serruys P.W., Unger F., Sousa J.E. et al. // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 344. — P. 1117—1124.

69.     Smith S.C. Jr., Dove J.T., Jacobs A.K. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2001. — V. 37. — P. 2215—2239.

70.     Stone P.H., Muller J.E., Hartwell T. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1989. — V.14. — P. 49—57.

71.     Szwed H., Pachocki R., Domzal-Bochenska M. et al. // ESS. — 1997. — V. 4. — P. 237—247.

72.     Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. // Clin. Drug Invest. — 2000. — V. 19. — P. 1—8.

73.     Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1999. — V. 13. — P. 217—222.

74.     Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina pectoris: Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 1997. — V. 18. — P. 394—413.

75.     Task Force on Practice Guidelines (Committee to update the 1999 Guidelines for the Management of Patients with chronic stable Angina). A Report of the American College of Cardiology / American Heart Association. ACC/AHA 2002 Guideline update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2003. — V. 41. — P. 159—168.

76.     Thadani U. // Progr. Cardiovasc. Dis. — 1999. — V. 14. — P. 349—358.

77.     Thadani U. // Acute Coronary Syndromes (Ed. P. Theroux). — Philadelphia: W.B. Saunders, 2003. — P. 539—552.

78.     Thadani U. // Amer. Heart J. — 2002. — V. 144. — P. 8—10.

79.     Thadani U. // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. — 2003. — V. 3, Suppl. 1. — P. 11—20.

80.     Thadani U., Fung H.L., Darke A.L., Parker J.O. // Amer. J. Cardiol. — 1982. — V.49. — P. 411—419.

81.     Thadani U., Glasser S., Bittar N., Beach C. and the diltiazem CD study Group. Dose-response evaluation of once-daily therapy with a new formulation of diltiazem for stable angina pectoris // Amer. J. Cardiol. — 1994. — V. 74. — P. 9—17.

82.     Van der Meer J., Hillege H.L., Van Gilst W.H. et al. // Circulation. — 1994. — V. 90. — P. 2367—2374.

83.     Varnauskas E. // New Engl. J. Med. — 1988. — V.319. — P. 332—337.

84.     Versaci F., Gaspardone A., Tomai F. // Amer. J. Cardiol. — 2002. — V.89. — P. 500—504.

85.     Wajngarten M. Left Ventricular Function in Healthy Elderly Subjects During Dynamic Exercise. — Sao Paulo: Faculty of Med. University, 1990.

86.     Wajngarten M. The Elderly Coronary Patient. — London: Science Press, 2002.

87.     Yusuf S., Zucker D., Peduzzi P. // Lancet. — 1994. — V. 344. — P. 563—570.

88.     Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J. // Nature. — 2001. — V. 414. — P. 782—787.