Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
Sultanova N.H., Najafova G.T.
Azerbaijan Medical University, Baku
Modern approaches to the diagnosis
and treatment of non-hemolytic jaundice in the neonatal period
Резюме. Анализ данных литературы показывает актуальность и значимость патологической неонатальной гипербилирубинемии. Токсичное влияние билирубина приводит к поражению центральной нервной системы, вследствие чего могут наблюдаться многочисленные осложнения, в том числе и летальный исход в неонатальном периоде. Первостепенным условием в решении данной проб-лемы является дифференциально-диагностический подход к неонатальной гипербилирубинемии на основе клинико-лабораторных показателей. Данная статья посвящена разбору современных методов диагностики и лечения негемолитических неонатальных желтух.
Ключевые слова: неонатальный период, негемолитическая желтуха, конъюгационные желтухи, гипербилирубинемия.
Медицинские новости. – 2023. – №5. – С. 44–46.
Summary. Analysis of literature data shows the relevance and significance of pathological neonatal hyperbilirubinemia. The toxic effect of bilirubin leads to damage to the central nervous system, after which numerous complications can be observed, including death in the neonatal period. The primary condition in solving this problem is a differential diagnostic approach in neonatal hyperbilirubinemia based on clinical and laboratory parameters. This article is devoted to the analysis of modern methods of diagnosis and treatment of non-hemolytic neonatal jaundice.
Keywords: neonatal period, non-hemolytic jaundice, unconjugated jaundice, hyperbilirubinemia.
Meditsinskie novosti. – 2023. – N5. – P. 44–46.
Избыточное накопление билирубина в крови является наиболее частым метаболическим нарушением у детей, выявляемым в периоде новорожденности. Повышение концентрации билирубина в крови у новорожденных и развитие желтухи могут быть вызваны как физиологическими, так и патологическими причинами. Несмотря на то, что этио-логия и патогенез патологических желтух у новорожденных изучались на протяжении многих лет, а современные принципы предупреждения билирубиновой энцефалопатии (БЭ) были разработаны более полувека назад, дифференциальная диагностика и выбор оптимальных методов терапии негемолитических желтух по-прежнему вызывают трудности даже у опытных неонатологов и педиатров. С учетом того, что в последние годы подходы к ранней диагностике и прогнозированию угрожающей гипербилирубинемии при различных неонатальных желтухах были пересмотрены, осведомленность практических врачей о современных критериях дифференциальной диагностики, определении показаний к различным методам лечения негемолитических желтух представляется необходимым условием предотвращения осложнений [1, 2].
Физиологическая желтуха новорожденных отмечается у 60–80% здоровых доношенных новорожденных. Понятие «физиологическая желтуха» применимо только по отношению к доношенным и недоношенным новорожденным, гестационный возраст (ГВ) которых составляет 35–36 недель. В случаях нефизиологического течения желтухи в раннем неонатальном периоде с целью определения ведущего механизма в патогенезе гипербилирубинемии необходимо сопоставить данные физикального осмотра ребенка с результатами клинического анализа крови [3].
К негемолитическим гипербилирубинемиям относят состояния, обусловленные нарушением конъюгации билирубина и повышенной кишечной реабсорбцией. Конъюгационные желтухи (КЖ) обусловлены преимущественным нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах. В эту группу входят желтухи, связанные исключительно с грудным вскармливанием и особенностями состава грудного молока (семейная транзиторная гипербилирубинемия Ариаса – Люцея – Дрисколла); желтухи, обусловленные диабетической фетопатией и врожденным гипотиреозом. Нарушения конъюгации билирубина отмечаются при ряде наследственных заболеваний: синдром Криглера – Найяра I и II типа, синдром Жильбера и др. [1, 4].
КЖ характеризуются следующими признаками:
– динамика желтухи (появляется не раннее 24 часа после рождения, продолжает нарастать или остается выраженной после 4 суток жизни и сохраняется более 10 дней жизни);
– особенности клинической картины (кожные покровы имеют оранжевый оттенок, пальпаторные размеры печени и селезенки не увеличены, кал и моча обычной окраски);
– лабораторные критерии (билирубин в пуповинной крови (в момент рождения) ?51 мкмоль/л, Нbв пуповинной крови соответствует норме, почасовой прирост билирубина в 1 сутки жизни ?6,8 мкмоль/л, максимальная концентрация общего билирубина на 3–4-е сутки в периферической или венозной крови у доношенных детей ?256 мкмоль/л, общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции, относительная доля прямой фракции составляет ?20%) [2, 5].
Желтуха связанная с составом грудного молока. Наблюдается у 0,5–2,5% здоровых новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, вследствие повышенного содержания метаболитов прогестерона, неэстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют ГТФ, наличия глюкуронидазы, высокой активности фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. У данных новорожденных наблюдается более высокая концентрация непрямого билирубина (НБ) в крови к 4–6-му дню жизни, которая продолжает нарастать, достигая максимума к 10–15-му дню жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка в массе тела. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4–6 недель и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень НБ в крови нормализуется к 16-й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48–72 часа способствует быстрому снижению концентрации НБ, не менее чем на 40% и имеет диагностическое значение. После возобновления кормления грудью непрямой билирубин может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Вместе с тем длительная отмена грудного молока с целью нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев его уровень не превышает 340 мкмоль/л [6].
Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Ариаса – Люцея – Дрисколла). Является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, механизм ее развития связывают с наличием неидентифицированного фактора, ингибирующего глюкуронилтрансферазу (ГТФ) в грудном молоке. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень НБ в крови может превышать 340 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 2–3 дня способствует снижению уровня билирубина, и, следовательно, имеет диагностическое значение [1, 4].
Желтуха, обусловленная исключительно грудным вскармливанием. В ее основе лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, вследствие этого, повышению в крови уровня неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность ГТФ. Другим фактором, способствующим гипербилирубинемии, является замедление пассажа по кишечнику и как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у 12% детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Она появляется на 2–4-е сутки жизни, пик приходится на 3–6-й день, по мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и к концу 1-го месяца жизни желтуха купируется. Первоначальная потеря массы тела составляет 8–10% и более, общее состояние ребенка не страдает [3, 6].
КЖ при гипотиреозе. Является следствиемнарушения конъюгации билирубина как результат снижения регулирующей роли гормонов щитовидной железы в отношении активности глюкуронилтрасферазы. Диагноз подтверждается низким уровнем трийодтиронина, тироксина и повышением уровня тиреотропного гормона в крови [4].
КЖ при диабетической фетопатии. Пролонгированная неонатальная гипербилирубинемия у новорожденных, рожденных от матерей с сахарным диабетом, обусловлена гипогликемией с усиленной секрецией глюкагона и активизацией гемоксигеназы и тем самым с ускоренным превращением гема в билирубин [6].
Наследственные формы КЖ
Синдром Криглера – Найяра – наследственная негемолитическая желтуха с повышением билирубина вследствие врожденной недостаточности ГТФ. Известны две генетические гетерогенные формы, и в связи с этим выделяют два типа. Синдром Криглера – Найяра I типапередается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с 15–20-кратным повышением нормального уровня билирубина сыворотки крови, которая без лечения сопровождается возникновением БЭ. Гипербилирубинемия развивается в течение первых дней жизни после рождения и сохраняется всю жизнь. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня билирубина, не связанного с гемолизом эритроцитов. Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина. Радикальным методом лечения служит трансплантация печени и гепатоцитов. При высоком уровне риска развития БЭ показано проведение операции заменного переливания крови или плазмофереза. Синдром Криглера – Найяра II типапередается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически благоприятным заболеванием и сопровождается более слабой желтухой с 5–20-кратным повышением билирубина в сыворотке крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение сывороточной концентрации билирубина на фоне 3-дневного применения фенобарбитала. Дефицит ГТФ менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови широко варьирует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще не превышает 340 мкмоль/л. Развитие БЭ отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль показателей непрямого билирубина в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, своевременное и адекватное проведение фототерапии позволяет эффективно снизить уровень билирубина и предупредить развитие энцефалопатии. С целью подтверждения диагноза синдромов Криглера – Найяра I и II типа возможно проведение молекулярно-генетического исследования [6, 7].
Синдром Жильбера – частота в популяции от 2 до 6%, передается по аутосомно-доминантному типу, в основе – нарушение захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Отмечается снижение до 50% от нормы активности ГТФ печени. Желтуха обычно умеренная, билирубин в пределах 80–120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться с 2–3-х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3–5 недель. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг в сутки в течение 3 дней: характерно снижение уровня билирубина на 50–60%. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования [1, 3].
Гипербилирубинемия, обусловленная повышением кишечной реабсорбции. Чаще всего наблюдается при высокой кишечной непроходимости. Клиническая картина зависит от причины кишечной непроходимости (атрезия двенадцатиперстной кишки, пилоростеноз, обструкция кишечника объемным образованием и т.п.), а также нередко сопутствующими симптомами обезвоживания и гипогликемии. Лабораторные критерии сходны с критериями КЖ [2, 5].
Итак, очевидно, что для правильной и своевременной диагностики гипербилирубинемии, а также дифференциации негемолитических форм от неонатальных желтух другого генеза важным представляется правильный подход к оценке состояния новорожденных в первые часы жизни. В связи с этим на основании множества исследований в рамках доказательной медицины предложен ряд международных рекомендаций [8–10]. Одними из самых последних являются рекомендации Американской педиатрической ассоциации (2022), где особое внимание уделяется факту ранней выписки и тому, как более эффективно проводить диагностику гипербилирубинемии в данных условиях. Так, рекомендуется всех новорожденных визуально оценивать на наличие желтухи по крайней мере каждые 12 часов после родов до выписки, использовать скрининг-диагностику с помощью чрескожного определения билирубина (TcB), поскольку внедрение такого метода может привести к снижению забора крови, а также упростит мониторинг после выписки. Кроме того, согласно рекомендациям Американской педиатрической ассоциации, очень важной является дифференциальная диагностика с возможными врожденными патологиями, например, билиарной атрезией и другими состояниями, которые могут сопровождаться пролонгированной желтухой. С этой целью детям на грудном вскармливании, у которых сохраняется желтуха на протяжении 3–4 недель, и детям на искусственном вскармливании, у которых сохраняется желтуха в возрасте 2 недель, следует измерять концентрацию не только общего, но и прямого (или конъюгированного) билирубина для выявления возможного патологического холестаза [8]. В дополнение к этому Датская педиатрическая ассоциация в случае обнаружения уровня конъюгированного билирубина выше 17 мкмоль/л рекомендует немедленное направление таких детей на сцинтиграфию гепатобилиарной системы с иминодиуксусной кислотой (HIDA) и УЗИ брюшной полости [11].
Таким образом, постоянное совершенствование диагностических методов и критериев дифференциации неонатальных желтух отражает необходимость внимательного отношения к клинико-лабораторным проявлениям данного синдрома и своевременного эффективного мониторинга в период после выписки из родильного отделения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева А.В., Нароган М.В. Желтухи новорожденных. – М., 2019. – 192 с.
2. Неонатология: клинические рекомендации / Под ред. Н.Н. Володина, Д.Н. Дегтярева, Д.С. Крючко. – М., 2019. – 320 с.
3. Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты неонатологии и перинатологии: пер. с англ. / Под. общ. ред. Р.Р. Володина. – М., 2011. – 622 с.
4. Практическое руководство по неонатологии / Под ред. Г.В. Яцык. – М., 2008. – 344 с.
5. Hansen T.W.R., Bratlid D. Physiology of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. – N.Y., 2012. – P.65.
6. Бобоева Н.Т. Дифференциально-диагностический подход этиологии и клинической симптоматики пролонгированной неонатальной гипербилирубинемии // Журнал вестник врача. – 2019. – №1 (2). – С.134–143.
7. Northern California Neonatal Consortium. NCNC hyperbilirubinemia treatment guideline. Available at: https://phototherapyguidelines.com. Accessed February 15, 2022.
8. Kemper A.R., Newman T.B., Slaughter J.L., et al. // Pediatrics. – 2022. – Vol.150, N3. – e2022058859.
9. National Institute for Health and Care Excellence. Clinical guidelines. Jaundice in newborn babies under 28 days. – London, 2020.
10. Slaughter J.L., Kemper A.R., Newman T.B., et al. // Pediatrics. – 2022. – Vol.150, N3. – e2022058865.
11. Pedersen I.B., Vestergaard E.T., Petersen J.P., Pryds O. // Dan Med J. – 2022. – Vol.69, N3. – A08210650.
Медицинские новости. – 2023. – №5. – С. 44-46.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.