Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Prystrom А.¹, Mikhno M.¹, Lushnikova I.²,

Piskunov S.², Gumenuk A.², Borisenko T.²

^{1Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk}

^{21st City Clinical Hospital, Minsk, Belarus}

Benefits of choosing telmisartan fixed combination

in the treatment of arterial hypertension

Резюме. Рассматриваются основные проблемы, связанные с низким уровнем контроля артериального давления, и пути их решения. Представлены преимущества применения блокаторов рецепторов к ангиотензину II, в том числе в форме фиксированных комбинаций. Приведены плейотропные эффекты телмисартана с точки зрения антигипертензивной эффективности и органопротекции. Приводятся оригинальные данные клинического применения Тирегиса-Д (телмисартан/гидрохлортиазид) у пациентов с артериальной гипертензией.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, органопротекция, сердечно-сосудистый риск, телмисартан.

Медицинские новости. – 2023. – №4. – С. 42–48.

Summary. The article discusses the main problems associated with poor control of blood pressure levels and ways to solve them. The advantages of using angiotensin II receptor blockers, including in the form of fixed combinations, are presented. The pleiotropic effects of telmisartan are presented in terms of antihypertensive efficacy and organ protection. It also provides original data on the clinical use of Tiregis-D (telmisartan/hydrochlorothiazide) in patients with arterial hypertension.

Keywords: arterial hypertension, organoprotection, cardiovascular risk, telmisartan.

Meditsinskie novosti. – 2023. – N4. – P. 42–48.

 

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти в мире, приводя к 17,9 миллиона смертей ежегодно [14]. Высокое артериальное давление (АД) выступает основной причиной развития ССЗ и основным глобальным фактором риска развития предотвратимой заболеваемости и смертности [13]. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) в мире оценивается в 1,4 миллиарда человек. Из них 36,9% получали препараты, снижающие АД, но только 13,8% контролировали АД до уровня систолического АД (САД) <140 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) <90 мм рт. ст. Большинству пациентов (>60%) с АГ требуется два или более препаратов для достижения оптимального контроля АД [35]; однако такую терапию получают менее одной трети пролеченных [22]. Ведущими причинами плохого контроля АД среди пациентов с АГ являются несоблюдение предписанных режимов приема препаратов [6] и терапевтическая инертность (отсутствие интенсификации лечения, несмотря на неконтролируемое АД) [20].

Повышение уровня контроля АГ до 25% – что возможно, если широко назначать фиксированные комбинированные антигипертензивные препараты – может за 5 лет увеличить число пациентов с контролируемой АГ на 80 миллионов и может предотвратить два миллиона случаев инсульта и сердечного приступа, более 600 000 смертей, связанных с ССЗ [3]. В ключевых международных руководствах по ведению АГ рекомендуется использовать фиксированные антигипертензивные комбинации [36, 37].

Эффективность и безопасность антигипертензивных комбинаций по сравнению с монотерапией

Мета-анализ 27 рандомизированных двойных слепых исследований с участием 9398 участников показал явное преимущество в эффективности (снижение АД на 4,8/2,9 мм рт. ст.) комбинации двух препаратов, снижающих АД, по сравнению с монотерапией стандартной дозой, при отсутствии различий в частоте отмены из-за нежелательных явлений (2,7% против 2,4%). Достижение контроля АД увеличилось на 26% среди пациентов, получавших комбинированные антигипертензивные препараты [11].

В трех исследованиях сравнивалась стратегия начального лечения АГ двухкомпонентными антигипертензивными комбинированными препаратами с монотерапией, каждое из которых продемонстрировало более высокую эффективность у пациентов, получающих комбинированную терапию. Так, в исследовании STITCH (SimplifiedTreatmentInterventiontoControlHypertension), проведенном в Канаде, использовался упрощенный алгоритм, начиная с комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретиками, что давало лучший контроль АД в течение 6 месяцев, чем ступенчатая схема титрования одного препарата (65% против 53%, р=0,03) [5]. В исследовании STRATHE среди пациентов с неосложненной АГ во Франции прием низкодозовой комбинации ИАПФ/диуретиками приводил к лучшему контролю АД (62%) без увеличения количества побочных эффектов по сравнению с последовательной монотерапией (49%) [9]. Наконец, исследование PATHWAYS-1 [8] продемонстрировало превосходство двухкомпонентной антигипертензивной комбинированной терапии по сравнению с монотерапией для контроля АД (75% против 40%), без увеличения клинически значимых нежелательных явлений.

Law и соавт. [16] провели мета-анализ 42 исследований (10 968 участников) и показали, что комбинация двух препаратов из четырех классов, ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА),??-блокаторов, тиазидных диуретиков и блокаторов кальциевых каналов (БКК), оказывает аддитивное дополнительное снижение АД (почти в пять раз больше), чем удвоение дозы монотерапии (только 22% дополнительное снижение АД). Авторы пришли к выводу, что комбинированную терапию, предпочтительно с использованием низких доз, следует рассматривать как рутинную начальную терапию.

Влияние двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций на сердечно-сосудистые события по сравнению с монотерапией

Прямых РКИ, в которых оценивалось бы влияние двухкомпонентных антигипертензивных комбинированных препаратов по сравнению с монотерапией на сердечно-сосудистые (СС) события не проводилось. Однако, в мета-анализе Law и соавт. [33] сообщалось об ожидаемом снижении частоты инсульта на основе наблюдаемого снижения АД с одним, двумя и тремя антигипертензивными препаратами на 29%, 49% и 63% соответственно. Соответствующие цифры по снижению случаев ишемической болезни сердца составили 19%, 34% и 46%. Апостериорный анализ исследования Syst-Euro [33] продемонстрировал снижение частоты СС событий на 51% при применении комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. Исследование FEVER [28] продемонстрировало снижение частоты СС событий на 27% при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.

В большом нерандомизированном исследовании из Италии (125 635 пациентов, возраст 40–85 лет) проводилась сравнительная оценка стартовой антигипертензивной терапии одним препаратом по сравнению со стартовой комбинированной терапией двумя препаратами в виде фиксированной или свободной комбинации. Результаты анализа с корректировкой исходных данных по принципу соответствия (псевдорандомизация) показали, что, по сравнению с начальной монотерапией, стартовая комбинированная терапия двумя препаратами в виде фиксированной или свободной комбинации приводила к значительному снижению риска летального исхода (20%) и госпитализации по поводу СС осложнений (16%) [15]. При этом комбинированная антигипертензивная терапия сопровождалась меньшим количеством побочных эффектов по причине использования более низких доз каждого препарата.

Применение фиксированных антигипертензивных комбинаций

Основные современные рекомендации по АГ предполагают предпочтительное назначение двухкомпонентных антигипертензивных фиксированных комбинаций в качестве начального лечения для большинства пациентов с АГ.

В недавно опубликованных рекомендациях ВОЗ [1] в качестве начального лечения взрослых пациентов с АГ, требующей медикаментозной терапии, рекомендуется использовать комбинированную терапию, предпочтительно в виде фиксированной комбинации препаратов в одной таблетке (для улучшения приверженности терапии и готовности пациента длительно продолжать лечение). Для комбинированной терапии следует выбирать антигипертензивные препараты из следующих трех классов: диуретики (тиазидные или тиазидоподобные), ИАПФ/БРА и дигидропиридиновые БКК длительного действия.

Сравнение различных видов комбинированной терапии показало общую эффективность комбинированной терапии на основе сочетания препаратов из трех фармакологических классов: диуретики, ИАПФ/БРА и БКК. К другим желательным эффектам комбинированной терапии относятся улучшение приверженности терапии и готовности пациента длительно продолжать лечение.

Выбор данных классов препаратов обусловлен тем, что в крупных РКИ было показано сокращение показателей смертности и частоты развития основных неблагоприятных СС событий (MACE) на 1000 пациентов, получивших лечение, по различным классам препаратов: на 3 и 14 случаев (тиазидный диуретик в низкой дозе); на 12 и 39 случаев (тиазидный диуретик в высокой дозе); на 23 и 48 случаев (ИАПФ); на 8 и 23 случая (БКК); на 2 и 8 случаев (бета-блокаторы) и на 14 случаев при отсутствии данных по MACE (БРА) соответственно.

В мета-анализе на основе 12 ретроспективных исследований баз данных сравнили уровень приверженности терапии и продолжения лечения между группами пациентов, принимающих антигипертензивные препараты в виде фиксированной комбинации и в виде свободной комбинации тех же самых лекарственных средств (ЛС). Приверженность терапии, оцениваемая по средней разности коэффициентов приема препаратов, была на 8–14% выше при приеме фиксированной комбинации. Вероятность длительного продолжения лечения пациентами в этой группе также была выше в два раза [23]. Согласно результатам другого систематического обзора, упрощение режима дозирования приводит к значительному улучшению приверженности терапии – от 6% до 20% [18].

Обоснование для рекомендации по применению комбинированной терапии, в первую очередь стратегии использования фиксированной комбинации препаратов, основано на следующих соображениях [12]:

?большинству пациентов с АГ для достижения контроля АД в конечном итоге потребуется два или более антигипертензивных препарата;

?комбинация двух препаратов из разных классов, обладающих взаимодополняющим действием, обеспечивает более высокую эффективность снижения АД (по меньшей мере равную суммарной эффективности каждого из выбранных препаратов);

?при комбинированной терапии используются более низкие дозы комбинируемых препаратов, что приводит к уменьшению частоты побочных эффектов, а использование классов препаратов, обладающих взаимодополняющим действием, способствует смягчению побочных эффектов, связанных с каждым компонентом;

?комбинированная терапия обеспечивает повышение приверженности терапии и готовности пациента длительно продолжать лечение;

?упрощение логистики препятствует возникновению дефицита препаратов и истощению аптечных запасов.

Не так давно фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов были включены в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ [32].

С учетом этого, стоит вопрос о выборе конкретных лекарственных средств среди рекомендуемых классов антигипертензивных препаратов. Как известно, ключевым звеном в развитии и прогрессировании ССЗ и, в частности, АГ является ренинангиотензинальдостероновая система (РААС). Активация РААС приводит к накоплению ангиотензина II (АТ II), взаимодействие которого с ангиотензиновыми рецепторами I типа (АТ₁-рецепторы) на системном уровне проявляется мощной вазоконстрикцией, прооксидантной и прокоагулянтной активностью, а в тканевых РААС – запуском каскада воспалительных реакций, способствующих развитию фибротических и склеротических изменений в тканях и вызывающих поражение органов-мишеней [2].

БРА сегодня представляют собой один из наиболее динамично развивающихся антигипертензивных классов ЛС. Основное отличие БРА от ИАПФ состоит в том, что они подавляют отрицательные эффекты АТ II вне зависимости от путей его образования, целенаправленно предотвращая его связывание с АТ₁-рецепторами и обеспечивая, тем самым, более полную и селективную блокаду РААС. Кроме того, БРА обеспечивают реализацию защитных эффектов АТ II путем взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами 2 типа, (АТ₂-рецепторами) и не оказывают непосредственного влияния на калликреин-кининовую систему, с активацией которой связаны основные побочные эффекты ИАПФ – кашель и ангионевротический отек [7].

Телмисартан, является первым представителем БРА второго поколения, для которого характерна бифункциональная активность: блокада РААС и влияние на рецепторы активатора пролиферации пероксисом подтипа?? – PPAR? (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) [21].

Телмисартан, как неконкурентный антагонист рецепторов, стойко связываясь с АТ₁-рецептором, обладает высоким селективным сродством и выраженной аффинностью к данному подтипу АТ-рецепторов, превосходя другие БРА. Такая способность препарата приводит к уменьшению выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка [26].

Телмисартан, за счет периода полувыведения ~24 ч, обладает возможностью суточного контроля АД при однократном приеме, превосходя по данному свойству все другие БРА. Важными свойствами телмисартана также являются: отсутствие в предварительной активации, разрушение в печени с образованием инертного метаболита – ацилглюкуронида, экскретируемого с желчью, отсутствие эффекта метаболического окисления через систему цитохрома Р450 и влияние пищи на его биодоступность, низкий уровень взаимодействия с другими ЛС, высокая липофильность, что позволяет блокировать как системную, так и тканевую РААС [25].

Благоприятное влияние телмисартана на углеводный и липидный обмены реализуется посредством частичного воздействия на рецепторы PPAR?. Расположенные в белковой и жировой ткани PPAR? принимают непосредственное участие в развитии нарушений углеводного и жирового обменов, и представляют собой терапевтическую мишень при лечении инсулинорезистентности, сахарном диабете (СД) и метаболического синдрома. Появляется все больше доказательств того, что активация PPAR? повышает выработку адипонектина, и оказывает противовоспалительное, антиоксидантное и антипролиферативное действие на стенки сосудов, оказывая тем самым мощный ангиопротективный эффект и снижая риск развития атеросклеротического процесса [27].

Доказательства эффектов

телмисартана

Наиболее масштабным исследованием по оценке эффективности телмисартана стало исследование ONTARGET (TheOngoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial) [29]. При общем количестве более 25 тысяч пациентов, включенных в исследование, и средней длительности наблюдения 56 месяцев телмисартан имел сопоставимое число СС событий (смерть от СС причин, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью (СН)), что и рамиприла (16,7% и 16,5% соответственно), при значимо меньшем числе случаев ангионевротического отека и сухого кашля при приеме телмисартана по сравнению с рамиприлом.

Исследование TRANSCEND (Telmi-sartanRandomisedAssessmentStudyinACEintolerantsubjectswithcardiovascularDisease) по изучению эффективности телмисартана было проведено у пациентов высокого риска, которые не могут принимать ИАПФ из-за развития побочных эффектов препаратов [31]. В группе телмисартана частота неблагоприятных событий (смерть от СС причин, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу СН) составила 15,7% и была достоверно ниже, чем в группе плацебо – 17,0%. Кроме того, в исследовании TRANSCEND было доказано, что при приеме телмисартана у пациентов с АГ наблюдалось достоверно значимое снижение индекса массы миокарда левого желудочка.

Возможность нефропротекции телмисартана у пациентов с АГ и СД изучалась в исследовании DETAIL (Diabetics ExposedtoTelmisartanandEnalaprIL) [10], в котором за период наблюдения 5 лет было показано замедление развития диабетической нефропатии при мягкой и умеренной АГ и СД 2-го типа по сравнению с эналаприлом. В исследовании AMADEO (AcomparisonoftelMisartanversuslosArtaninhypertensivetype 2 DiabEticpatientswithOvertnephropathy) [4] телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессирование протеинурии у пациентов с АГ и СД 2-го типа. В исследовании VIVALDI (inVestIgatetheefficacyoftelmIsartanversusVALsartaninhypertensivetype 2 Diabeticpatientswithovertnephropathy) [34] телмисартан и валсартан практически одинаково уменьшали экскрецию белка у пациентов с СД при лучшем контроле уровня АД в группе телмисартана. В исследовании INNOVATION (INcipieNttoOVert: AngiotensinIIreceptorblocker, Telmisartan, InvestigationOntype 2 diabeticNephropathy) телмисартан у пациентов с СД предотвращал прогрессирование микроальбуминурии в протеинурию [30].

Антигипертензивная эффективность телмисартана, в т.ч. в комбинации с гидрохлоротиазидом, в реальной клинической практике оценивалась в крупном исследовании MICCAT-2 (MICARDIS CommunityAccessTrial) [19], в котором у 1619 пациентов с неконтролируемой АГ, уровень офисного САД/ДАД снизился на 22,7/12,6 мм рт. ст., соответственно, у пациентов, ранее не лечившихся, и на 16,8/10,3 мм рт. ст. у пациентов, ранее получавших ангипертензивную терапию. По данным суточного мониторирования АД среднесуточное АД уменьшилось на 16,8/11,4 мм рт. ст. у  лиц с исходным уровнем АД в течение суток ≥130/85 мм рт. ст. По окончании исследования у 79% пациентов были достигнуты целевые уровни АД при измерении офисного АД и у 70% – при суточном мониторировании АД.

Преимущественные органопротективные эффекты телмисартана

Спектр плейотропных эффектов телмисартана включает:

– метаболическую нейтральность (за счет активации PPAR?-рецепторов повышается концентрация адипонектина в сыворотке крови – важнейшего медиатора из группы адипокинов, обладающего доказанным антидиабетическим, противовоспалительным и кардиопротективным действием) [17];

– влияние на функцию эндотелия (за счет непосредственной блокады негативного воздействия АТ II на функцию эндотелия, так и посредством активации PPAR?-рецепторов, что, в свою очередь, приводит к подавлению экспрессии молекул адгезии и активации тромбоцитов, а также снижению образования провоспалительных цитокинов) [24];

– нефропротективный эффект (за счет блокады РААС наблюдается регресс поражения почек посредством снижения давления в почечных клубочках, активности воспаления и окислительного стресса);

– кардиопротективные свойства (за счет блокады РААС происходит регресс гипертрофии левого желудочка, улучшение региональной сократимости и процессов расслабления миокарда левого предсердия у пациентов с АГ, наконец, доказанное снижение риска СС событий у больных с АГ и высоким риском СС осложнений [29].

С учетом имеющихся результатов, полученных при изучении телмисартана, имеется огромный интерес к данной молекуле. Наличие на фармацевтическом рынке Республики Беларусь телмисартана нескольких производителей побудило нас провести исследование сравнения эффективности и безопасности ЛС Тирегис-Д (телмисартан/гидрохлоротиазид), таблетки 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг производства EGIS Pharmaceuticals PLC, Венгрия, применяемого у пациентов с АГ в сравнении с ЛС Микардис плюс (телмисартан/гидрохлоротиазид), таблетки 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг, производства «Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. KG», Германия.

Цель исследования – оценить клиническую эффективность и безопасность ЛС Тирегис-Д, у пациентов с АГ в сравнении с ЛС Микардис плюс.

Материалы и методы

У 71 пациента с АГ I–II степени было проведено простое открытое сравнительное рандомизированное одноцентровое контролируемое 12-недельное клиническое испытание в параллельных группах.

Критерии включения: 1) мужчины и женщины в возрасте 18–70 лет; 2) способность пациента выполнять предписания врача-исследователя и соблюдать необходимые по протоколу испытания процедуры; 3) клинически верифицированный диагноз АГ I–II степени (АГ I степень 140–159/90–99 мм рт. ст., АГ II степень 160–179/100–109 мм рт. ст.), риск 1–2, Н 0–I; 4) подписанное информированное согласие.

Критерии невключения: 1) повышенная чувствительность к компонентам референтного или тестируемого ЛС; 2) артериальная гипотония с показателями САД ≤90 мм рт.ст.; 3) наличие в анамнезе СД 1-го типа и 2-го типа; 4) острые инфекционные заболевания тяжелого течения, нарушение водно-электролитного баланса (в т.ч. гиповолемия, гиперкалиемия), планируемые хирургические вмешательства (в т.ч. стоматологические), состояние после черепно-мозговой травмы, состояние после трансплантации органов; 5) аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия; 6) первичный гиперальдостеронизм; 7) острое нарушение мозгового кровообращения, коронарная ангиопластика или шунтирование в течение последних 6 месяцев до включения в исследование; 8) одновременный прием заменителей солей, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков, ИАПФ, БРА, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарина, иммунодепрессантов (циклоспорин и такролимус) и триметоприма и др. ЛС, в инструкции по медицинскому применению описано взаимодействие с телмисартаном; 9) хроническая печеночная недостаточность; 10) хроническая почечная недостаточность; 11) онкологическое заболевание; 12) симптоматическая (вторичная) АГ; 13) стабильная стенокардия (II-IV ФК по канадской классификации); 14) нестабильная стенокардия; 15) ИМ в анамнезе; 16) гиперкалиемия, гипокалиемия; 17) холестаз и обструктивные поражения желчных путей; 18) беременность и период лактации; 19) указания на наличие психического заболевания, алкогольной, наркотической зависимости; 20) участие в иных клинических испытаниях менее чем за 30 дней до включения в настоящее исследование.

Критерии исключения испытуемых из испытания/прекращение лечения исследуемым препаратом: 1) возникновение нежелательных явлений (НЯ), при которых пациент нуждается в окончательном прекращении лечения телмисартаном/гидрохлоротиазидом в рамках настоящего испытания (окончательное решение принимает главный врач-исследователь); 2) отклонение от нормы лабораторных показателей, которые связаны с безопасностью пациента (окончательное решение принимает главный врач-исследователь); 3) серьезное отклонение от протокола (отклонения, влияющие на права, безопасность и благополучие пациента, полноту, точность и надежность полученных в ходе исследования данных), например, отклонение, влияющее на согласие пациента участвовать в испытании, несоблюдение пациентом режима лечения. Пациент исключается из испытания, если прекращение его участия желательно или рассматривается главным врачом-исследователем как необходимое; 4) отзыв информированного согласия пациентом; 5) выбытие пациента из испытания – когда все запротоколированные попытки исследователя (либо других членов команды) связаться с пациентом были безрезультатными; 6) причины административного характера (например, отзыв либо окончание действия разрешения на проведение клинических испытаний ЛС, отзыв лицензии у исследовательского центра, реорганизация, ликвидация, банкротство, приостановка, отзыв лицензий со стороны заявителя испытания и т.д.); 7) смерть пациента.

Для достижения поставленной цели оценивались: первичная конечная точка: процент (доля) пациентов, достигших целевого САД (на каждой из доз 40 мг/12,5 мг, 80 мг/12,5 мг), а также вторичные конечные точки: 1) процент (доля) пациентов, достигших целевого ДАД (на каждой из доз 40 мг/12,5 мг, 80 мг/12,5 мг); 2) частота гипертонических кризов (на каждой из доз 40 мг/12,5 мг, 80 мг/12,5 мг); 3) оценка качества жизни пациента по анкете ВКНЦ в модификации ИГМА (2000 г.); 4) частота развития и степень тяжести НЯ в каждой группе; 5) оценка сравнительной безопасности препаратов по шкале UKU.

Дизайн исследования

Пациенты на основе рандомизации были разделены на две группы: группа 1 – (Тирегис-Д) таблетки, 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг, производства EGIS Pharmaceuticals PLC, Венгрия, и группа 2 – (Микардис плюс) таблетки, 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг, производства «BoehringerIngelheimPharmaGmbh & Co. KG», Германия. Пациенты группы 1 (n=36) принимали на протяжении 8 недель таблетки Тирегис-Д 40 мг/12,5 мг (при недостижении целевого уровня АД суточная доза увеличивалась до 80 мг/12,5 мг и принималась до 12 недель), пациенты группы 2 (n=35) на протяжении 8 недель принимали таблетки Микардис плюс 40 мг/12,5 мг (при недостижении целевого уровня АД суточная доза увеличивалась до 80 мг/12,5 мг и принималась до 12 недель). В обеих группах контроль эффективности и безопасности проводился через 8 и 12 недель. Эффективность и безопасность лекарственного средства Тирегис-Д (телмистартан/гидрохлоротиазид) таблетки, 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг, производства EGIS Pharmaceuticals PLC, Венгрия оценивали по объективным критериям: результатам сравнительного клинического и лабораторно-инструментального обследования пациентов с АГ врачом-исследователем, а также по субъективным критериям.

Статистический анализ проведен с применением соответствующего программного обеспечения (STATISTICA 6.10). Представление данных частоты гипертонических кризов осуществлялось в виде М±s (где М – среднее арифметическое и s – стандартное отклонение). Представление данных доли пациентов, достигших целевого САД и ДАД осуществлялось в виде М±m (где М – среднее арифметическое и m – стандартная ошибка доли). Данные ранговой оценки динамики теста UKU и качества жизни по опроснику ВКНЦ в модификации ИГМА представлялись в виде Md (1Pr3Pr), где Md – медиана, Pr – процентили. Для количественных переменных дескриптивные (описательные) статистические данные включали среднюю, стандартное отклонение, медиану, минимум, максимум, 1-й и 3-й квартили. Для качественных переменных рассчитаны частоты (абсолютные и процентные). Анализ данных исследования выполнен методами параметрической статистики (дисперсионный анализ) – для оценки данных частоты гипертонических кризов, доли пациентов, достигших целевого АД и методом непараметрической статистики (критерий Колмогорова, Крускала – Уоллиса) – для оценки параметров теста UKU и качества жизни по опроснику ВКНЦ после их ранговой оценки. Использовались методы непараметрической статистики (критерий Колмогорова, Крускала – Уоллиса) – для оценки параметров теста UKU и качества жизни по опроснику ВКНЦ после их ранговой оценки; методы параметрической статистики (дисперсионный анализ) – для оценки данных частоты гипертонических кризов, доли пациентов, достигших целевого АД. Различия считались достоверными при вероятности p<0,05 и мощности метода ??) 20%. Оценка переносимости исследуемого препарата врачом в финальном обследовании сведена в таблицу для выявления частоты ее основных категорий («хорошая», «удовлетворительная», «неудовлетворительная») в каждой из групп лечения.

Результаты и обсуждение

В сформированных группах отмечалось одинаковое (без достоверных различий) распределение по полу. В группе 1 было 23 мужчины и 13 женщин, в группе 2 – 19 мужчин и 16 женщин. Достоверных (р>0,05) различий возрасту (50,22±8,22 года в группе 1 и 50,74±10,49 года в группе 2), массе тела (90,3±13,43 кг в группе 1 и 91,88±16,15 кг в группе 2), росту (174,89±8,39 см в группе 1 и 174,26±10,58 см в группе 2) между группами получено не было. В группе 1 АГ I степени имели 22 пациента (61%), а АГ II степени – 14 пациентов (39%). В группе 2 АГ I степени была у 21 пациента (60%), АГ II степени – у 14 пациентов (40%).

Среднее САД в группе 1 на визите 1 составило – 153,78±7,68 мм рт. ст., ДАД – 93,56±5,02 мм рт. ст., что статистически значимо (р>0,05) не отличалось от исходного уровня САД в группе 2 – 152,31±8,62 мм рт. ст. и ДАД – 92,83±7,04 мм рт. ст. Также между группами не было различий (р>0,05) по уровню ЧСС – 75,33±8,05 уд/мин в группе 1 и 75,83±9,39 уд/мин в группе 2. Таким образом, исходно по уровню АД и ЧСС между группами статистически значимых (р>0,05) различий не было.

Группы были сопоставимы, как по общеклиническому статусу, так и по данным клинико-лабораторных и инструментальных исследований, что позволило проводить сравнительный статистический анализ эффективности и безопасности терапии.

Клиническая оценка эффективности Тирегиса-Д

Процент достижения целевого уровня САД, ДАД и САД+ДАД в целом в группах 1 и 2 через 8 недель терапии (на визите 3) на дозе 40 мг/12,5 мг представлен в таблице 1.

 

Таблица 1. Процент достижения целевого уровня САД, ДАД и САД+ДАД

в целом у испытуемых в группах через 8 недель терапии на дозе 40 мг/12,5 мг

В группе 1 через 8 недель терапии на дозе 40 мг/12,5 мг у 25 пациентов (69,44%) было достигнуто целевое АД, по уровню САД – у 23 пациентов (63,9%) и по уровню ДАД – у 27 пациентов (75%). В группе 2 через 8 недель терапии на дозе 40 мг/12,5 мг у 22 пациентов (62,86%) было достигнуто целевое АД, причем по уровню САД целевые значения были достигнуты у 24 пациентов (66,67%), а по уровню ДАД – у 23 пациентов (65,71%).

Процент (доля) пациентов, достигших целевого АД через 8 недель после начала терапии на дозе 40 мг/12,5 мг, между группами статистически значимо не различались (р>0,05).

Недостижение целевого АД на визите 3 в группе 1 потребовало у 10 пациентов (27,78%) увеличения дозы Тирегиса-Д до 80 мг/12,5 мг в сутки, а недостижение целевого АД на визите 3 в группе 2 потребовало у 11 пациентов (31,43%) увеличения дозы Микардиса плюс до 80 мг/12,5 мг в сутки.

В таблице 2 приведен процент достижения целевого уровня САД, ДАД и САД+ДАД в целом в группах 1 и 2 через 12 недель терапии (на визите 4) на обеих дозах (40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг).

 

Таблица 2. Процент достижения целевого уровня САД, ДАД и САД+ДАД

в целом у испытуемых в группах через 12 недель терапии на обеих дозах (40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг)

 

В группе 1 через 12 недель терапии на обеих дозах (40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг) у 31 пациента (86,11%) было достигнуто целевое АД, причем по уровню САД – у 33 пациентов (91,67%), а по уровню ДАД – у 32 пациентов (88,89%). В группе 2 через 12 недель терапии на обеих дозах (40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг) у 34 пациентов (97,14%) было достигнуто целевое АД, причем по уровню САД и ДАД целевые значения были достигнуты у 34 пациентов (97,14%).

С учетом того, что через 12 недель терапии часть пациентов находились на суточной дозе на обеих дозах 40 мг/12,5 мг, а другой части суточная доза была увеличена до 80 мг/12,5 мг, был проведен отдельный анализ для лиц, принимающих 80 мг/12,5 мг (табл. 3).

 

Таблица 3. Процент достижения целевого уровня САД, ДАД и САД+ДАД в целом у испытуемых в группах на визите 4 на дозе 80 мг/12,5 мг

 

В группе 1 через 12 недель терапии на суточной дозе 80 мг/12,5 мг не было достигнуто целевое АД только у 2 пациентов с АГ II степени. В группе 2 через 12 недель терапии на суточной дозе 80 мг/12,5 мг не было достигнуто целевое АД у 1 пациента с АГ II степени.

Таким образом, процент (доля) пациентов, достигших целевого АД на суточной дозе 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг через 8 и 12 недель после начала терапии соответственно, между группами статистически значимо не различался (р>0,05).

За весь период наблюдения пациенты обеих групп не обращались в службу скорой медицинской помощи по поводу гипертонических кризов. Однако, у отдельных пациентов регистрировались эпизоды внезапного повышения АД, сопровождающиеся легкой симптоматикой, что можно было бы расценивать как возможные неосложненные гипертонические кризы. Во всех случаях пациенты купировали эпизоды повышенного АД самостоятельно. В течение 8 недель терапии на суточной дозе 40 мг/12,5 мг подобные эпизоды отмечались у двоих пациентов группы 1, что составило 5,6%, и у 5 пациентов группы 2 (14,3%), что не имело достоверных различий между группами (р>0,05).

В течение 9–12 недель наблюдения на суточной дозе 40 мг/12,5 мг гипертонических кризов не было, эпизод внезапного повышения АД (вероятный гипертонический криз) был у одного пациента из группы 1 (2,8%) на суточной дозе 80 мг/12,5 мг, в группе 2 вероятных гипертонических кризов не было.

Таким образом, отсутствие подтвержденных службой скорой медицинской помощи гипертонических кризов в обеих группах и отсутствие значимых различий по частоте вероятных гипертонических кризов в группах на обеих дозах (40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг) через 8 и 12 недель после начала терапии, а также отсутствие различий (р>0,05) по проценту (доле) пациентов, достигших целевого САД и ДАД на обеих дозах (40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг) через 8 и 12 недель после начала терапии, позволяют говорить о сопоставимой эффективности обоих препаратов.

Исходно средний уровень САД в группе 1 составил 153,78±7,68 мм рт. ст., а в группе 2 – 152,31±8,62 мм рт. ст.; уровень ДАД в группе 1 – 93,56±5,02 мм рт. ст., а в группе 2 – 92,83±7,04 мм рт. ст.; значения ЧСС в группе 1 были 75,33±8,05 уд/мин, а в группе 2 – 75,83±9,39 уд/мин. Через 8 недель терапии средний уровень САД в группе 1 составил 130,53±10,22 мм рт. ст., а в группе 2 – 131,51±11,04 мм рт. ст.; уровень ДАД в группе 1 – 82,03±8,05 мм рт. ст., а в группе 2 – 82,97±8,8 мм рт. ст.; значения ЧСС в группе 1 были 72,22±7,62 уд/мин, а в группе 2 – 74,29±9,02 уд/мин. Через 12 недель терапии средний уровень САД в группе 1 составил 124,72±6,2 мм рт. ст., а в группе 2 – 124,49±5,53 мм рт. ст.; уровень ДАД в группе 1 – 78,33±6,02 мм рт. ст., а в группе 2 – 78,2±4,89 мм рт. ст.; значения ЧСС в группе 1 были 71,42±6,89 уд/мин, а в группе 2 – 73,66±8,39 уд/мин. Достоверных различий между группами по среднему уровню САД, ДАД и ЧСС на всех визитах не было получено (р>0,05).

Для оценки качества жизни пациентов, получающих терапию ЛС Тирегис-Д и Микардис плюс, было выполнено анкетирование по опроснику ВКНЦ в модификации ИГМА, которое показало, что лекарственная терапия Тирегисом-Д и Микардисом плюс в течение 12 недель приводит к достоверному (р<0,05) улучшению качества жизни пациентов с АГ. При этом статистически значимых различий между группами на всех визитах не было (р>0,05).

Клинико-инструментально-лабораторная оценка переносимости и безопасности Тирегиса-Д

Сравнительный анализ показал, что по всем параметрам ЭКГ (ЧСС, длительность интервалов PR и QTc, ширина комплекса QRS) на всех визитах между группами 1 и 2 достоверных различий не было (р>0,05), а также не было выявлено достоверного влияния обоих препаратов на изучаемые параметры ЭКГ в течение 12-недельного лечения кроме достоверного адекватного снижения ЧСС.

По всем оцененным показателям биохимического анализа крови (глюкоза, билирубин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, АСТ, АЛТ, K^{+, Na+ и клиренс креатинина) на всех визитах между группами 1 (Тирегис-Д) и 2 (Микардис плюс) достоверных (р>0,05) различий не было.}

Все изучаемые показатели общего анализа крови (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ) также между группами 1 (Тирегис-Д) и 2 (Микардис плюс) достоверно (р>0,05) не различались, и не было статистически значимого (p>0,05) изменения выше указанных показателей по сравнению с исходными на всех визитах.

Таким образом, достоверных различий между группами по основным лабораторно-инструментальным показателям, характеризующим безопасность применения препаратов, не наблюдалось. Лабораторных критериев, требующих отмены исследуемого препарата или препарата сравнения, ни в одном случае не было зафиксировано. Оба препарата по лабораторным показателям характеризуются высокой безопасностью применения и хорошей переносимостью.

Оценка безопасности по шкале UKU показала, что при приеме Тирегиса-Д у 20 пациентов отмечено улучшение субъективных ощущений, что проявилось снижением количества баллов, также у 26 пациентов, принимающих Микардис плюс, произошло снижение баллов.

Для оценки комплаентности пациентов были проведены следующие оценочные мероприятия. Пациенты возвращали весь неиспользованный препарат и пустые емкости из-под него. Разница между числом выданных и числом возвращенных таблеток показала число принятых пациентом таблеток препарата. Основываясь на этих данных, на заключительном визите 4 была рассчитана комплаентность по следующей формуле.

Комплаентность = [действительное количество дней с приемом рекомендуемой терапии (телмисартан/гидрохлоротиазид 40 мг/12,5 мг или 80 мг/12,5 мг) / должное количество дней с приемом рекомендуемой терапии] х 100%.

Комплаентность на заключительном визите 4 в группе 1 (Тирегис-Д) составила 99,8% (от 96% до 100%) и в группе 2 (Микардис плюс) – 99,52% (от 96% до 100%), что в обеих группах расценено – как высокая комплаентность.

Заключение

Сегодня в лечении АГ мы используем пять основных классов антигипертензивных лекарственных средств (ИАПФ, БРА, БКК,?b-блокаторы и диуретики).

Блокатор рецепторов ангиотензина II 1 типа – телмисартан – обладает преимущественными характеристиками, позволяющими за счет высокого уровня органопротекции снижать СС риск, эффективно контролировать уровень АД и улучшить приверженность пациентов к антигипертензивной терапии.

Тирегис-Д (фиксированная комбинация телмисартана и гидрохлортиазида) при 12-недельном лечении у пациентов с АГ I и II степени в суточной дозе 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг продемонстрировал сопоставимую с оригинальным лекарственным средством эффективность, безопасность, переносимость и комплаентность.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Клинические рекомендации по медикаментозной терапии артериальной гипертензии у взрослых / Guideline for the pharmacological treatment of hypertension in adults. – Женева, 2022.

2. Телмисартан в комплексной терапии артериальной гипертензии: от фармакологических особенностей к клиническим преимуществам / Е.В. Саютина [и соавт.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2020. – T.19(1). – C.2453.

3. An application to include blood pressure lowering drug fixed dose combinations to the model list of essential medicines lists for the treatment of essential hypertension in adults / A. Salam [et al.] // https://www.who. int/selection_medicines/committees/expert/22/fixed-dose_combination_antihypertensives/en/. Accessed December 15, 2019.

4. Angiotensin receptor blockers for the reduction of proteinuria in diabetic patients with overt nephropathy: results from the AMADEO study / B. Prasad [et al.] // Vasc Health Risk Manag. – 2009. – Vol.5. – P.129–140.

5. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, controlled trial / R.D. Feldman [et al.] // Hypertension. – 2009. – Vol.53, N4. – P.646–653.

6. Burnier, M. Adherence in hypertension / M. Burnier, B.M. Egan // Circ Res. – 2019. – Vol.124, N7. – P.1124–1140.

7. Burnier, M. Pathophysiological and clinical implications of AT, N1) and AT, N2) angiotensin II receptors in essential hypertension / M. Burnier // Drugs. – 2002. – Vol.62, N1. – P.21–29.

8. Combination therapy is superior to sequential monotherapy for the initial treatment of hypertension: a double-blind randomized controlled trial / T.M. MacDonald [et al.] // J Am Heart Assoc. – 2017. – Vol.6, N11. – e006986.

9. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach / J.-J. Mourad [et al.] // J Hypertens. – 2004. – Vol.22, N12. – P.2379–2386.

10. Diabetics exposed to telmisartan and enalapril study group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy / A.H. Barnett [et al.] // N Engl J Med. – 2004. – Vol.351, N19. – P.1952–1961.

11. Efficacy and safety of dual combination therapy of blood pressure-lowering drugs as initial treatment for hypertension: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / A. Salam [et al.] // J Hypertens. – 2019. – Vol.37, N9. – P.1768–1774.

12. Fixed-dose combination pharmacologic therapy to improve hypertension control worldwide: Clinical perspective and policy implications / D.J. DiPette [et al.] // J Clin Hypertens. – 2019. – Vol.21, N1. – P.4–15.

13. Global disparities of hypertension prevalence and control: a systematic analysis of population-based studies from 90 countries / K.T. Mills [et al.] // Circulation. – 2016. – Vol.134, N6. – P.441–450.

14. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015 / G.A. Roth [et al.] // J Am Coll Cardiol. – 2017. –Vol.70, N1. – P.1–25.

15. Initial antihypertensive treatment strategies and therapeutic inertia. Hypertension / F. Rea [et al.] // 2018. – Vol.72. – P.846–853.

16. Law, M.R. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies / M.R. Law, J.K. Morris, N.J. Wald // BMJ. – 2009. – Vol.338. – b1665.

17. Liu, Y. Examining the Potential of Developing and Implementing Use of Adiponectin-Targeted Therapeutics for Metabolic and Cardiovascular Diseases / Y. Liu, V. Vu, G. Sweeney // Front Endocrinol. – 2019.

18. Medication adherence: a key factor in achieving blood pressure control and good clinical outcomes in hypertensive patients / M. Krousel-Wood [et al.] // Curr Opin Cardiol. – 2004. – Vol.19, N4. – P.357–362.

19. Measuring the efficacy of antihypertensive therapy by ambulatory blood pressure monitoring in the primary care setting / W.B. White [et al.] // Am Heart J. – 2006. – Vol. 151, N1. – P.176–184.

20. Mu, L. Treatment intensification for hypertension in US ambulatory medical care / L. Mu, K.J. Mukamal // J Am Heart Assoc. – 2016. – Vol.5, N10. – e004188.

21. New standards in hypertension and cardiovascular risk management: focus on telmisartan / D. Galzerano [et al.] // Vasc Health Risk Manag. – 2010. – Vol.6. – P.113–133.

22. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries / C.K. Chow [et al.] // JAMA. – 2013. – Vol.310, N9. – P.959–968.

23. Single-pill vs free-equivalent combination therapies for hypertension: a meta-analysis of health care costs and adherence / B. Sherrill [et al.] // J Clin Hypertens. – 2011. – Vol.13, N12. – P.898–909.

24. Siragusa, M. Telmisartan exerts pleiotropic effects in endothelial cells and promotes endothelial cell quiescence and survival / M. Siragusa, W.C. Sessa // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2013. – Vol.33, N8.

25. Stangier, J. Pharmacokinetics of Orally and Intravenously Administered Telmisartan in Healthy Young and Elderly Volunteers and in Hypertensive Patients / J. Stangier, C.A. Su, W. Roth // J Int Med Res. – 2000. – Vol.28, N4. – P.149–167.

26. Telmisartan has the strongest binding affinity to angiotensin II type 1 receptor: Comparison with other angiotensin II type 1 receptor blockers Int / H. Kakuta [et al.] // J Clin Pharmacol Res. – 2005. – Vol.25, N1. – P.41-46.

27. Telmisartan Improves Insulin Resistance of Skeletal Muscle Through Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-δ Activation / L. Li [et al.] // Diabetes. – 2013. – Vol.62, N3. – P.762–774.

28. The Felodipine Event Reduction, NFEVER) study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients / L. Liu [et al.] // J Hypertens. – 2005. – Vol.23, N12. – P.2157–2172.

29. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events / S. Yusuf [et al.] // N Engl J Med. – 2008. – Vol.358. – P.1547–1559.

30. The telmisartan renoprotective study from incipient nephropathy to overt nephropathy – rationale, study design, treatment plan and baseline characteristics of the incipient to overt: angiotensin II receptor blocker, telmisartan, investigation on type 2 diabetic nephropathy, NINNOVATION) Study / H. Makino [et al.] // J Int Med Res. – 2005. – Vol.33. – P.677–686.

31. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial // Lancet. – 2008. – Vol.372. – P.1174–1183.

32. Two-drug fixed-dose combinations of blood-pressure lowering drugs as WHO essential medicines: An overview of efficacy, safety, and cost / A. Salam [et al.] // J Clin Hypertens. – 2020. – Vol.22. – P.1769–1779.

33. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials / M.R. Law [et al.] // BMJ. – 2003. – Vol.326, N7404. – P.1427.

34. VIVALDI investigators. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy / J. Galle [et al.] // Nephrol Dial Transplant. – 2008. – Vol.23, N10. – P.3174–3183.

35. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, NESH) and of the European Society of Cardiology, NESC) / G. Mancia [et al.] // J Hypertens. – 2013. – Vol.31, N7. – P.1281–1357.

36. 2017 ACC/AHA/AAPA/ ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines / P.K. Whelton [et al.] // J Am Coll Cardiol. – 2017. – Vol.71, N19. – e127–248.

37. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension / B. Williams [et al.] // J Hypertens. – 2018. – Vol.36, N10. – P.1953–2041.Медицинские новости. – 2023. – №4. – С. 42-48.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.