Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
Nechipurenko N., Pashkovskaya I., Stepanova J.
1Republican Research and Practice Centre of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus
2Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk
Main aspects of the pathogenesis of vascular spasm
and delayed cerebral ischemia in ruptured arterial aneurysms
Резюме. Изложены современные сведения о патофизиологических и патобиохимических механизмах развития сосудистого спазма (СС) и отсроченной церебральной ишемии (ОЦИ) после разрыва артериальных аневризм и их микрохирургического клипирования. Рассмотрены основные аспекты окислительно-восстановительных, кислородтранспортных, гемостазиологических нарушений, реакций воспаления, а также взаимоотношений некоторых сосудорегулирующих метаболитов в крови. В ряде научных публикаций установлено, что во многих случаях развитие СС и ОЦИ, возникающая гипоксия структур головного мозга приводит к активации эндотелиальных клеток, высвобождению вазорегуляторов, активных форм кислорода, белков воспаления, нарушению утилизации кислорода тканевыми структурами и ускорению апоптоза. Продолжаются поиски биомаркеров субарахноидального кровоизлияния, СС и ОЦИ, основанные на понимании основных механизмов данных патологических процессов. Изложенное подтверждает необходимость дальнейшего изучения патогенеза СС и ОЦИ, что является актуальным направлением в области фундаментальных и клинических разработок в нейрохирургии.
Ключевые слова: разорвавшаяся церебральная аневризма, внутричерепное кровоизлияние, сосудистый спазм, отсроченная церебральная ишемия, патогенез.
Медицинские новости. – 2023. – №1. – С. 4–9.
Summary. The article describes current information on the pathophysiological and pathobiochemical mechanisms of development of vascular spasm (VS) and delayed cerebral ischemia (DCI) after rupture of arterial aneurysms and their microsurgical clipping. The main aspects of redox oxygen transport, hemostasiological disorders, inflammation reactions, relationships of some vasomotor metabolites in the blood have been considered. It has been established that in many cases the development of VS and DCI, the resulting hypoxia of brain structures leads to the activation of endothelial cells, the release of vasoregulators, reactive oxygen species, inflammatory proteins, impaired oxygen utilization by tissue structures, and accelerated apoptosis. The search for biomarkers of subarachnoid hemorrhage, VS and DCI, based on an understanding of the main mechanisms of these pathological processes, is being continued. The foregoing confirms the need for further study of the pathogenesis of VS and DCI, which is an important direction in the field of fundamental and clinical developments in neurosurgery.
Keywords: ruptured cerebral aneurysm, intracranial hemorrhage, vascular spasm, delayed cerebral ischemia, pathogenesis.
Meditsinskie novosti. – 2023. – N1. – P. 4–9.
Артериальные аневризмы (АА) головного мозга диагностируют у 3–5% населения, при этом 50–80% из них протекают бессимптомно в течение всей жизни. Среди причин возникновения церебральных аневризм (ЦА) выделяют врожденные (структурные и морфологические изменения артерий вследствие генетически обусловленных нарушений) и приобретенные (прежде всего гемодинамические) факторы [1].
В настоящее время выявлено множество факторов, играющих важную роль в развитии, росте и разрыве ЦА. К ним относятся воспалительные процессы в стенке артерий, различные гемодинамические нарушения и дисфункция эндотелия, генетические аномалии, анатомические особенности артерий, наличие коморбидных заболеваний и вредных привычек [2–5]. По данным европейских исследователей, частота развития аневризматических внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) составляет от 10 до 30 случаев на 100 тысяч населения в год [6, 7].
Несмотря на достигнутый прогресс и возросшую доступность нейрохирургических операций и интенсивной терапии, заболеваемость и смертность вследствие аневризматического субарахноидального кровоизлияния (САК) остается высокой. Так, показано, что до госпитализации умирает 12% из них, около 40% из числа выживших пациентов после госпитализации умирают в течение 30 дней, а смертность при этом составляет от 25 до 50% [1, 8].
Сосудистый спазм (СС) относится к наиболее распространенному осложнению САК, которое приводит к клиническому ухудшению и повышает летальность при этой патологии. Почти у 70% пациентов, выживших после разрыва ЦА и развития САК, выявляются признаки вазоконстрикции пораженного сосуда, определяемые при компьютерной томографической ангиографии (КТ-АГ) и транскраниальном допплеровском ультразвуковом исследовании, а клинически СС обнаруживается лишь у 46% пациентов [9, 10]. В статье [11] приведены результаты обследования 11 больных вследствие разрыва аневризм переднего отдела Валлизиева круга после клипирования ЦА на 2–4-е сутки от момента САК. Было показано, что у всех пациентов по данным транскраниальной допплерографии выявлен выраженный СС с увеличением линейной скорости кровотока по средней мозговой артерии (СМА) до 200 см/с и более. Это привело к нарастанию отека, ишемии и дислокации головного мозга, что характеризовалось снижением баллов по шкале комы Глазго до 8 и менее. Клинически СС проявляется измененным уровнем и спутанностью сознания, очаговыми двигательными нарушениями, афазией и т.д., которые получили название «отсроченный ишемический неврологический дефицит» [8]. Ишемия головного мозга, по данным неврологического осмотра, проведенного в первые часы после операции, развивается в 40–45% случаев. Преходящий неврологический дефицит после операции отмечается у 25–27%, стойкий – у 20% пациентов. Формирование очагов ишемии головного мозга повышает послеоперационную летальность в 3–3,5 раза [12].
Показано, что операция клипирования АА является фактором риска развития отсроченной церебральной ишемии (ОЦИ), особенно при ее раннем проведении [13]. Частота развития ОЦИ была намного выше у лиц, прооперированных на 4-й день после разрыва ЦА, чем при более поздней операции, проведенной на 10-й день. С 11-го по 21-й день после разрыва ЦА чаще выявлялось повторное кровотечение, чем вторичная ишемия головного мозга. Авторы пришли к заключению, что, если операция откладывается, ее следует проводить спустя 10 суток после разрыва аневризмы [13].
До недавнего времени существовало однозначное представление о причине возникновения ОЦИ, а именно наличие после САК или клипирования аневризмы вазоконстрикторной реакции. Однако в настоящее время это стало менее очевидным. Более того, ряд авторов считает, что наличие CC не является необходимым условием для развития ОЦИ [14–17]. Как установлено в работе J.W. Darkbaar и соавт. [14], у 14 пациентов из 37 с аневризматическим САК не было обнаружено СС, у 16 он был умеренной степени, у 7 – тяжелый. По данным этих авторов, у 4 из 7 больных с тяжелой формой заболевания, у 6 из 16 – со средней тяжестью, у 3 из 14 без СС была установлена ОЦИ. Вазоспазм способствовал уменьшению церебральной перфузии, но соответствовал наименее перфузируемой области лишь у 2/3 обследованных пациентов, а у половины из них с тяжелым СС отсроченная ишемия не выявлена. По мнению J.W. Darkbaar и соавт. [14], выявление вазогенного спазма после САК методом КТ-АГ не может однозначно служить «золотым стандартом» для диагностики ОЦИ.
Патогенез СС и ОЦИ сложен и многообразен, включает в себя многочисленные патобиохимические нарушения, обусловленные многофакторной природой заболевания. Большую роль в механизмах цереброваскулярного повреждения при развитии гипоксии структур головного мозга, независимо от этиологического фактора, играет первичная дисфункция нейроваскулярной единицы. При этом установлены признаки эндотелиальной дисфункции, повышение давления интерстициальной жидкости, возрастание продуктов обмена, в том числе амилоидного белка. На этом фоне снижается синтез миелина олигодендроцитами, что приводит к замедлению репарации нейронов, а это наряду с нарушением периваскулярно-лимфатического транспорта способствует активации микроглии, развитию нейровоспаления, энергетической недостаточности и гибели нейрона [15].
По мнению В.В. Крылова и соавт. [16], пусковым фактором СС является внутриклеточное повышение Ca2+ в гладкомышечных клетках и нейронах, обусловленное внутричерепной гипертензией и выбросом биологически активных веществ (эндотелин-1, монооксид азота (NO), ангиотензин II, простагландин F2, тромбоксан А2, тромбин) на фоне энергодефицита [16]. Показано, что повышенные уровни интерлейкина-1 (IL-1) могут быть вовлечены в СС благодаря кальций-зависимой и независимой активации киназы легкой цепи миозина и высвобожденного вазоконстрикторного эндотелина-1 [18]. В последнее время активно исследуются механизмы, приводящие к развитию ОЦИ, помимо СС. Так, получены данные о том, что нарушения системы гемостаза у пациентов с аневризматическими САК приводят к формированию микротромбов в церебральных артериях и служат основной причиной развития ОЦИ [17]. Нарушение взаимоотношений ферментов каскада свертывания, антикоагулянтов и фибринолиза, активация агрегации тромбоцитов и каскада коагуляции, сдвиги фибринолитической активности, воспалительные процессы, связанные с дисфункцией эндотелия, установлены в ряде работ при развитии СС и ОЦИ после аневризматического САК [19–21].
Поддержание баланса между антикоагулянтами и прокоагулянтами, а также фибринолитической системой в микроциркуляторном русле головного мозга имеет большое значение для нормального мозгового кровотока. В физиологических условиях антикоагулянтные факторы и фибринолиз преобладают над прокоагулянтными механизмами. В ответ на разрыв церебральной аневризмы возникает гиперкоагуляционный сдвиг системы гемостаза, способствующий формированию микротромбов [22]. Структура гематоэнцефалического барьера обеспечивает существенную защиту от кровоизлияний за счет плотных контактов эндотелиоцитов капилляров головного мозга. Перициты усиливают барьер между тканью головного мозга и кровью не только механически [23], но и благодаря своей фагоцитарной активности в отношении эритроцитов [24], способствуя сладжированию эритроцитов и укреплению барьера. Астроциты являются основным источником тканевого фактора (ТФ) (трансмембранного белка – триггера активации системы гемостаза) в центральной нервной системе, поэтому его повышенная экспрессия обеспечивает защиту от кровоизлияний на уровне микроциркуляторного русла [25]. Установлено, что ключевая роль в активации гемостатических процесов принадлежит ТФ [26–28]. Высокий уровень экспрессии ТФ в головном мозге обеспечивает дополнительную защиту от кровоизлияний [29]. Таким образом, в результате травматического повреждения мозг может инициировать гиперкоагуляционный сдвиг в местной и системной коагуляции [30, 31], ведущий к тромбообразованию.
Так, после разрыва аневризмы происходит активация системы свертывания крови в результате контакта ТФ и других факторов коагуляции, запускается быстрая генерация тромбина и наблюдается протромботический сдвиг системы гемостаза, что может быть выявлено в системном кровотоке с помощью проведения рутинной коагулографии [30]. Повреждение эндотелия при разрыве аневризмы активизирует сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, что является дополнительным триггером прокоагулянтных процессов [28] и, по данным исследователей, предшествует ОЦИ [27]. F. Sehba и соавт. [32] экспериментально исследовали агрегацию тромбоцитов сразу же после САК, продемонстрировав, что уже через 10 минут после развития САК отмечалась гиперагрегация тромбоцитов в сосудах головного мозга, а в течение последующих 6 часов она несколько снижалась. Через 24 часа повторно отмечалось усиление тромбообразования, более интенсивного по сравнению с предыдущим. S. Stein и соавт. исследовали наличие микротромбов при САК в участках головного мозга, кровоснабжаемых передней мозговой, задней мозговой и средней мозговой артериями, полученных при аутопсии 29 пациентов после САК [33].
Отмечалась достоверная корреляция между появлением микротромбов и формированием ОЦИ. У лиц с клинико-морфологическими признаками ОЦИ было обнаружено достоверно большее количество микротромбов (10,0/см2), а у пациентов без ишемических повреждений – значительно меньшее их количество (2,8/см2). Кроме того, отмечалась стадийность тромбообразования, пики приходились на 1–2-е сутки после кровоизлияния и характеризовались особенно интенсивным тромбообразованием. На 3-и и 4-е сутки отмечалась тенденция к регрессу. При развитии отсроченной ишемии интенсивность тромбообразования повторно увеличивалась в конце 1-й недели и оставалась высокой до конца 2-й недели. Группа исследователей под руководством S. Juvela [34] оценивала агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, у 52 пациентов с САК, у которых через 1–2 недели после кровоизлияния отмечалось значительное увеличение активности тромбоцитов и высвобождение тромбоксана А2. Самые высокие значения высвобождения тромбоксана наблюдались у лиц с клинико-рентгенологическими признаками ОЦИ. С 4-го по 14-й день после кровоизлияния отмечалось увеличение содержания фактора активации тромбоцитов, причем его уровень значимо увеличивался на фоне церебральной ишемии.
Повреждение гематоэнцефалического барьера с формированием отека вокруг гематомы вызвано прорывом во внесосудистое пространство тромбина, гемоглобина, ионов железа из разорвавшегося сосуда c развитием воспалительной реакции на данные компоненты крови [35]. Активация образования тромбина, необходимого для формирования кровяных сгустков, зафиксирована в течение первого часа после геморрагии в работе Y. Gong и соавт. [36]. В экспериментальных условиях показано, что тромбин в невысоких концентрациях оказывает нейропротективное действие в отношении различных видов инсульта, препятствуя развитию ишемического повреждения и оксидантного стресса. Ряд авторов предполагает участие тромбина в инициировании процессов нейрогенеза и ангиогенеза в восстановительном периоде внутримозгового кровоизлияния (ВМК). Вместе с тем его роль при внутричерепной геморрагии остается спорной, особенно с учетом продемонстрированной в эксперименте возможности тромбина стимулировать развитие отека мозга и гибель нейронов в месте непосредственного введения в ткань головного мозга [36].
Существует также ряд работ, освещающих и другие возможные механизмы гиперкоагуляционного сдвига системы гемостаза после САК. Известно, что рецепторы вазопрессина V(1a) широко распространены в головном мозге, в том числе на поверхности сосудистого эндотелия [37]. В экспериментальных моделях САК было продемонстрировано, что повышение уровеня вазопрессина и экспрессии рецепторов V1а способствует агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции [38, 39]. Показано, что высокий уровень вазопрессина в плазме коррелирует с вторичным повреждением мозга после экспериментального САК [37]. По данным группы исследователей [40], в ответ на внутрибольничную инфекцию, которая нередко развивается после САК, высвобождаются активаторы плазминогена, которые нейтрализуются ингибитором активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), что ведет к полному ингибированию процесса фибринолиза и, как следствие, появлению микрососудистых тромбозов. Продемонстрировано, что ряд провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и IL-8) связан с возникновением вазоспазма и вторичной ишемии головного мозга [41, 42]. Известно, что IL-6 обладает сосудосуживающими свойствами in vitro [43]. По данным C. McMahon и соавт. [44], лейкоцитоз и изменения уровня IL-6 можно расценивать как предиктор вторичной ишемии головного мозга. Существуют многочисленные данные о том, что воспалительные реакции активируют систему гемостаза и подавляют антикоагулянтные механизмы. Установлено, что повышенные уровни фибриногена, D-димеров и комплекса тромбин-антитромбин, а также усиление экспрессии PAI-1 могут служить предикторами отсроченной ишемии головного мозга после артериальных САК [45, 46]. Таким образом, системные воспалительные реакции у больных с САК могут дополнительно усиливать гиперкоагуляционный сдвиг, приводя к образованию микротромбов и вторичной ишемии головного мозга.
В настоящее время значительно расширены представления о метаболических функциях эндотелия. Это относится к процессам биосинтеза и деградации вазоактивных медиаторов, цитокинов, активных форм кислорода, механизмам транспорта и метаболизма липопротеинов [47–50]. Показано, что нарушение гомеостаза глюкозы также оказывает влияние на метаболизм липопротеинов, ухудшает выживаемость нейронов в условиях гипоксии и индуцирует апоптоз посредством активации каспаз-3 и -8 [51].
Одной из важнейших функций эндотелиальных клеток является контроль гомеостаза системы кровообращения, что детерминируется фенотипической и физиологической разницей между эндотелиальными клетками в разных частях артериального и венозного русла [52, 53].
Основные методы оценки выраженности эндотелиальной дисфункции сосудов – определение содержания в крови вазоактивных веществ, а также исследование в крови факторов, повреждающих эндотелий (активные формы кислорода и азота, продукты перекисного окисления липидов, маркеры воспалительной реакции). Среди множества медиаторов, вырабатываемых эндотелиальным слоем, основное значение имеет монооксид азота (NO), который обеспечивает вазодилататорный эффект [54]. Еще одним важным фактором в патогенезе СС может быть снижение биодоступности вазодилататора NO [18].
Монооксид азота принимает активное участие в регуляции сосудистого тонуса и кровотока, уровня артериального давления, системной и региональной гемодинамики [55, 56], стимулирует синтез эндотелиального фактора роста и ангиогенез, но тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток (препятствуя тем самым образованию неоинтимы и гипертрофии сосудов), уменьшает (в небольших концентрациях) или увеличивает (в больших концентрациях) апоптоз, подавляет синтез внеклеточного матрикса, поддерживая всем этим нормальную структуру сосудистой стенки [57, 58]. Монооксид азота обладает противовоспалительным и антитромбогенным эффектами, антиоксидантными свойствами, препятствует патогенным влияниям липопротеидов низкой плотности, особенно окисленных их форм [59]. У здоровых людей постоянно происходит базальное выделение монооксида азота из эндотелия. При отсутствии факторов риска развития атеросклероза молекулы NO идут, преимущественно, на регуляцию сосудистого тонуса, увеличивая эндотелий-зависимую вазодилатацию и предупреждая повышение артериального давления. Этот эффект NO уравновешивает нейрогенную и миогенную вазоконстрикции.
Однако при разрыве ЦА с развитием САК, СС и формированием очагов ишемии происходит образование из NO повышенных количеств активных форм кислорода, в частности, пероксинитрита, повреждающего клеточные мембраны, ДНК, блокирующее тканевое митохондриальное дыхание [60]. Наряду с этим при развитии СС снижается концентрация NO в нейронах и гладкомышечных клетках церебральных артерий, что связано с падением внутриклеточной концентрации АТФ и L-карнитина [16].
При вазоспазме вследствие разрыва аневризмы развиваются нарушения, вызванные гипоксией тканей головного мозга, и выявляются признаки нарушения процессов клеточного энергообмена с развитием митохонд-риальной дисфункции, что влечет за собой повышение уровней молочной и пировиноградной кислот в крови с возрастанием соотношения лактат/пируват, а также активацию процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [4, 11]. Вторичное повреждение головного мозга сопровождается нарастанием отека и функциональным повреждением нейронов в процессе окислительного стресса, индуцированного ионами железа c образованием свободных радикалов [61]. Клеточные и молекулярные компоненты нейровоспаления реализуют процессы вторичного повреждения головного мозга путем активации микроглии, повышения секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов, проникновения лейкоцитов в периферическую зону гематомы [62]. Одним из медиаторов иммунного ответа при нейрональном повреждении является маркер воспаления – High mobility group box 1 (HMGB1), вырабатываемый несколькими типами клеток церебральных структур [63, 64]. HMGB1 является значимым маркером первичного и вторичного повреждения головного мозга при ишемическом инсульте. Описан феномен подавления HMGB1, что обеспечивает уменьшение воспаления в периинфарктной зоне и купирование перифокального отека [65].
Исключительную роль играет эндотелий в развитии реакций воспаления, обусловленную различными изменениями активности эндотелиальных клеток и сопряженную с выбросом ряда медиаторов воспаления и мобилизацией содержимого гранул эндотелиальных клеток на клеточную поверхность [66].
Разрыв ЦА с развитием ВЧК служит мощным триггером механизма стимуляции эндотелиальных клеток в зоне повреждения и более отдаленных участков сосудистой сети головного мозга. Необходимость более эффективной регуляции воспалительного процесса в этом случае приводит к формированию активации эндотелиальных клеток II типа, регулируемой IL-1, фактором некроза опухоли (TNF), цитокин-зависимой активации ядерного фактора-каппа (NFkB), что приводит в свою очередь к изменению экспрессии генов и синтезу ряда белков, имеющих отношение к презентации антигенов, в том числе секретируемые эндотелиальными клетками цитокины – IL-8 и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) [67].
Аневризматические САК протекают на фоне атероматозного повреждения сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции с участием стабильных продуктов обмена NO и ангиотензинпревращающего фермента (AПФ). Физиологическая роль АПФ состоит в регуляции артериального давления путем ферментативного превращения ангиотензина I в ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов путем прямого воздействия на гладкомышечные клетки. АПФ также нейтрализует действие брадикинина – пептида, который расширяет кровеносные сосуды и снижает давление. По данным литературы, в сосудистой сети ангиотензин II и NO косвенно взаимодействуют друг с другом в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, влияя на функции друг друга. Ангиотензин II регулирует экспрессию синтазы оксида азота (NOS) и продукцию NO, тогда как NO по обратному механизму регулирует уровень ангиотензина II через рецепторы ангиотензина II типа 1. Обратная связь между NO и ангиотензином II является основой для сохранения нормальной сосудистой структуры и функции [68].
Ангиотензин II также играет центральную роль в генерации окислительного стресса в стенке сосуда. Было показано, что он стимулирует активность мембраносвязанной NAD(P)H оксидазы в гладкомышечных клетках сосудов [69] и эндотелиальных клетках [70]. In vivo инфузии ангиотензина II увеличивают образование супероксида в стенке сосудов, что не связано с его гемодинамическими эффектами, потому что индуцированная норэпинефрином гипертензия не имела подобного эффекта [71].
Изучение церебральной оксигенации с использованием методов контактной полярографии, показателей кислородтранспортной функции крови (КТФК), неинвазивной оксиметрии позволяет определить кислородный гомеостаз при различных сосудистых поражениях головного мозга, в том числе при травматических и нетравматических кровоизлияниях.
Транспорт кислорода является сложноорганизованным процессом, который обеспечивается слаженной работой многих систем организма. Основная его цель – поддержание непрерывной доставки кислорода к клеткам организма в количестве, достаточном для удовлетворения текущих метаболических потребностей. В нормальных условиях доставка кислорода значительно превышает потребление кислорода клетками, поэтому лишь часть кислорода, связанного с гемоглобином и доставляемого в микроциркуляторное русло, переходит в клетки и используется для тканевого дыхания [72]. Определенная часть кислорода остается связанной с гемоглобином и возвращается с венозной кровью обратно к легким, что обусловлено как функциональными особенностями гемоглобина, так и интенсивностью потреб-ления кислорода клетками организма. При этом десатурация тетрамерной молекулы оксигемоглобина сопровождается обратными изменениями пространственной структуры активных центров гемоглобина, при которых каждая последующая молекула кислорода отсоединяется с большим трудом, чем предыдущая. Для разрыва связи между гемоглобином и каждой последующей из четырех прикрепленных молекул кислорода требуется все более возрастающий транскапиллярный градиент давления кислорода, поэтому в физиологических условиях относительно невысокий транскапиллярный градиент позволяет отсоединить от оксигемоглобина лишь 1–2 молекулы кислорода, то есть снизить насыщение гемоглобина на 25–50% [73]. Благодаря этому механизму возрастание потребности в кислороде может быть удовлетворено не только за счет компенсаторного увеличения доставки кислорода, но и за счет повышения его экстракции из капиллярной крови, что особенно важно в ситуациях, когда компенсаторные возможности организма, направленные на увеличение кислородного транспорта, ограничены, как, например, в послеоперационном периоде. Несоответствие между потребностью клеток в кислороде и его доставкой можно выявить, используя ряд показателей, среди которых одно из основных мест занимает насыщение венозной крови кислородом иливенозная сатурация (SvO2) [74].
Венозная сатурация – это степень насыщения венозной крови кислородом, которая отражает количество кислорода, оставшееся в крови после прохождения через микроциркуляторное капиллярное русло, и зависит как от количества кислорода, поступающего в микроциркуляторное русло, так и от количества, утилизируемого клетками организма. В связи с этим данный показатель может быть использован как критерий адекватности доставки кислорода к тканям и органам [75].
Использование этих методов способствует улучшению диагностики развития вторичного повреждения мозга с формированием очагов ишемии, также они имеют большое значение для оценки эффективности проводимого хирургического и послеоперационного лечения [11, 76–78]. Однако при разрыве ЦА с развитием СС и ОЦИ эти данные немногочисленны, их участие в вопросах патогенеза и саногенеза вазоспазма, вторичных ишемических нарушений изучено недостаточно.
Необходимо учитывать тот факт, что нормализация показателей КТФК, таких как рО2 и sО2 в артериальной крови, не всегда приводит к устранению тканевой гипоксии, что связано, прежде всего, с расстройствами кровообращения на уровне микроциркуляции [74]. Важным компонентом дизоксии является нарушение внутриклеточной утилизации кислорода, возникающее вследствие блокады цепи дыхательных ферментов митохондрий под действием оксидантного стресса и медиаторов воспаления при геморрагическом повреждении тканей. Следовательно, повышение р50 при САК с ОЦИ до и после операции свидетельствует о снижении СГК и развитии компенсаторной реакции, направленной на улучшение оксигенации ишемизированных структур мозга [79]. После операций этот же механизм компенсации активно протектирует развитие ишемических нарушений головного мозга у пациентов без ОЦИ, несмотря на ухудшение утилизации кислорода церебральными структурами.
По результатам наших исследований установлено, что к патогенетическим особенностям развития СС при разорвавшихся аневризмах относятся активация процессов ПОЛ, развитие системной воспалительной реакции при участии МСР-1, являющегося эффективным хемоаттрактантом для моноцитов, перемещающихся в очаг воспаления, при значительном увеличении содержания фактора роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A), что может служить признаком адаптивного развития коллатеральной сосудистой сети при ангиоспазме и вторичном нейрональном повреждении ишемического генеза. Нарушение регуляции тонуса церебральных сосудов поддерживается развитием дисфункции эндотелия при значительном снижении суммарной концентрации нитрат/нитритов (NOx). Установлены 2 биохимических предиктора (МСР-1 и продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой) развития церебрального вазоспазма после нейрохирургической операции у пациентов с аневризматическим ВЧК [80–82].
Следовательно, разрыв ЦА с ВЧК и развитием в ряде случаев СС и ОЦИ, при которых гипоксия церебральных структур служит сильнодействующим триггером активации эндотелиальных клеток, приводит к высвобождению вазорегуляторов, АФК, белков воспаления и ускорению апоптоза [83].
На протяжении последних 10 лет продолжаются поиски биомаркеров САК и СС, основанные на понимании основных механизмов данных патологических процессов. Исследованы многочисленные метаболиты реакций воспаления, в том числе маркеры воспаления, включая молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1, интегрины, цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты и другие в крови и ликворе у пациентов с САК и развитием вазоспазма. Однако установлено, что они не являются предикторами вазоспазма [84, 85]. Показано, что из многочисленных факторов эндотелиальной активации лишь фактор фон Виллебранда, измеренный в сыворотке крови в течение 3 суток после САК и продемонстрировавший значительное увеличение, связан с плохим исходом и развитием вторичной ишемии головного мозга [86]. Однако эти исследования не дают основания предполагать, что фактор фон Виллебранда может служить маркером ОЦИ. Необходимы дальнейшие исследования по изучению участия факторов эндотелиальной дисфункции, в том числе NO, в механизмах формирования ОЦИ.
Таким образом, многие вопросы патогенеза аневризматического САК, развития СС и ОЦИ до настоящего времени нуждаются в доработке и систематизации. Требуется продолжение исследований по изучению КТФК, церебральной оксигенации и метаболизма, окислительного стресса во взаимосвязи с показателями гемостаза, клинического статуса и параметрами макрогемодинамики у пациентов с разорвавшимися АА. Важно учитывать сроки развития САК, СС при исследовании многочисленных патобиохимических показателей, так как динамическое наблюдение изменяющихся паттернов ряда гомеостатических параметров позволит выяснить различные аспекты патогенеза этих состояний, начиная с 3-х суток после САК и в течение последующих 12–14 дней. Изложенное подтверждает необходимость изучения вышеперечисленных вопросов, что является актуальным направлением в области фундаментальных и клинических разработок в нейрохирургии и может способствовать усовершенствованию тактики послеоперационного лечения с коррекцией окислительно-восстановительных, кислородтранспортных и гемостазиологических нарушений в организме пациентов с разорвавшимися ЦА.
Л И Т Е Р А Т у Р А
1. Bederson J.B., Connelly E.S., Batjer H.H., et al. // Stroke. – 2009. – Vol.40, N3. – Р.994–1025.
2. Ruigrok Y.M., Slooter A.J., Bardoel A., et al. // J. Neurol. – 2005. – Vol.252, N4. – Р.417–422.
3. Chalouhi N., Ali M.S., Jabbour P.M., et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2012. – Vol.32, N9. – Р.1659–1676.
4. Сидорович Р.Р., Нечипуренко Н.И, Трушель Н.А. [и др.] // Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. – 2017. – Т.7, №2. – С.196–207.
5. Трушель Н.А., Нечипуренко Н.И., Сидорович Р.Р., Гуленко О.В. // Журнал функциональной анатомии, спортивной морфологии, интегративной антропологии и медико-социальной реабилитации им. Б.А.Никитюка. – 2017. – № 1. – С.51–57.
6. Gaberel T., Magheru C., Parienti J. et al. // Stroke. – 2011. - Vol. 42. – P. 2776-2781.
7. Uchino K., Pary J. K., Grotta J. C. Acute stroke care: A manual from the University of Texas-Houston Stroke Team. - New York, NY: Cambridge University Press, 2011.
8. Kolias A.G., Sen J., Belli A. // J. Neurosci. Res. – 2009. – Vol.87, N1. – P.1–11. doi: 10.1002/jnr.21823.
9. Lovelock C.E., Rinkel G.J., Rothwell P.M. // Neurol. – 2010. – N74. – Р.1494–1501.
10. Rabinstein A.A., Wijdicks E.F.M. // Cur. Treatment Options Neurol. – 2005. – Vol.7. – P.99–107.
11. Солодов А.А., Петриков С.С., Клычникова Е.В. и др. // Анестезиология и реаниматология. – 2013. – № 4. – С. 66-71.
12. Schwyzer L., Soleman E., et al. // Acta Neurochir. Suppl. – 2015. – Vol.120. – P.197–201. doi: 10.1007/978-3-319-04981-6.
13. Brilstra E.H., Rinkel G.J., Algra A., van Gijn J. // Neurol. – 2000. – Vol.55, N11. – P.1656–1660. doi: 10.1212/wnl.55.11.1656.
14. Dankbaar J.W., Rijsdijk M., van der Schaaf I.C., et al. // Neuroradiol. – 2009. – Vol.51, N12. – P.813–819. doi: 10.1007/s00234-009-0575-y.
15. Левин О.С., Боголепова А.Н., Лобзин В.Ю. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2022. – Т.122, №5. – С.11–16.
16. Крылов В.В., Калинкин А.А., Петриков С.С. // Неврологический журнал. – 2014. – №5. – С.4–11.
17. Баранич А.И., Савин И.А., Табасаранский Т.Ф. [и др.] // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. – 2018. – Т.82, №4. – С.109–116.
18. Eisenhut M. // Int. J. Inflam. – 2014. – Art.509707.
19. Цимейко О.А., Романенко Л.И., Ивашина А.А., Альдарф А.И. // Украинский нейрохирургический журнал. – 2002. – №1. – С.46–50.
20. Peres C.M.A., Caldas J., Puglia P., et al. // J. Neurosurg. – 2018. – Vol.128, N4. – P.1044–1050.
21. Vergouwen M.D.I., Vermeulen M., Coert B.A., Stroes E.S.G., Roos Y.// J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2008. – Vol.28, N11. – P.1761–1770.
22. De Luca C., Virtuoso A., Maggio N., Papa M. // Int. J. Molec. Sci. – 2017. – Vol.18. – P.1–24.
23. Fisher M. // Stroke. – 2013. – Vol.44, N11. – P.3275–3285.
24. Liu S., Agalliu D., Yu C., Fisher M. // Curr. Pharm. Des. – 2012. – Vol.18, N25. – P.3653–3662.
25. Al Ahmad A., Taboada C.B., Gassmann M., Ogunshola O.O. // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2011. – Vol.31, N2. – P.693–705.
26. Rojano R.M., Mendez S., Nicoud F. // Model Mechanobiol. – 2018. – Vol.17, N3. – P.815–826.
27. Boluijt J., Meyers J.C.M., Rinkel G.J.E., Di Vergouven M.D.I. // J. CBF Metab. –2015. – Vol.35. – P.724–733.
28. Zhang J., Jiang R., Liu L., et al. // J. Neurotrauma. – 2012. – Vol.29. – P.2597–2605.
29. Mackman N. // Anesth. Analg. – 2009. – Vol.108, N5. – P.1447–1452.
30. Pathak A., Dutta S., Marwaha N., Singh D., Varma N. // Neurol. India. – 2005. – Vol.53, N2. – P.178–182.
31. Gerlach R., Krause M., Seifert V. // Acta Neurochir. – 2009. – Vol.151, N8. – P.873–900.
32. Sehba F.A., Mostafa G., Friedrich V.Jr., Bederson J.B. // J. Neurosurg. – 2005. – Vol.102, N6. – P.1094–1100.
33. Stein S.C., Browne K.D., Chen X.H., Smith D.H., Graham D.I. // Neurosurg. – 2006. – Vol.59, N4. – P.781–787.
34. Juvela S., Hillbom M., Kaste M. // J. Neurosurg. – 1991. – Vol.74, N3. – P.386–392.
35. Keep R.F., Zhou N., Xiang J., et al. // Fluids Barriers CNS. – 2014. – Vol.11. – P.18.
36. Gong Y., Xi G., Hu H. et al. // Acta Neurochir. – 2008. – Vol. 105. – P. 47–50.
37. Hockel K., Schöller K., Trabold R., Nussberger J. // Stroke. – 2012. – Vol.43, N1. – P.227–232.
38. Friedrich B., Müller F., Feiler S., Schöller K., Plesnila N. // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2012. – Vol.32, N3. – P.447–455.
39. Liu Z.W., Gu H., Zhang B.F., et al. // Brain Res. – 2016. – Vol.15, N1639. – P.108–119.
40. Frontera J.A., Provencio J.J., Sehba F.A., et al. // Neurocrit. Care. – 2017. – Vol.26. – P.48–57.
41. McBride D.W., Blackburn S.L., Kumar P.T., Matsumura K., Zhang J.H. // Front Neurol. – 2017. – Vol.8. – P.555.
42. Nishikawa H., Suzuki H. // Brain Sci. – 2018. – Vol.8. – E30.
43. Hendryk S., Jarzab B., Josko J. // Neuro Endocrinol. Lett. – 2004. – Vol.25, N1–2. – P.141–147.
44. McMahon C.J., Hopkins S., Vail A., et al. // J. Neurointerv. Surg. – 2013. – Vol.5, N6. – P.512–517.
45. Leonardo de Olivera Manoel A., Macdonald R.L. // Front Neurol. – 2018. – Vol.9. – P.292.
46. Young J.I., Qin-Hu M., Zhi-Gang W. // Neurol. Med. Chir. – 2014. – Vol.54. – P.457–464.
47. Garland C.J., Hiley C.R., Dora K.A. // Br. J. Pharmacol. ? 2011. ? Vol.164. ? Р.839–852.
48. Krüger A., Mrowietz C., Lendlein A., Jung F. // Clin. Hemorheol. Microcirc. ? 2013. ? N55. ? Р.111–120.
49. Tailor A., Cooper D., Granger D.N. // Microcirculation. ? 2005. ? N12. – Р.275–285.
50. Левин О.С. // Трудный пациент. – 2014. – №12. – С.40–46.
51. Chatterjee S., Mudher A. // Front Neurosci. – 2018. – Vol.12. – P.383–405.
52. Власова Т.И., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. // Региональное кровообращение и микроциркуляция. – 2022. – Т.21, №2. – С.4–15.
53. Krüger-Genge A., Blocki A., Franke R.P., Jung F. // Int. J. Mol. Sci. ? 2019. ? Vol.20, N18. ? P.4411. doi.org/10.3390/ijms20184411.
54. Vallance P. // Br. J. Clin. Pharmacol. – 1998. – Vol.45. – P.433–439.
55. Faraci F.M., Heistad K.K. // Physiol. Rev. – 1998. – Vol.78, N1. – P.53–97.
56. Власов Т.Д. [и др.] // Регионарное крово-обращение и микроциркуляция. – 2002. – №6. – С.66–72.
57. Cooke J.P., Losordo D.W. // Circulation. – 2002. – Vol.105. – P.2133–2135.
58. Vermeersch P., Nong Z., Stabile E. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol.21. – P.1604–1615.
59. Полонецкий Л.З., Полонецкий И.Л., Шанцило Э.Ч. [и др.] // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. – Витебск, 2004. – С.224–227.
60. Hahn B.H., Vellimana A.K., Zhou M.L., et al. // Neurosurg. – 2012. – Vol.70, N1. – P.178–186.
61. Loftspring M.C., Johnson H.L., Feng R., et al. // Cereb. Blood Flow Metab. – 2011. – Vol.31, N4. – P.1133–1142.
62. Wang J., Doré S. // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2007. – Vol.27. – P.894–908.
63. Kim J.B., Sig Choi J., Yu Y.M., et al. // The J. Neurosci. – 2006. – Vol.26, N24. – P.6413–6421.
64. Andersson U., Tracey K.J. // Ann. Rev. Immunol. – 2011. – Vol.29, N1. – P.139–162.
65. Lee J.H., Yoon E.J., Seo J., et al. // Mol. Brain. – 2016. – Vol.9, N1. – P.81.
66. Armingol E., Officer A., Harismendy O., Lewis N.E. // Nat. Rev. Genet. – 2021. – Vol.22, N2. – P.71–88.
67. Pober J.S., Bevilacqua M.P., Mendrick D.L., et al. // The J. Immunol. – 1986. – Vol.136, N5. – P.1680–1687.
68. Yan C., Kim D., Aizawa T., Berk B.C. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol.23, N1. – P.26–36.
69. Ushio-Fukai M., Zafari A.M., Fukui T., Ishizaka N., Griendling K.K. // J. Biol. Chem. –1996. – Vol.271. – P.23317–23321.
70. Zhang H., Schmeisser A., Garlichs C.D., et al. // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol.44. – P.215–222.
71. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z., et al. // Circulation. –1997. – Vol.95. – P.588–593.
72. Marx G., Reinhart K. // Curr. Opin Crit. Care. – 2006. – N12. – Р.263–268.
73. Атауллаханов Ф.И., Борсакова Д.В., Протасов Е.С., Синауридзе Е.И. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2018. – Т.17, №1. – С.108?116.
74. Сметкин А.А., Киров М.Ю. // Общая реаниматология. – 2008. – №4. – С.86–90.
75. Chatterjee K. // Circulation. – 2009. – Vol.119. – P.147–152.
76. De Georgia M.A. // J. Intensive Care Med. – 2015. – Vol.30, N8. – P.473–483.
77. Bulte D.P., Chiarelli P.A., Wise R.G., Jezzard P. // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2007. – Vol.27, N1. – P.69–75.
78. Rossi S., Stocchetti N., Longhi L., et al. // J. Neurotrauma. – 2001. – Vol.18, N2. – P.163–174.
79. Сидорович Р.Р., Нечипуренко Н.И., Пашковская И.Д. [и др.] // Рос. Нейрохирург. журнал им. профессора А.Л. Поленова. – 2022. – Т.XIV, №2. – С.145–149.
80. Нечипуренко Н.И., Сидорович Р.Р., Пашковская И.Д., Ахремчук А.И., Прокопенко Т.А. // Весцi Нацыянальнай акадэмii навук Беларусi. Серыя мед. навук. – 2020. – Т.17, №4. – С.470–479.
81. Сидорович Р.Р., Нечипуренко Н.И., Ахремчук А.И., Пашковская И.Д., Черненко Н.И. // Мед. новости. – 2021. – №1. – С.45–49.
82. Пашковская И.Д., Нечипуренко Н.И., Ахремчук А.И., Прокопенко Т.А. // Мед. новости. – 2020. – №1. – С.26–29.
83. Gulati A. // Curr. Vasc. Pharmacol. – 2016. – Vol.14, N2. – P.187–195.
84. Rothoerl R.D. Schebesch K.-M., Kubitza M., et al. // Cerebrovasc. Dis. – 2006. – Vol.22, N2–3. – P.143–149.
85. Jad S.P., Hegen H., Gupta G., Deisenhammer F. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. – 2012. – Vol.21, N1. – P.30–41.
86. Frijns C.J.M., Fijnheer R., Algra A., et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2006. – Vol.77, N1. – P.77–83.
Медицинские новости. – 2017. – №2. – С. 4-9.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.