Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Sujayeva V.A.

Republican Scientific and Practical Center of Cardiology, Minsk, Belarus

The problem of polypharmacy in the treatment

of cardiovascular diseases in the elderly: a review of the expert consensus

of the working group of the European Society of Cardiology

Резюме. Старение населения привело к увеличению числа пожилых людей, живущих с хроническими заболеваниями (мультиморбидность), требующими приема пяти и более препаратов в сутки (полипрагмазия). Старение запускает изменения в сердечно-сосудистой системе и представляет собой наиболее важный фактор риска развития, прогрессирования и неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний. Приведена адаптация обзора консенсуса экспертов рабочей группы Европейского общества кардиологов, опубликованного в 2022 году, с комментариями автора. В нем анализируются основные вопросы лекарственной терапии лиц пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями и мультиморбидностью, а также проблемы полипрагмазии у данной категории пациентов.

Ключевые слова: пожилые, фармакокинетические и фармакодинамические изменения, полипрагмазия, мультиморбидность.

Медицинские новости. – 2022. – №5. – С. 20–26.

Summary. Population aging has led to an increase in the number of older people living with chronic diseases (multimorbidity) requiring five or more drugs per day (polypharmacy). Aging produces important changes in the cardiovascular system and is the most important risk factor for the development, progression and adverse outcomes of cardiovascular disease. The present article reveals an adaptation of the observation of the opinion of the working group of European Society of Cardiology, published in 2022 with comments by the author. It analyzes the main problems of drug therapy for elderly people with cardiovascular disease and multimorbidity, as well as the problems of polypharmacy in this category of patients.

Keywords: elderly, pharmacokinetic and pharmacodynamic changes, polypharmacy, multimorbidity.

Meditsinskie novosti. – 2022. – N5. – P. 20–26.

 

Рост продолжительности жизни привел к беспрецедентному увеличению числа пожилых людей, определяемых как лица в возрасте ≥65 лет, и в настоящее время лица в возрасте >75 лет представляют собой наиболее быстро растущее население западных стран. Ожидается, что к 2030 году население Европейского Союза в возрасте ≥65 лет увеличится на 23% и выше, в США – до 20% [1]. Эти демографические изменения ведут к постепенному увеличению числа пожилых людей, живущих с ≥2 хроническими заболеваниями одновременно (мультиморбидность) и сложными состояниями (также называемые гериатрическими синдромами), требующие приема нескольких лекарств (полипрагмазия). Достижения в области профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привели к снижению смертности от острых форм ССЗ, поэтому многие пациенты пожилого возраста к настоящему времени уже перенесли инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт и страдают сердечной недостаточностью (СН). Старение связано с физиологическими изменениями в структуре и функции органов тела и в гомеостатических механизмах. Это изменяет фармакодинамические/фармакокинетические свойства сердечно-сосудистых препаратов. Лица пожилого возраста, как правило, имеют одновременно ≥2 хронических заболеваний, то есть для них характерна мультиморбидность. Кроме того, старение неизбежно вызывает физические нарушения, функциональные ограничения и старческую «хрупкость», ухудшает качество жизни и увеличивает малоподвижный образ жизни. Тому причиной наличие специфических гериатрических синдромов, нехарактерных для более молодых пациентов с ССЗ. К ним относятся когнитивные нарушения и делирий, склонность к падениям, пролежни, нарушения мочеиспускания, недержание мочи и т.д. [1].

Вышеизложенное обусловливает необходимость одновременного лечения не только ССЗ, но и проблем, связанных с угасанием функциональной активности органов и систем и их осложнений, что неизбежно приводит к полипрагмазии. Ситуация усугубляется тем, что помимо необходимых для нормального функционирования организма и лечения мультиморбидных заболеваний лекарственных средств, выписываемых по рецепту, пожилые лица зачастую используют безрецептурные альтернативные/травяные лекарства, витамины и добавки, о которых не сообщают лицам, осуществляющим их лечение и уход, и которые при их видимой безвредности могут оказывать существенное влияние на и без того измененную фармакокинетику и фармакодинамику официальных препаратов.

В опубликованном в 2022 году обзоре [1] проанализированы основные проблемы, с которыми сталкиваются практикующие врачи при назначении лечения для пожилых пациентов с ССЗ, а также возможные пути снижения риска возникновения неадекватной полипрагмазии. Также рассмотрены вопросы лечения, ориентированного на больного, и выявление основных пробелов в знаниях для улучшения сердечно-сосудистой терапии у этого растущего контингента пациентов, что является крайне важным для врачей всех медицинских специальностей.

Пожилой возраст – мощный фактор сердечно-сосудистого риска (ССР). Старение вызывает множественные структурные и функциональные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые могут повышать предрасположенность пожилых людей к развитию ССЗ, представляющих собой наиболее распространенные состояния у данной категории населения [2, 3]. Распространенность ССЗ увеличивается от 65–70% у лиц в возрасте 60–79 лет до 79–86% – в возрасте ≥80 лет. Представляют интерес некоторые сердечно-сосудистые синдромы, такие как изолированная систолическая гипертензия, СН с сохраненной фракцией выброса и кальцифицирующий/дегенеративный аортальный стеноз, которые распространены у пожилых [2–4]. Среди 46,3 млн пациентов пожилого возраста из базы Medicare распространенность артериальной гипертензии (АГ), гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) и СН составили соответственно 61%, 48%, 38%, 28% и 17%. Представляет интерес, что 27% пациентов с АГ и около 65% с СН имели ≥5 сопутствующих хронических заболеваний [5].

Из-за высокой распространенности ССЗ у пожилых пациентов сердечно-сосудистые препараты являются наиболее часто употребляемыми лекарственными средствами (ЛС) в этой популяции. Среди 20 наиболее часто назначаемых ЛС пожилым людям были антиагреганты (аспирин, клопидогрель), статины (аторвастатин, симвастатин), сахароснижающие средства (метформин), бета-адреноблокаторы (БАБ) – метопролол, атенолол, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) – лизиноприл, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) – валсартан, диуретики (гидрохлоротиазид), блокаторы кальциевых каналов (БКК) – амлодипин и антикоагулянты [6, 7].

У большинства пожилых лиц с ССЗ имеются другие патологические состояния [4, 5, 7–10]. Пациенты должны быть обследованы на наличие ССЗ и несердечно-сосудистых сопутствующих заболеваний (не-ССЗ). При наличии не-ССЗ следует лечить подходящими препаратами, которые могут улучшить симптомы и исходы, но не усугубить ССЗ [1]. В пожилом возрасте болезненные состояния у одного и того же пациента в некотором смысле взаимосвязаны: заболевание в одном органе способствует развитию и прогрессированию в другом, что может существенно повлиять на прогноз и лечение каждого состояния. Так, АГ вызывает поражение сердца, сосудов, почек и центральной нервной системы, СД является одним из мощнейших факторов развития ССЗ, инсульта, хронической болезни почек (ХБП), заболеваний нервной системы и глаз. Пациенты с ХБП имеют повышенный ССР, проявляющийся в частом развитии ИБС, СН, аритмий и внезапной сердечной смерти. Повышенный риск ускоренного развития атеросклеротических ССЗ отмечается также почти при всех ревматологических заболеваниях. Индуцируемая противоопухолевыми препаратами кардиотоксичность представляет собой основную причину заболеваемости и смертности среди выживших пациентов после комплексного лечения онкологических заболеваний. Эти взаимосвязи лежат в основе новых специальностей – кардионефрологии, кардиоревматологии, кардиоонкологии [1].

Мультиморбидность усложняет клиническую картину, диагностику и принятие решений. «Фрагментарное» лечение отдельных компонентов способствует, с одной стороны, снижению функционального состояния и качества жизни (КЖ), росту слабости, с другой – повышению нагрузки на здравоохранение (амбулаторные визиты, госпитализации) и смертности [4, 8]. Кроме того, мультиморбидность увеличивает сложность медикаментозного лечения (полипрагмазия) и риск возникновения побочных реакций на лекарства (ПРЛ) и лекарственных взаимодействий (ЛВ) [1].

Более 1/5 пожилых людей с мультиморбидностью получают лекарства, которые могут неблагоприятно повлиять на здоровье и/или на сосуществующее состояние. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и некоторые противоопухолевые препараты могут ухудшить течение СН (например, антрациклины, карфилзомиб, циклофосфамид, доцетаксел, сунитиниб, трастузумаб) и АГ (ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов – VEGF, понатиниб) [11]. Назначение БАБ у пациентов с СН, АГ или фибрилляцией предсердий (ФП) ухудшает течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [12]. Таким образом, воздействие на сопутствующие состояния следует учитывать при назначении ЛС пожилому пациенту с ССЗ и полиморбидностью.

При наличии у пожилых ССЗ и полиморбидности именно ССЗ представляют наибольшую нагрузку для пациентов, их опекунов и системы здравоохранения по всему миру. Системы здравоохранения и руководства по клинической практике (РКП) в основном ориентированы на борьбу с одним заболеванием, а не на мультиморбидность [4]. Лечение пациентов с ССЗ и мультиморбидностью без интеграции может привести к противоречивым рекомендациям, быть непрактичными или даже вредными и не соответствовать предпочтениям пациентов и ожидаемой пользе [7, 8, 10]. Кроме того, пациентов пожилого возраста с полиморбидностью зачастую лечат одновременно несколько специалистов, что может привести к расхождениям в целях лечения, назначенных лекарствах и общем медицинском обслуживании [10]. В этих обстоятельствах целостный уход за пациентом требует междисциплинарной команды для успешной комплексной гериатрической оценки и скоординированного лечения мультиморбидности [13]. Слаженная командная работа кардиолога и других медицинских специалистов, медсестер, фармацевтов, социальных работников, членов семьи и лиц, осуществляющих уход, играет ключевую роль в установлении цели сердечно-сосудистой фармакотерапии в соответствии с предпочтениями пациента и пользой [7, 10]. Многопрофильный командный подход помогает в принятии решений, позволяет разработать персонализированные стратегии лечения, оценивает сложность, осуществимость и приверженность к лечению, подобрать препараты и дозы для оптимизации пользы, минимизации вреда, улучшения качества жизни и результатов и координирует помощь при переводах (то есть между отделениями неотложной помощи/амбулаторными отделениями, учреждениями квалифицированного ухода), когда пожилые люди более уязвимы. Мультидисциплинарный командный подход повышает качество помощи пациентам с хроническими ССЗ.

Основной задачей при лечении пожилых людей с ССЗ и полиморбидностью является обеспечение оптимального ухода, но пожилые люди могут иметь цели, отличные от результатов, полученных в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), проведенных на молодых пациентах. Основными целями лечения являются сохранение КЖ, поддержание ежедневной функциональной работоспособности (включая когнитивные и физические функции) и независимости, контроль симптомов и снижение бремени лечения и госпитализаций, в то же время продление жизни может представлять меньший интерес [7, 8]. Однако приоретизация целей в этой популяции затруднена, поскольку РКП по конкретному заболеванию часто неприменимы для очень пожилых пациентов (возраст ≥80 лет) и даже при одинаковой полиморбидности пожилые люди неоднородны по тяжести заболевания, функциональному состоянию, прогнозу и вариантам лечения [7, 8]. Таким образом, пожилые люди с ССЗ и полиморбидностью могут выиграть от подхода, ориентированного на конкретное заболевание, к лечению, ориентированному на пациента, чтобы гарантировать получение оптимального ухода и назначение лекарств для максимальной эффективности, безопасности и минимизации вреда фармакотерапии [7, 8, 10]. Когда цели лечения различны для пациентов, семьи, лиц, осуществляющих уход, и врачей, совместная постановка целей полезна для персонализации ухода и адаптации его к целям, ценностям и ресурсам больного.

Лечение пожилых пациентов осложняется возрастными изменениями состава тела, структуры и функции органов, гомеостатических механизмов и сопутствующих заболеваний, влияющих на фармакокинетику (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) и фармакодинамику (взаимосвязь между концентрацией препарата в месте действия и эффектом препарата) многих сердечно-сосудистые препаратов. У пожилых всасывание пероральных препаратов может задерживаться, но полное всасывание может достигаться за счет пассивной диффузии большинства ЛС [14–16]. Сниженная активность некоторых транспортеров кишечной стенки и метаболизм первого прохождения могут изменить биодоступность некоторых препаратов, вводимых перорально. Активация пролекарств, как в случае с иАПФ и дабигатраном, может быть изначально снижена, но это снижение не является клинически значимым при хроническом лечении [1].

У пожилых людей жировая масса тела увеличивается, в то время как общее количество воды в организме и безжировая масса тела уменьшаются [15]. Объем распределения (Vd) и период полувыведения липофильных препаратов могут увеличиваться, в то время как Vd гидрофильных препаратов снижается, что приводит к более быстрому увеличению концентрации в плазме. Так как уровень альбумина в плазме снижается, свободно активная фракция препаратов связывается с альбумином, доступным для пассивной диффузии. Однако изменения в связывании с белками плазмы может иметь ограниченное клиническое значение, поскольку эффект связывания с белками на свободную концентрацию в плазме быстро уравновешивается его влиянием на клиренс.

Биотрансформация некоторых сердечно-сосудистых препаратов происходит в основном в печени, и возрастные изменения функции печени могут объяснять различия, наблюдаемые в лекарственной терапии. Печеночный клиренс зависит от способности печени метаболизировать лекарство (экспрессия/активность ферментов), печеночного кровотока и связывающего белка плазмы [16]. Препараты с высоким коэффициентом экстракции печенью, такие как дилтиазем, лидокаин, метопролол, морфин, нифедипин, пропранолол и верапамил, быстро метаболизируются, и их клиренс зависит прежде всего от печеночного кровотока, который с возрастом снижается. Таким образом, корректировка дозы может потребоваться для сведения к минимуму риска развития нежелательных реакций [15, 16]. И наоборот, такие препараты, как варфарин, с низким клиренсом, медленно метаболизируются, и скорость выведения в основном зависит от печеночной метаболизирующей активности и свободной фракции ЛС [1]. Метаболизм в печени через цитохром Р450 (CYP)-опосредованные реакции фазы I (окисление, восстановление, гидролиз), приводящие к образованию активных метаболитов, уменьшается, в то время как реакции конъюгации фазы II, приводящие к образованию неактивных метаболитов, относительно замедляются независимо от возраста [14, 15]. Некоторые сердечно-сосудистые препараты метаболизируются специфическими изоформами цитохромов (в основном CYP3A4, 2D6 и 2C19), ингибиторы/индукторы CYP увеличивают/снижают их эффекты, приводящие к важным ЛВ.

Старение связано со снижением почечной массы, кровотока, расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и канальцевой секреции/реабсорбции, а также с увеличением почечных заболеваний, нарушающих функцию почек. Эти изменения снижают клиренс и увеличивают подверженность и риск развития нежелательных лекарственных реакций. Точное определение рСКФ имеет решающее значение для корректировки дозы потребности этих препаратов [17]. Уравнения, основанные на измерении креатинина в сыворотке крови (Cockcroft-Gault, MDRD и CKD-EPI), широко используются, и уравнение CKD-EPI было рекомендовано для оценки рСКФ у взрослых любого возраста [18]. Однако из-за уменьшения мышечной массы, физической активности и потребления мяса у пожилых людей уровень креатинина в сыворотке крови может быть в пределах нормы, в то время как функция почек снижена. Таким образом, эти уравнения могут ошибочно классифицировать болезнь почек на одну стадию у >30% пациентов [17]. Чтобы преодолеть эти проблемы, уравнения, основанные только на цистатине с или в сочетании с креатинином CKD-EPI Cr-cys являются более точными, чем все уравнения, основанные на креатинине, у пожилых пациентов с широким спектром рСКФ, но не рекомендуется, потому что они еще не общедоступны [17, 19]. К сожалению, нет конкретных рекомендаций, основанных на возрасте. Возможно, потому что несколько исследований сравнивали разные формулы у пожилых, особенно у очень пожилых ослабленных пациентов.

Сердечно-сосудистые препараты могут оказывать различное влияние на фармакодинамику у пожилых людей по сравнению с молодыми потому, что старение вызывает важные изменения в структуре и функции сердечно-сосудистой системы. Сопутствующие заболевания могут влиять на фармакокинетику и фармакодинамику за счет изменения количества и сродства рецепторов, передачи сигнала, клеточных реакций и гомеостатических компенсаторных механизмов различных агентов.

Полипрагмазия определяется, как одновременный прием ≥5 предписанных и не назначенных лекарств (безрецептурные, витамины, пищевые добавки, растительные препараты) [1]. Мультиморбидность, физические и психические нарушения, множественные врачи, выписывающие «каскады» ЛС и РКП, в совокупности способствуют полипрагмазии у пожилых пациентов [21–24]. Важно отметить, что неуместная полипрагмазия, то есть использование чрезмерных, неуместных, ненужных, неэффективных или вредных лекарств [25], наносит негативные последствия. До 90% взрослых ≥65 лет принимают по крайней мере одно лекарство, 30–50% подвергаются полипрагмазии и 10–20% используют ≥10 лекарств (чрезмерная полипрагмазия) [1]. К сожалению, в ближайшее время с учетом существующих подходов и РКП большинство пожилых пациентов будут подвержены полипрагмазии в течение оставшейся жизни [22, 24, 26].

Сердечно-сосудистые лекарственные препараты являются, с одной стороны, наиболее широко используемыми, с другой – наиболее частой причиной нежелательных реакций (НР) у пожилых людей, находящихся в амбулаторных условиях [6, 7, 22]. Распространенность полипрагмазии увеличивается среди проживающих в домах престарелых – до 91%, 74% и 65% принимают более 5, 9 и 10 препаратов соответственно [27]. Полипрагмазия и побочные реакции увеличиваются во время госпитализации и коррелируют с более длительным пребыванием в стационаре и смертностью [28, 29]. Почти 2/3 пожилых пациентов используют безрецептурные препараты (в основном НПВП), но, по данным [6], только 5% безрецептурных препаратов, использованных до госпитализации, были упомянуты в медицинских картах пациентов. Кроме того, более 60% пациентов с ССЗ комбинируют дополнительные/альтернативные и рецептурные лекарства и используют диетические добавки, потенциально взаимодействующие с варфарином, амиодароном или дигоксином [6, 30]. Тем не менее пациенты не уведомляют врача об использовании всех, в том числе альтернативных, методов лечения, в этом случае серьезные НР могут быть пропущены [1]. Это неизбежное «зло» полипрагмазии. Однако, поскольку все большее число пожилых людей живут дольше с ССЗ, а число доступных сердечно-сосудистых препаратов увеличивается, полипрагмазия может быть просто клинически целесообразной, необходимой и оправданной в том случае, когда все препараты назначаются в соответствии с имеющимися доказательствами и РКП [25]. Таким образом, предположение о том, что полипрагмазия всегда вредна и указывает на субоптимальную помощь, должно быть пересмотрено в клиническом контексте состояний, при которых назначаются лекарства [1].

Риск НР увеличивается с количеством принимаемых лекарств – от 13% у лиц, принимающих 2 лекарства, до 58% – при приеме 5, и до 100% – ≥8 препаратов [6, 23, 24]. Пациенты, принимающие препараты, для которых рекомендуется регулярный мониторинг (например, антиагреганты, антиаритмические средства, дигоксин, сахароснижающие препараты, диуретики, иАПФ, БРА, варфарин), подвержены повышенному риску НР. В мета-анализе 42 исследований распространенность госпитализаций, связанных с НР, среди взрослых ≥60 лет составила 8,7%, и связанные с приемом сердечно-сосудистые препараты включали БАБ, антикоагулянты, дигоксин, иАПФ, БКК и пероральные сахароснижающие препараты [29]. Таким образом, мониторинг антитромботических, антигипертензивных и сахароснижающих препаратов может снизить число госпитализаций, связанных с приемом ЛС.

Важно отметить, что более 80% серьезных НР относятся к реакциям типа А, то есть дозозависимым, предсказуемым и потенциально предотвратимым. Таким образом, фармакологическое лечение пожилых пациентов следует начинать с низкой дозы, которую следует постепенно повышать в зависимости от клинической картины, ответа и НР.

Немаловажным является толкование последовательности событий, которые происходят, когда возникает НР, ошибочно истолкованная как новое заболевание, что приводит к назначению дополнительных лекарств, которых можно было бы избежать, но которые еще больше усугубляют полипрагмазию. Например, безрецептурные препараты НПВП использовали для лечения боли, простуды или вызванной статинами миалгии, что способствовало повышению артериального давления (АД), это в свою очередь привело к назначению антигипертензивных средств [31]. Таким образом, прежде чем добавлять новое лекарство, врачи должны иметь в виду, что любой новый симптом у пожилых людей следует рассматривать как возможный НР до тех пор, пока не доказано обратное.

Полипрагмазия увеличивает фармакокинетический риск – модификацию воздействия препарата или фармакодинамику ЛВ (модификация ответа, приводящее к аддитивному, синергетическому или антагонистическому эффектам) [22, 24, 28, 32]. ЛВ увеличивается с количеством препаратов (10,9% при использовании 2–4 препаратов, 80,8% – ≥10 препаратов). В мета-анализе 31 исследования средний показатель распространенности ЛВ для госпитализаций и посещений составил 22,2% и 8,9% соответственно [33]. Таким образом, перед назначением нового препарата пожилым людям необходимо пересмотреть ЛС, которые уже прописаны, и рассмотреть возможные ЛВ, которые может вызвать новый препарат.

Оптимизация медикаментозной терапии ССЗ без применения потенциально неподходящих ЛС (ПНЛС) может улучшить клинические исходы и снизить число НР. Несоответствующее лечение может привести к:

– чрезмерному (больше лекарств, чем необходимо) назначению ЛС;

– неправильному назначению (использование препаратов можно улучшить, изменив дозу и частоту) ЛС;

– недостаточному назначению (назначение не всех необходимых препаратов или использование более низких доз, чем требуется) ЛС.

Использование ПНЛС приводит к неспособности определения и достижения ожидаемых терапевтических целей, может вызвать неприемлемые НР в том случае, когда могут быть использованы более безопасные и/или более эффективные препараты и не спровоцированы проблемы с соблюдением режима лечения [25, 34].

У 14–27% пожилых лиц в общей популяции, у 29–45% пациентов домов престарелых и у 44–85% госпитализированных назначают хотя бы один ПНЛС [35, 36]. Большинство (59%) ПНЛС при выписке из стационара впервые были назначены в реанимационном отделении, еще в 20% случаев – в отделении [37].

Распространенные ПНЛС: НПВП, ААП классов I и III, БКК, производные сульфонилмочевины и антитромботические агенты [34, 35, 37]. Несколько инструментов могут помочь выявить ПНЛС у пожилых людей: STOPP/START, EURO-FORTA and the Medication Appropriateness Index [34, 35, 38]. Инструменты ACOVE -3 и GPGPA полезны для определения потребности в лекарствах у уязвимых пожилых пациентов ближе к концу жизни. Однако ни один из них не является оптимальным и не охватывает все аспекты пользы и риска от назначения ПНЛС. В Консенсусе экспертов ESC (2022) предлагается простой и эффективный подход к систематическому выявлению ПНЛС.

Отмена назначения. Это процесс отмены лекарств в попытке уменьшить полипрагмазию и НР, а также улучшать исходы, принимая во внимание мультиморбидность, цели лечения и состояние пациента, ценности и предпочтения [23, 39] Вывод о возможности снижения медикаментозной нагрузки у пожилых людей без значительных НР и с явным улучшением КЖ следует рекомендовать врачам как неотъемлемый компонент надлежащей практики назначения лекарств [7, 39]. Однако прекращение приема некоторых сердечно-сосудистых препаратов (например, БАБ, клонидина, дигоксина, антиагрегантов, статинов) может быть связано с негативным «эффектом отмены», поэтому отмена назначения требует тщательного планирования. Отсутствие данных о соответствующей продолжительности приема сердечно-сосудистых препаратов, включая время пользы или вреда, и об их эффективности у пожилых людей с мультиморбидностью является основным препятствием для отмены ЛС у лиц с ССЗ.

Назначение всех полезных лекарств, которые необходимы. Пожилые пациенты часто не получают всех необходимых сердечно-сосудистых препаратов, рекомендованных РКП, или получают их в неадекватной дозе/продолжительности. Недостаточное использование аспирина и БАБ выявлено у пожилых после ИМ, иАПФ – при СН, антикоагулянтов – у лиц с мерцательной аритмией. Причины недостаточного назначения включают ограниченные доказательства клинической пользы у пожилых людей, боязнь НР, проблемы с затратами, неадекватные попытки уменьшить полипрагмазию или повысить приверженность к другим лекарствам и/или отдать предпочтение активной терапии, а не профилактической терапии [40].

Приверженность к приему препаратов – еще один ключевой вопрос при лечении лиц преклонного возраста. Примерно 30–75% пожилых людей не принимают лекарства, которые они должны принимать, 33–69% госпитализаций могут быть связаны с больными, которые принимают лекарства не по назначению [26]. Несоблюдение режима лечения увеличивается при полипрагмазии, мультиморбидности, физических или когнитивных нарушениях, плохом обучении пациентов и высокой стоимости и сложности лечения [26, 41]. Низкая приверженность к терапии неизбежно приводит к ухудшению КЖ, увеличению числа госпитализаций, повышению смертности и медицинских расходов в целом [7, 8]. Таким образом, оценка приверженности к терапии должна быть рутинной частью лечения пожилого пациента. Так как барьеры для соблюдения режима лечения многофакторны, ни одна из существующих стратегий не является оптимальной для всех больных, в этой связи следует использовать комбинацию стратегий для улучшения приверженности к лечению [41].

Упрощение комплексного лечения с использованием препаратов длительного действия, лекарств, способных лечить нескольких состояний одновременно, а также фиксированных комбинаций (ФК) и полипиллюль являются простыми стратегиями для улучшения приверженности у пожилых пациентов [41].

Регулярный мониторинг эффективности и безопасности лекарств имеет решающее значение для предотвращения НР, улучшения КЖ и клинических исходов. До 2/3 больных, получающих сердечно-сосудистые препараты, требуют лабораторного мониторинга (например, средства, влияющие на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дигоксин, сахароснижающие препараты, варфарин), однако в реальной жизни они регулярно не контролируются. Тщательное планирование схем лечения для удовлетворения сложных потребностей пожилых людей помогает оптимизировать использование лекарств и улучшить клинические результаты [18, 42, 43]. Тщательный обзор лекарств особенно важен для пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, при появлении новых симптомов, НР или ДДН, а также при переходе из стационара домой или в учреждения длительного ухода [21, 44, 45]. При выписке из стационара 41% пациентов получали 5–8 препаратов, 37% – ≥9, 44% – как минимум один ПНЛС (в основном из-за отсутствия показаний) [45].

Еще одной проблемой оптимизации лекарственной терапии пожилых людей с ССЗ и полиморбидностью является то, что они часто недопредставлены/исключены из РКИ. Лица же, вошедшие в РКИ, зачастую значительно отличаются от реальных пожилых пациентов [8]. РКИ в основном сосредоточены на снижении частоты «тяжелых» клинических исходов (ИМ, инсульт, реваскуляризации, госпитализации, смертность), значительно меньше внимания уделяется облегчению симптомов, сохранению физических и когнитивных функций и КЖ, которые могут вызывать у пожилых людей большую заинтересованность, чем продление жизни. РКИ предлагают ограниченное количество информации о реакциях, которые могут ограничивать КЖ, и о ЛВ. Таким образом, соотношение пользы и риска препаратов для профилактики/лечения ССЗ у пожилых людей с мультиморбидностью ограничено и в основном осуществляется на основе экстраполяции результатов исследований, проведенных на более молодых людях. Действительно, в 25% новых одобренных препаратах отсутствуют рекомендации по дозировке для пожилых людей [46]. И только 45% новых, разработанных в 2010–2018 годах, препаратов включали отчеты об эффективности/безопасности для пожилых людей [8].

Научные данные, полученные в результате РКИ, включаются в процесс принятия решений в области здравоохранения посредством разработки РКП, которые улучшили бы повседневное ведение кардиологических пациентов. Однако в основном они настраиваются для лечения отдельных заболеваний, а не для лиц с мультиморбидностью. Этот специфический для заболевания подход предполагает, что преимущества и риски препаратов для лечения ССЗ остаются постоянными во времени и редко учитывают время пользы и время вреда терапии, когда и как отменять назначения или как расставлять приоритеты в рекомендациях для пациентов с мультиморбидностью и полипрагмазией [8, 47]. В исследовании [48] проанализировали данные 12 РКП и обнаружили, что потенциально серьезные ЛВ были распространены у 133 и 111 для препаратов, рекомендованных для лечения СД 2-го типа и СН соответственно. 19% пациентов принимали только один из 2–4 препаратов, рекомендованных в качестве терапии первой линии. Это неудивительно, поскольку лечение одного сопутствующего заболевания может оказывать негативное влияние на другое сопутствующее заболевание.

Полипрагмазия увеличивает риск НР и ЛВ, попытка достичь рекомендуемых целей может привести к нежелательным реакциям, например, к снижению АД, устойчивости и повышению склонности к падениям у пожилых пациентов. Современная литература предполагает, что, несмотря на относительно ограниченную доступную информацию, практический подход к пожилым людям с ССЗ заключается в принятии терапевтических решений, основанных не только на биологическом возрасте, но на всесторонней индивидуальной оценке гериатрического риска, принимая во внимание привычки в отношении здоровья, факторы ССР, мультиморбидность, физическое/когнитивное состояние, ожидаемую продолжительность жизни, время получения пользы или вреда и цели лечения [7, 8, 23, 43, 49, 50]. Затем клиницисты должны расставить приоритеты в отношении того, какие препараты длительного действия для профилактики/лечения ССЗ с наибольшей вероятностью принесут пользу и с наименьшей вероятностью причинят вред пациенту, и использовать свое лучшее клиническое мышление при использовании РКП при назначении лекарств у пожилых полиморбидных лиц [21, 25, 38]. Такой ориентированный на пациента подход к лечению позволяет провести более комплексную оценку состояния здоровья больного (персонализированная фармакотерапия) [7–9].

Как уже указывалось выше, прием комбинированной терапии с использованием ФК является одним из решений вопроса полипрагмазии у лиц пожилого возраста. В Республике Беларусь более 15 лет используется ФК амлодипина и лизиноприла Экватор (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия). За столь длительный период использования препарата опубликованы 44 печатные работы, посвященные различным аспектам применения ФК амлодипин/лизиноприл, в том числе и в Беларуси.

В обзоре [51] проведен анализ ключевых научных публикаций, посвященных гипотензивной эффективности ФК амлодипн/лизиноприл, влиянию на суточный профиль АД, органопротективному действию, переносимости терапии, приверженности пациентов к лечению, а также фармакоэномические преимущества его применения.

Преимущества использования комбинированного антигипертензивного препарата Экватор в клинической практике Беларуси представлены в работе отечественных врачей [52]. В исследование были включены 172 пациента, обратившихся в лечебные учреждения 6 городов Беларуси (Минск, Брест, Витебск, Гомель, Гродно и Могилев) с ранее установленным диагнозом АГ I–II степени, но не достигших целевого уровня АД на фоне проводимой антигипертензивной терапии. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. САД и ДАД снизилось до целевого уровня у 81,2% и 83,1% больных соответственно. Улучшился циркадный ритм АД. Органопротективные преимущества 6-месячной терапии Экватором были продемонстрированы достоверной положительной динамикой параметров ЭКГ (уменьшение индекса Соколова – Лайона, Корнельского вольтажного критерия) и ЭхоКГ (снижение индекса массы миокарда левого желудочка), характеризующих состояние сердечного ремоделирования при АГ. Выявлено достоверное улучшение эластичности сосудистой стенки и уменьшение толщины комплекса интима – медиа у пациентов с ее исходным увеличением.

В работе [53] представлены результаты проспективного многоцентрового открытого исследования III фазы ALFESS, в ходе которого изучали эффективность и безопасность лечения Экватором. Установлено, что такая терапия была клинически более эффективной, чем монотерапия его компонентами у более чем 92% пациентов.

Эффективность и безопасность ФК амлодипин/лизиноприл доказаны также в исследовании Hungarian multicenter study (HAMLET) [54]. Кроме стойкого антигипертензивного эффекта установлено его ренопротективное действие, что может оказаться полезным у пациентов с диабетической нефропатией. Метаболически нейтральные компоненты Экватора позволили рекомендовать его использование при метаболическом синдроме. Применение комбинированного препарата целесообразно при АГ, в том числе и у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка, ИБС, атеросклерозом сонных и периферических артерий, метаболическим синдромом и СД и/или ХБП [55].

Заключение

Оптимальное назначение препаратов пожилым людям ССЗ и ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни остается не решенной проблемой из-за отсутствия доказательной базы. Концепция оценки соотношения польза/вред при назначении сердечно-сосудистых препаратов, а также оценка симптомов, КЖ, заболеваемости и смертности также должны быть включены в терапевтические решения [7, 50].

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Tamargo J., Kjeldsen K.P., Delpón E., et al. // Cardiovasc. Pharmacotherapy, pvac005. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvac005pvac005

2. United Nations. Department of economic and social affairs. 2019. World populations prospects 2019. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://population.un.org/wpp/Publications/Files/WPP2019_Highlights.pd. – Дата доступа: 18.04.2022.

3. Paneni F., Diaz Cañestro C., Libby P., Lüscher T.F., Camici G.G. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2017. – Vol.69. – P.1952–1967.

4. Dunlay S.M., Chamberlain A.M. // Curr. Cardiovasc. Risk Rep. – 2016. – N10. – P.3.

5. Centers for Medicare & Medicaid Services [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.cms.gov/Research-Statistics-Dataand-Systems/Statistics-Trends-and-Reports/Chronic-Conditions. – Дата доступа: 18.04.2022.

6. Qato D.M., Wilder J., Schumm L.P., et al. // JAMA Intern. Med. – 2016. – Vol.176. – P.473.

7. Schwartz J.B, Schmader K.E., Hanlon J.T., et al. // J. Am. Geriatr. Soc. – 2019. – Vol.67. – P.371–380.

8. Rich M.W., Chyun D.A., Skolnick A.H., et al. // J. Am. Geriatr. Soc. – 2016. – Vol.64. – P.2185–2192.

9. Kuzuya M. // Geriatr. Gerontol. Int. – 2019. – N19. – P.699–704.

10. Forman D.E., Maurer M.S., Boyd C., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2018. – Vol.71. – P.2149–2161.

11. Zamorano J.L., Lancellotti P., Rodriguez Muñoz D., et al. // Eur. Heart J. – 2016. – N37. – P.2768–2801.

12. Tamargo J., Caballero R., Delpón E. Chapter 8.1 Cardiovascular drugs - from A to Z. The ESC Handbook on Cardiovascular Pharmacotherapy / Eds. J.C. Kaski, K.P.Kjeldsen. – United Kingdom, 2019. – P.813–896.

13. Ellis G., Sevdalis N. // Age Ageing. – 2019. – N48. – P.498–505.

14. Maher D., Ailabouni N., Mangoni A.A., Wiese M.D., Reeve E. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://academic.oup.com/ehjcvp/advance-article/doi/10.1093/ehjcvp/pvac005/6517311. – Дата доступа: 18.04.2022.

15. Drenth-van Maanen A.C., Wilting I., Jansen P.A.F. // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2020. – Vol.86. – P.1921–1930.

16. McLean A.J., Le Couteur D.G. // Pharmacol. Rev. – 2004. – Vol.56. – P.163–184.

17. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group (2013) KDIGO // Kidney Int. – 2013. – Suppl.3. – P.1–150.

18. Garasto S., Fusco S., Corica F., et al. // Biomed. Res. Int. – 2014; 2014: 916542

19. Werner K., Pihlsgård M., Elmståhl S., et al. // Nephron. – 2017. – Vol.137, N1. – P.29–37.

20. Fleg J.L., Aronow W.S., Frishman W.H. // Nat. Rev. Cardiol. – 2011. – N8. – P.13–28.

21. Steinman M.A., Hanlon J.T. // JAMA. – 2010. – Vol.304. – P.1592–1601.

22. Guthrie B., Makubate B., Hernandez-Santiago V., Dreischulte T. // BMC Med. – 2015. – N13. – P.74.

23. Halli-Tierney A.D., Scarbrough C., Carroll D. // Am. Fam. Physician. – 2019. – Vol.100. – P.32–38.

24. Wastesson J.W., Morin L., Tan E.C.K., Johnell K. // Drug Saf. – 2018. – N17. – P.1185–1196.

25. Duerden M., Avery T., Payne R. The King´s Foundation. – London, 2013.

26. Wimmer B.C., Cross A.J., Jokanovic N., et al. // J. Am. Geriatr. Soc. – 2017. – Vol.65. – P.747–753.

27. Jokanovic N., Tan E.C., Dooley M.J., Kirkpatrick C.M., Bell J.S. // J. Am. Med. Dir. Assoc. – 2015. – N16 (535). – P.e1–12.

28. Davies E.A., O´Mahoney M.S. // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2015. – Vol.80. – P.796–807.

29. Oscanoa T.J., Lizaraso F., Carvajal A. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2017. – Vol.73. – P.759–770.

30. Agbabiaka T.B., Wider B., Watson L.K., Goodman C. // Drugs Aging. – 2017. – N34. – P.891–905.

31. Rochon P.A., Gurwitz J.H. // Lancet. – 2017. – Vol.389. – P.1778–1780.

32. Zheng W.Y., Richardson L.C., Li L., et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2018. – Vol.74. – P.15–27.

33. Dechanont S., Maphanta S., Butthum B., Kongkaew C. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. – 2014. – N23. – P.489–497.

34. American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel // J. Am. Geriatr. Soc. – 2019. – Vol.67. – P.674–694.

35. Curtin D., Gallagher P.F., O’Mahony D. // Ther. Adv. Drug Saf. – 2019. – N10. – 2042098619829431.

36. Bories M., Bouzillé G., Cuggia M., Le Corre P. // Pharmaceutics. – 2021. – N13. – P.266.

37. Morandi A., Vasilevskis E.E., Pandharipande P.P., et al. // Arch. Intern. Med. – 2011. – Vol.171. – P.1032–1034.

38. Rankin A., Cadogan C.A., Patterson S.M., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2018. – N9. – CD008165.

39. Krishnaswami A., Steinman M.A., Goyal P., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2019. – Vol.73. – P.2584–2595.

40. Cherubini A., Corsonello A., Lattanzio F. // Drugs Aging. – 2012. – N29. – P.463–475.

41. Zelko E., Klemenc Ketis Z., Tusek Bunc K. // Mater. Soc. Med. – 2016. – N28. – P.129.

42. Griese-Mammen N., Hersberger K.E., Messerli M., et al. // Int. J. Clin. Pharm. – 2018. – Vol.40, N5. – P.1199–1208.

43. Beuscart J.B., Pelayo S., Robert L., et al. // Eur. Geriatr. Med. – 2021. – N12. – P.499–507.

44. Elmstahl S., Linder H. // Healthy Aging Clin. Care Elderly. – 2013. – N5. – P.1–8.

45. Hajjar E.R., Hanlon J.T., Sloane R.J., et al. // J. Am. Geriatr. Soc. – 2005. – Vol.53. – P.1518–1523.

46. Jadhav P.R., Cook J., Sinha V., et al. // J. Clin. Pharmacol. – 2015. – Vol.55. – P.1073–1078.

47. Ruiter R., Burggraaf J., Rissmann R. // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2019. – Vol.85. – P.838–844.

48. Dumbreck S., Flynn A., Nairn M., et al. // BMJ. – 2015. – Vol.350. – P.949.

49. Denholm R., Morris R., Payne R. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2019. – Vol.75. – P.1583–1591.

50. Holmes H.M., Min L.C., Yee M., et al. // Drugs Aging. – 2013. – N30. – P.655–666.

51. Опыт клинического применения лекарственного средства Экватор в лечении артериальной гипертензии (обзор научных публикаций за десять лет) // Мед. новости. – 2015. – №8. – С.21–24.

52. Павлова О.С., Ливенцева М.М., Коробко И.Ю., Калинина Т.В., Нечесова Т.А. // Кардиология в Беларуси. – 2009. – №3. – С.67–73.

53. Farsang Csaba, Ábrahám György, Kovács Péter, Karányi Zsolt, Ofner Péter // Hypertonia Nephrologia. – 2009. – Vol.13, N2. – P.81–87.

54. Верткин А.Л., Тополянский А.В. // Русский мед. журнал. – 2010. – Т.18, №10. – С.534–538.

55. Голубев С.А. // Мед. новости. – 2011. – №11. – С.39–45.

Медицинские новости. – 2022. – №5. – С. 20-26.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.