Алкогольная зависимость является хроническим рецидивирующим заболеванием. Лечение алкогольной зависимости представляет собой сложную и долговременную задачу. В настоящее время панацеи от алкоголизма нет. Однако существует множество терапевтических подходов, которые значительно отличаются друг от друга. В связи с отсутствием четких схем и протоколов фармакотерапии лечение алкогольной зависимости характеризуется полипрагмазией, что приводит к высокой стоимости лечения и частым побочным эффектам. Продолжается поиск идеального лекарства для лечения алкогольной зависимости, которое должно соответствовать следующим критериям: снижать тягу к алкоголю, устранять эйфорию, вызванную приемом алкоголя, и, таким образом, блокировать механизмы подкрепления, обладать минимальными побочными явлениями. В целом эффективность лечение алкогольной зависимости невысока. Согласно данным статистической отчетности наркологической службы Республики Беларусь, в состоянии ремиссии от 1 до 2 лет находится 14,8% пациентов, состоящих на учете в наркологических учреждениях. Воздерживаются от употребления алкоголя более 2 лет только 9% пациентов [3]. В связи с этим повышение эффективности лечения алкогольной зависимости является чрезвычайно актуальной задачей.

Применение современных терапевтических подходов позволяет добиться ремиссии длительностью более одного года у 40—60% пациентов. Эффективность лечения зависит от многих факторов, таких как пол, возраст, стадия заболевания, продолжительность терапии, наличие мотивации к лечению, квалификация врача. Хорошие шансы на стойкую ремиссию, т.е. практическое выздоровление, у пациентов с начальными стадиями заболевания, имеющих установку на лечение, обладающих хорошим личностным ресурсом и социальной поддержкой. Несмотря на разнообразие терапевтических подходов к лечению алкогольной зависимости, существуют основные принципы, которые позволяют повысить эффективность лечения. В первую очередь это добровольность и непрерывность терапевтического процесса. Как правило, пациенты, страдающие алкогольной зависимостью, неохотно признают наличие у себя проблемы и соглашаются на лечение, в то время как конструктивное сотрудничество врача и больного является главным условием успешного лечения. Непрерывность терапевтического процесса подразумевает, что полное излечение от алкогольной зависимости невозможно. Речь может идти только о стойкой терапевтической ремиссии. На протяжении всей оставшейся жизни пациента существует риск рецидива. В связи с этим большинство специалистов считают, что полный отказ от употребления алкоголя является необходимым условием успешного лечения алкогольной зависимости. Ни о каком контролируемом потреблении алкоголя лицами, страдающими алкогольной зависимостью, не может быть речи, поскольку даже однократное употребление алкоголя на фоне ремиссии значительно увеличивает риск рецидива. Важный принцип терапии — дифференцированный подход. Это значит, что препараты, дозы и режимы их введения подбираются индивидуально.

Общая схема терапевтического процесса включает несколько этапов: дезинтоксикационная терапия, реабилитационные мероприятия, профилактика рецидивов [1]. На каждом из этих этапов применяются разные препараты. Первый этап лечения заключается в купировании алкогольного абстинентного синдрома (ААС), который возникает через 12—24 часа после прекращения приема алкоголя и проявляется комплексом психических и соматовегетативных симптомов (тревога, депрессия, бессонница, головная боль, тремор, тахикардия, повышение АД). На этом этапе используются преимущественно медикаменты. Комплексная дезинтоксикационная терапия включает обеспечение базисных потребностей организма (пища, витамины, микроэлементы), инфузионное и симптоматическое лечение (бензодиазепины, нейролептики, β-блокаторы). После нормализации физиологических процессов на первое место выходят явления психической зависимости, а также личностные проблемы пациента, поэтому в данный период наряду с поддерживающей медикаментозной терапией используется психотерапия. Следующим этапом является противорецидивная профилактика, которая предполагает серию биопсихосоциальных вмешательств: медикаментозная поддержка (налтрексон, акампросат, антидепрессанты), психотерапевтические мероприятия, направленные на сохранение мотивации (когнитивно-бихевиоральный подход), постоянный мониторинг. Необходимо иметь в виду, что медикаментозная терапия рассматривается как вспомогательная, а не основная форма лечения алкогольной зависимости, поэтому применение фармакологических средств всегда должно сочетаться с психотерапией. Препараты, применяемые для лечения алкогольной зависимости, можно условно разделить на: 1) аверсивные, т. е. вызывающие отвращение к алкоголю; 2) препараты, уменьшающие тягу к алкоголю; 3) симптоматические препараты, используемые для купирования ААС; 4) препараты, применяемые для лечения коморбидной депрессии.

Бензодиазепины являются препаратами первого выбора при лечении алкогольного абстинентного синдрома. Обычно применяется диазепам в дозе 10 мг парентерально через каждые 4 ч и хлордиазепоксид (элениум) перорально в дозе 25—100 мг 4 раза в день. Дозы препаратов могут быть «плавающими» в зависимости от состояния пациента. Препараты бензодиазепинового ряда обладают преимуществом перед другими средствами, поскольку имеют перекрестную толерантность с алкоголем и, по сути, их применение является примером заместительной терапии. Транквилизаторы обладают седативным, снотворным, противосудорожным и вегетостабилизирующим эффектами, которые являются симптомами-мишенями при ААС. Кроме того, препараты бензодиазепинового ряда характеризуются высоким профилем безопасности. Вместе с тем необходимо иметь в виду высокий наркогенный потенциал бензодиазепинов и возможность развития зависимости от них. Риск развития зависимости от бензодеазепинов длительного действия (хлордиазепоксид) ниже. Когда имеется высокий риск развития алкогольного психоза, в схему лечения ААС включают галоперидол в дозе 1—5 мг/сут. Не рекомендуется назначение нейролептиков фенотиазинового ряда (аминазин) ввиду их высокой гепатотоксичности. Антиконвульсант карбамазепин, рекомендовавшийся ранее для профилактики судорожного синдрома при ААС, следует применять с осторожностью, поскольку он обладает выраженным гепатотоксическим эффектом. β-Блокатор пропранолол и агонист α-2-адренорецепторов клонидин могут использоваться для лечения ААС с целью снижения симпатической гиперреактивности и купирования таких симптомов, как тремор, тахикардия, повышенное АД. Рутинным мероприятием при лечении ААС является назначение тиамина в дозе 200—400 мг и фолиевой кислоты в дозе 2—4 мг/сут.

Сенсибилизирующие средства используются для создания так называемого химического барьера, делающего невозможным употребление алкоголя, и выработки у пациента чувства страха перед возможными неприятными последствиями приема алкоголя. Наиболее распространенным сенсибилизирующим средством, применяемым в лечении алкогольной зависимости, является тетурам (антабус, дисульфирам). Широко назначавшиеся ранее сенсибилизирующие препараты метронидазол, фуразолидон, никотиновая кислота в настоящее время применяются редко. Дисульфирам используется для лечения алкогольной зависимости с 40-х годов прошлого века. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что на фоне лечения дисульфирамом снижается патологическое влечение к алкоголю, удлиняется ремиссия [5]. Предполагается, что терапевтические эффекты тетурама обусловлены страхом перед тетурам-алкогольной реакцией (ТАР). Механизм действия этого препарата основан на блокировании фермента ацетальдегиддегидрогеназы, в результате чего окисление алкоголя задерживается на стадии ацетальдегида. Накопление этого токсического соединения обусловливает тетурам-алкогольную реакцию. Перед лечением тетурамом больной предупреждается о возможных неблагоприятных последствиях приема алкоголя. Препарат назначается не ранее чем через 24 часа после последнего приема алкоголя. Начальная доза препарата составляет 100 мг. В качестве поддерживающей терапии используется 250—500 мг препарата в сутки. Ввиду высокого риска побочных эффектов в США максимальная поддерживающая доза дисульфирама составляет 200—250 мг/сут [7]. Однако этой дозы может быть недостаточно для достижение аверсивного эффекта. Некоторые авторы рекомендуют для усиления психотерапевтического воздействия проводить в стационаре тетурам-алкогольные пробы. ТАР возникает через 5—10 минут после приема 30—50 мл алкоголя на фоне лечения тетурамом. Выраженность реакции зависит от дозы препарата и алкоголя, а также от индивидуальных особенностей организма. Легкая ТАР проявляется гиперемией кожных покровов, учащением пульса, одышкой, головной болью, снижением АД. По мере нарастания тяжести реакции отмечаются бледность кожных покровов, вялость, сонливость, тошнота, рвота, снижение АД вплоть до коллаптоидного состояния. Осложнением ТАР являются острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения, резкое падение АД, эпилептиформные припадки. В литературе описаны случаи летальных исходов на фоне терапии тетурамом.

В настоящее время довольно распространенным методом лечения является внутримышечная имплантация препарата эспераль, который выпускают в запаянных ампулах, содержащих 10 таблеток по 0,1 г тетурама. Как правило, этот метод применяется при безуспешности других терапевтических мероприятий. Больному и его родственникам объясняют, что имплантированный в ткани препарат будет постоянно всасываться в кровь, и если больной выпьет даже небольшое количество алкоголя, у него возникнут тяжелые последствия вплоть до летального исхода.

Применение тетурама имеет много противопоказаний из-за выраженной токсичности препарата. На фоне его использования достаточно часто развиваются различные побочные эффекты в виде аллергических реакций, токсического гепатита, тетурамового психоза. Дисульфирам может обострять симптомы шизофрении. Необходимым условием лечения является хорошее состояние здоровья пациента, высокая мотивация, регулярность приема препарата. Следует особо отметить недопустимость назначения дисульфирама без ведома пациента (например, подсыпание в пищу) ввиду опасности последствий тетурам-алкогольной реакции.

Блокаторы опиоидных рецепторов. Успехи, достигнутые в изучении нейрохимических механизмов алкогольной зависимости, позволили предложить ряд новых медикаментов для ее лечения. Так, было установлено, что в головном мозге существует эндогенная опиоидная система, в которой вырабатываются морфиноподобные соединения (энкефалины и эндорфины), обусловливающие эйфорию и обезболивающие эффекты [8]. Препараты, которые являются антагонистами опиоидов, блокируют опиоидные рецепторы и таким образом предотвращают приятные эффекты, вызванные приемом наркотиков. Несмотря на то, что алкоголь не является агонистом опиоидных рецепторов, многие его эффекты реализуются посредством эндогенной опиоидной системы. Эксперименты показали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют подкрепляющие эффекты алкоголя. Так, налтрексон предотвращал повышение уровня дофамина, вызванное введением алкоголя, причем этот эффект был дозозависимым [22]. Как известно, дофамин вовлечен в подкрепляющие эффекты алкоголя. Двойные слепые плацебоконтролируемые исследования продемонстрировали, что налтрексон снижает приятные ощущения, связанные с приемом алкоголя, у лиц, зависимых от алкоголя [19]. В другом исследовании показано снижение стимулирующих и усиление седативных эффектов алкоголя у лиц, злоупотребляющих алкоголем [13]. Снижение приятных, подкрепляющих эффектов алкоголя и усиление неприятных может способствовать поддержанию ремиссии, что и было продемонстрировано в клинических исследованиях. Длительность ремиссии у пациентов, принимавших в качестве поддерживающего лечения налтрексон, была больше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. К концу 12-недельного курса лечения 54% пациентов, получавших налтрексон (против 31%, получавших плацебо), прекратили употребление алкоголя [20]. Следует иметь в виду, что налтрексон эффективен в качестве противорецидивного препарата при условии регулярного приема на протяжении 12-недельного курса. Налтрексон назначают после 5—7 дней воздержания от употребления алкоголя. Обычная доза препарата составляет 50 мг в день или через день. Налтрексон метаболизируется в печени до 6-налтрексола, который является более слабым антагонистом опиоидных рецепторов, зато имеет более длительный период полувыведения. Периоды полувыведения налтрексона и 6-налтрексола — соответственно 4 и 13 часов. Клинические исследования, в которых принимали участие 570 пациентов, не обнаружили серьезных побочных эффектов препарата [18]. Однако в дозах 300 мг и выше могут проявляться гепатотоксические эффекты препарата, поэтому налтрексон противопоказан лицам с гепатитом и печеночной недостаточностью. Как правило, препарат хорошо переносится, однако возможны побочные эффекты в виде головной боли, гриппоподобного состояния, тошноты, анорексии. Налтрексон можно применять короткими курсами после завершения основного курса лечения на фоне психосоциального стресса с целью профилактики рецидива. Особенно рекомендуется налтрексон пациентам с сильной, неконтролируемой тягой к алкоголю (компульсивное влечение). В то же время лечение препаратом предполагает высокую мотивированность. Эффективность лечения значительно повышается в сочетании с поддерживающей психотерапией.

Препарат налмефен структурно схож с налтрексоном. В отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Кроме того, налмефен является универсальным антагонистом опиоидных рецепторов, который блокирует три их типа. Исследования показали, что в группе пациентов с алкогольной зависимостью на фоне приема налмефена в суточной дозе 40 мг было значительно меньше рецидивов по сравнению с группой, получавшей плацебо [17]. В более поздних исследованиях показано, что у пациентов, получавших налмефен в дозе 20 и 80 мг на протяжении 12 недель, “срыв” наблюдался в 2,4 раза реже по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [22]. Тем не менее у трети пациентов на фоне приема налмефена отмечались рецидивы. В ходе исследования не было обнаружено различий в эффективности разных доз препарата. Побочных явлений также не было.

Акампросат (ацетилгомотаурин). До настоящего времени точный механизм действия препарата не установлен. Известно, что он модулирует активность глутаматных и ГАМК-рецепторов. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению активности тормозной ГАМК-ергической системы и повышению активности возбуждающей глутаматной системы в головном мозге. Эти нарушения сохраняются длительное время после отказа от употребления алкоголя. Акампросат структурно схож с ГАМК и повышает активность ГАМК-ергической системы, увеличивая число мест связывания ГАМК на синаптической мембране. Акампросат снижает активность глутаматной системы, воздействуя на N-метил-D-аспартат (NМDA)-рецепторы и кальциевые каналы. Впервые в клинической практике акампросат начали применять во Франции в 1989 г. В настоящее время препарат разрешен более чем в 30 странах мира; общее число пациентов, прошедших курс лечения, превышает 1 млн. Эксперименты показали, что акампросат снижает потребление алкоголя в условиях свободного доступа, не влияя при этом на пищевое поведение, не имеет наркогенного потенциала и других фармакологических эффектов кроме тех, что способствуют снижению потребления алкоголя [7]. В 11 клинических исследованиях, в которых участвовало 3338 пациентов, было показано, что на фоне приема акампросата пациенты воздерживаются от алкоголя более длительное время, чем на фоне приема плацебо [12]. Особенно отчетливым эффект акампросата был в первые 30-90 дней. Через 6 и 12 месяцев после завершения курса поддерживающей терапии акампросатом в состоянии ремиссии находилось большее число пациентов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Акампросат увеличивал на 30—50% количество дней, в которые пациенты не употребляли алкоголь [21]. К концу 12-недельного курса лечения 51% пациентов, получавших акампросат, (против 26%, получавших плацебо), прекратили употребление алкоголя [18]. Согласно другим исследованиям, акампросат не снижает патологического влечения к алкоголю [16]. Препарат назначается после купирования явлений абстинентного синдрома.

Акампросат выпускается в виде таблеток по 333 мг. Рекомендуемая суточная доза составляет около 2 г/сут при весе более 60 кг и около 1,3 г/сут при весе менее 60 кг. Препарат принимается три раза в день вместе с пищей. Обычно лечение начинают с половины терапевтической дозы и ежедневно добавляют одну таблетку. Продолжительность курса лечения — 3—12 месяцев. Акампросат фармакологически не взаимодействует с другими препаратами, применяющимися для лечения алкоголизма, такими как дисульфирам, антидепрессанты. Только 10% препарата метаболизируется, а 90% выделяется с мочой в неизмененном виде, поэтому, в отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Акампросат хорошо переносится. Возможные побочные эффекты, такие как диарея, боли в животе, парестезии, снижение либидо, как правило, быстро проходят. Избежать их помогает постепенное наращивание дозы.

В настоящее время сложно сравнивать эффективность акампросата и налтрексона в лечении алкогольной зависимости. В одном из исследований показано, что 47% пациентов, получавших налтрексон в виде поддерживающей терапии, и 17% пациентов, получавших акампросат, воздерживались от употребления алкоголя на протяжении года [19]. Однако более поздние исследования установили примерно одинаковую эффективность обоих препаратов [20]. Согласно некоторым данным, акампросат обладает пролонгированным эффектом, и пациенты воздерживаются от приема алкоголя через год после прекращения лечения препаратом, в то время как эффективность налтрексона максимальна в первые три месяца [18].

Серотонинергические агенты. Взаимосвязь между серотонином и алкоголем сложная. Предполагается, что алкоголики пытаются с помощью алкоголя нормализовать низкий базальный уровень серотонина в головном мозге. Было установлено, что серотонин участвует в подкрепляющих эффектах акоголя [2]. Кроме того, низкий уровень серотонина способствует импульсивному поведению, которое приводит к потреблению алкоголя. Абнормальность серотонинового обмена может сопровождаться тревогой и депрессией, и в этом случае алкоголь может употребляться в качестве средства самолечения. К серотонинергическим средствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин (золофт), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), циталопрам. Этот класс препаратов был разработан в 80-х годах прошлого века для лечения депрессивных расстройств. Механизм действия СИОЗС заключается в блокировании обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями, вследствие чего уровень серотонина в синаптической щели повышается.

Результаты исследования эффективности СИОЗС при лечении алкогольной зависимости противоречивы. Клинические испытания показали, что СИОЗС вызывают умеренный эффект у бытовых пьяниц и практически не эффективны у пациентов, зависимых от алкоголя [11]. Препарат ритансерин, блокирующий серотониновые рецепторы 5-HT2, оказался не более эффективным, чем плацебо, в снижении потребления алкоголя и уменьшении тяги к нему [10]. Более того, высокие дозы алкоголя вызывали кардиотоксические эффекты, которые регистрировались на ЭКГ. Антидепрессанты циталопрам и буспирон также оказались малоэффективными при лечении основных симптомов алкогольной зависимости [14, 23]. В другом исследовании флюоксетин не обладал преимуществами перед плацебо в профилактике рецидивов [6].

Исследования эффективности СИОЗС продолжаются. В эксперименте было показано, что комбинация флюоксетина с антагонистом серотониновых рецепторов WAY 100635 значительно снижает потребления алкоголя [24]. Селективный антагонист 5-НТ3 рецепторов ондансетрон оказался эффективным на ранних стадиях алкогольной зависимости [9]. Клинические исследования показывают, что СИОЗС эффективны при лечении не столько самой алкогольной зависимости, сколько коморбидной патологии, в частности депрессии.

Пациенты с алкогольной зависимостью часто страдают депрессией. У большинства из них симптомы депрессии редуцируются через две недели после прекращения употребления алкоголя. Около трети пациентов продолжают жаловаться на плохое настроение в период ремиссии. В таких случаях речь идет о коморбидной депрессии или о двойном диагнозе. Поскольку депрессия часто становится причиной рецидива, своевременная ее диагностика и адекватное лечение являются чрезвычайно важной задачей. Использование СИОЗС позволяет проводить адекватную терапию коморбидной депрессии [4]. По сравнению с трициклическими антидепрессантами СИОЗС имеют преимущества в лечении коморбидной депрессии, поскольку обладают минимальными побочными эффектами и не взаимодействуют с алкоголем. В целом, независимо от препарата, применение антидепрессантов более эффективно по сравнению с плацебо в лечении коморбидной депрессии при алкогольной зависимости.

При выборе терапевтической тактики необходимо различать тип депрессии. Первичная депрессия является фоном и, возможно, этиологическим фактором развития алкоголизма, в то время как вторичная депрессия — следствие нейрохимических нарушений, вызванных хронической алкогольной интоксикацией. Следует отметить, что антидепрессанты эффективны в обоих случаях. Многие пациенты с алкогольной зависимостью страдают нарушением функции печени различной степени тяжести, что может влиять на метаболизм антидепрессантов и требует коррекции дозировок в сторону уменьшения или увеличения. Исследования показывают, что пациентам с циррозом печени следует назначать меньшие дозы препаратов, в то время как пациентам без признаков цирроза дозировка должна быть выше ввиду ускорения их метаболизма в печени [15].

Сочетанное применение препаратов. Ввиду того что при алкогольной зависимости нарушается функционирование многих нейротрансмиттерных систем, эффект препаратов, воздействующих на какую-либо одну систему, может быть недостаточным. Комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько нейротрансмиттерных систем, при этом снижается доза препаратов и соответственно уменьшается риск побочных эффектов. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что у пациентов, получавших комбинированное лечение акампросатом и дисульфирамом, длительность ремиссии была больше по сравнению с пациентами, принимавшими только акампросат [7]. Перспективным является совместное применение налтрексона и акампросата, а также налтрексона и флювоксамина при лечении пациентов с алкогольной зависимостью.

Таким образом, развитие современной психофармакологии позволило предложить ряд препаратов, которые воздействуют на основные патогенетические механизмы алкогольной зависимости. Имеющийся в настоящее время в распоряжении клиницистов арсенал медикаментозных средств не полностью удовлетворяет тем требованиям, которые к ним предъявляются, поэтому чрезвычайно актуальной задачей остается разработка более эффективных средств, позволяющих значительно повысить качество лечения алкогольной зависимости.

Литература 

1.      Разводовский Ю.Е. Наркология. — Гродно, 2002.

2.      Разводовский Ю.Е., Дорошенко Е.М. // Нейрохимия. — 2004. — Т. 21, N 1. — С. 44—51.

3.      Разводовский Ю.Е., Козловский А.В. // М-лы 2-го съезда психиатров и наркологов РБ. — Гродно, 2001. — С. 58—59.

4.      Разводовский Ю.Е., Обухов С.Г., Козловский А.В. // Мед. новости. — 2001. — N 2. — С. 21—23.

5.      Chick R., Gough K., Falkowski W. et al. // Brit. J. Psyhiatry. — 1992. — N 161. — P. 84—89.

6.      Cornelius J.R., Salloum I.M., Ehler J.G. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. — 1997. — V. 54, N 8. — P. 700—705.

7.      Garbutt J., West S., Carrey T. et al. // JAMA. — 1999. — N 281. — P. 1318—1325.

8.      Herz A. // Psychopharmacology. — 1997. — N 129. — P. 99—111.

9.      Johnson B.A., Jasinski D.R., Gallaway G.P. et al. // Psychopharmacology. — 1996. — V. 128, N 2. — P. 206—215.

10.     Johnson B.A., Roacher J.D., Javors M.A. et al. // JAMA. — 2000. — N 286. — P. 963—971.

11.     Kabel D.I., Petty F.A. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1996. — V. 20, N 4. — P. 780—784.

12.     Kranzler H.R., Van Kirk J. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2001. — N 25. — P. 1335—1341.

13.     Latt N.C., Jurd S., Houseman J., Wutzke S.E. // Med. J. Austr. — 2002. — N 176. — P. 530—534.

14.     Malec E., Malec T., Gagne M.A., Dongier M. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1996. — V. 20. — P. 307—312.

15.     Mason B.J. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1996. — V. 20, N 7 (Suppl.). — P. 10—16.

16.     Mason B.J. // J. Clin. Psychiatry. — 2001. — N 62 (Suppl. 2). — P. 42—48.

17.     Mason B.J., Salvato F.R., Williams L.D. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. — 1999. — N 56. — P. 719—724.

18.     Melchoir J.A., Hoes J.M. // Clin. Drug. Invest. — 1999. — N 17. — P. 211—216.

19.     Morris P.L., Hopwood M., Whelan G. et al. // Addiction. — 2001. — V. 96. — P. 1565—1573.

20.     Rubio G., Simenez-Arriero M.A., Ponce G., Palomo T. // Alcohol. — 2001. — N 36. — P. 419—425.

21.     Sas H., Soyka M., Mann K., Zieglgansberger W. // Arch. Gen. Psychiatry. — 1996. — V. 53. — P. 673—680.

22.     Srisurapanont M., Jarusuraisin N. // The Cochrane Library. Issue 1. — Oxford, 2002.

23.     Tiihonen J., Ryynanen O.P., Kauhanen J. et al. // Pharmacopsychiatry. — 1996. — N 29. — P. 27—29.

24.     Zhou F.C., McKinzie D.I., Patel T.D. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1998. — V. 22, N 1. — P. 266—269.