Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) – это особая клиническая форма гломерулонефрита, для которой характерны своеобразные морфологические изменения в клубочках почек, тяжелые клинические проявления, быстропрогрессирующее течение с ранним формированием и неуклонным нарастанием почечной недостаточности и развитием ее терминальной стадии либо гибели пациентов при отсутствии адекватной терапии в течение нескольких месяцев или даже недель. Это клинический синдром, а не отдельная нозологическая форма гломерулонефрита [2 — 4, 11, 14].

Корреляция между клинически тяжелым заболеванием почек и наличием так называемых эпителиальных полулуний в почечных клубочках была описана Ф. Фольгардом и Т. Фаром в 1914 г. [17]. Они назвали данное клиническое проявление «подострым нефритом», а гистологические изменения в почках — «экстракапиллярным нефритом». В 1942 г. А. Эллис отнес эту агрессивную категорию гломерулонефрита к «быстропрогрессирующему нефриту I типа» и сделал микрофотографию клубочка с «образованием эпителиального полулуния», иллюстрирующую соответствующее гистологическое повреждение [7].

Исходя из характера клинического течения и морфологических особенностей заболевания Е.М. Тареев в своей классификации гломерулонефритов (1958, 1972) выделил быстропрогрессирующий (злокачественный) нефрит в особый вариант [1].

Таким образом, уже с момента первого описания БПГН установлен его морфологический субстрат — формирование эпителиальных полулуний, захватывающих большинство клубочков почек. Полулуния, располагающиеся в капсуле Боумена, имеют серповидную форму и состоят из пролиферирующих париетальных эпителиальных клеток и инфильтрирующих моноцитов (экстракапиллярная пролиферация). Это гистологическое проявление стало своеобразной визитной карточкой данного клинического синдрома, и возникло другое его определение — гломерулонефрит с полулуниями.

На практике клинический термин «быстропрогрессирующий гломерулонефрит» и патогистологический термин «гломерулонефрит с полулуниями» часто используются как взаимозаменяемые, поскольку в подавляющем большинстве случаев отмечаются соответствующие клинико-морфологические корреляции. Однако эти определения, строго говоря, не являются синонимами. БПГН — клинический синдром быстрой утраты функции почек у больных с явными признаками гломерулонефрита. В ряде ситуаций он может не сопровождаться образованием полулуний в большинстве клубочков. Гломерулонефрит с полулуниями – это гистологическое описание почечных биоптатов, в которых более 50% клубочков представлено полулуниями. Вместе с тем интенсивное формирование гломерулярных полулуний иногда выявляется в биоптатах почек пациентов, не имеющих клинического синдрома БПГН.

На сегодняшний день установлено, что гломерулонефрит с полулуниями может быть проявлением разнообразных заболеваний, осложняя течение некоторых первичных патологических процессов в почках, таких как IgA-нефропатия, мембранозная нефропатия, мезангиокапиллярный гломерулонефрит и др., и системных заболеваний, например системной красной волчанки, криоглобулинемии, системных васкулитов. Таким образом, группа больных БПГН является клинически и морфологически неоднородной [5, 12].

Хотя единого механизма развития БПГН не существует, не вызывает сомнения тот факт, что большинство повреждений клубочков опосредовано иммунологически. Именно на основании иммунологических данных разработана современная практическая классификация гломерулонефрита с полулуниями [11]:

Тип I (анти-БМК):

Идиопатический

Синдром Гудпасчера

Тип II (иммунокомплексный):

Идиопатический

Системная красная волчанка

Постинфекционный

Пурпура Шенлейна-Геноха

Тип III (малоиммунный, АНЦА-ассоциированный):

Идиопатический

Гранулематоз Вегенера

Микроскопический полиангиит

I тип гломерулонефрита с полулуниями (заболевание, вызванное антителами к базальной мембране капилляров клубочка (БМК)) характеризуется линейным отложением иммуноглобулинов группы G и (во многих случаях) С3 фракции комплемента на БМК. У некоторых больных анти-БМК антитела связываются также с базальными мембранами капилляров легочных альвеол, вызывая клиническую картину легочных кровотечений в сочетании с почечной недостаточностью. О таких больных говорят, что у них синдром Гудпасчера (для отграничения данного состояния от так называемых идиопатических случаев, при которых поражение почек отмечается в отсутствие легочного заболевания). В сыворотке крови выявляются антитела к БМК, которые помогают установить диагноз. Важно как можно раньше распознать I тип гломерулонефрита с полулуниями, поскольку у больных отмечается положительный эффект от применения плазмафереза, который удаляет патогенные антитела из кровотока.

Анти-БМК гломерулонефрит, как правило, проявляется гематурией, нефритическим мочевым осадком, субнефротической протеинурией и быстропрогрессирующей (в течение недель или месяцев) почечной недостаточностью с легочным кровотечением или без него. Легочное кровотечение обычно предшествует нефриту за недели или месяцы. Проявления гемофтиза могут колебаться от облаковидных легочных инфильтратов при рентгеноскопии органов грудной клетки и слабой одышки при физической нагрузке до угрожающего жизни легочного кровотечения. Артериальная гипертензия отмечается менее чем в 20% случаев [14].

II тип гломерулонефрита с полулуниями обусловлен иммунными комплексами, которые образуются или оседают в различных участках почечного клубочка. Он может осложнять любые иммунокомплексные нефриты, включая постстрептококковый, люпус-нефрит при системной красной волчанке, иммуноглобулин А(IgA)-нефропатию, пурпуру Шенлейна—Геноха и т.д. Во всех таких случаях иммунофлюоресцентные исследования почечного биоптата выявляют характерный гранулярный (в виде булыжной мостовой — «lumpy bumpy») тип свечения. Этим больным, как правило, не помогает плазмаферез, они требуют активного лечения основного заболевания.

III тип гломерулонефрита с полулуниями, называемый также малоиммунным видом, определяется в отсутствие антител к БМК или иммунных комплексов при иммунофлюоресцентной либо электронной микроскопии. У большинства пациентов (80%) в сыворотке крови определяются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), в связи с чем поражение почек у этой части больных носит название АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита [9,10].

Малоиммунный гломерулонефрит с полулуниями может встречаться в виде изолированной почечной формы (идиопатический) или как часть системного васкулита мелких сосудов [5,9]. В пределах этой подгруппы БПГН выделяют два заболевания, при которых почки вовлекаются чаще, нередко с тяжелым течением. Это гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит. При синдроме Чарджа — Страусса поражение почек встречается гораздо реже и протекает, как правило, легко. Средний возраст больных при возникновении заболевания — приблизительно 50 лет, представители белой расы болеют в 7 раз чаще чернокожих. Болезнь нередко начинается осенью или ранней весной, и ей предшествует гриппоподобное заболевание. Часты общие симптомы, такие как лихорадка, анорексия, слабость и потеря веса. Этиологические факторы неизвестны. Клинически поражение почек обычно проявляется БПГН, но на ранних стадиях могут обнаруживаться гематурия и эритроцитарные цилиндры. Нижние и/или верхние дыхательные пути поражаются почти у всех больных с классическим гранулематозом Вегенера, но система дыхания может быть повреждена и при микроскопическом полиангиите. Поражение легких варьирует от обычных инфильтратов до угрожающего жизни кровотечения и (при хронизации процесса) интерстициального легочного фиброза, облитерации бронхиол. К поражениям верхних дыхательных путей относят синуситы, некротизирующие повреждения в носовой полости, блокаду евстахиевой трубы и стеноз трахеи. Реже поражаются другие органы и системы: желудочно-кишечный тракт (язва желудка, панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация толстого кишечника), нервная система (наиболее часто — множественный мононеврит) и глаза (ириты, увеиты, склерокератиты).

У больных с АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом большинство АНЦА имеет специфичность к миелопероксидазе или протеиназе-3, которые являются белками в первичных гранулах нейтрофилов и лизосомах моноцитов [10]. У больных с гранулематозом Вегенера с наибольшей частотой определяются АНЦА к протеиназе-3, а у больных с микроскопическим полиангиитом и заболеванием, ограниченным почками, — к миелопероксидазе [8, 10, 12, 16].

В последние годы все чаще выделяется IV тип гломерулонефрита с полулуниями, при котором в крови пациентов с типичной клинической картиной БПГН выявляются как антитела к БМК клубочков почек, так и АНЦА [2].

Клиника. Несмотря на разнообразие причин, вызывающих БПГН, клинические проявления его во многом сходны.

БПГН в целом представлен некоторыми или всеми признаками нефритического синдрома: гематурия с эритроцитарными цилиндрами, олигурия, субнефротическая протеинурия, периферические отеки, незначительная артериальная гипертензия и нарушение азотовыделительной функции почек, которое может прогрессировать до терминальной стадии хронической почечной недостаточности в течение нескольких месяцев или даже недель. Тяжелая артериальная гипертензия и нефротический синдром — редкие начальные проявления при анти-БМК и малоиммунном нефритах, но они могут присутствовать при иммунокомплексных заболеваниях, вызывающих БПГН. Помимо почечных БПГН может иметь и системные проявления: легочное кровотечение, васкулит и различные ревматические проявления, как, например, при системной красной волчанке. Таким образом, тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование часто обеспечивают ключевые моменты диагностики причины БПГН и помогают избежать обширного специального исследования.

Гистология. Клубочковые полулуния — отличительный патологический признак различных заболеваний, которые представлены БПГН. Клубочек сам по себе может быть местом диффузного или очагового пролиферативного и некротизирующего гломерулонефрита. Сначала полулуния состоят из макрофагов и пролиферирующих клубочковых эпителиальных клеток, окруженных матриксом из фибриногена, фибронектина и других белков плазменного происхождения. Позже происходит инфильтрация фибробластами, и полулуния становятся фиброзными. С образованием по периферии клубочка полулуния, занимающего большую его часть, наблюдается сдавление сосудистого пучка и нарушение клубочковой фильтрации. Этому часто сопутствует перигломерулярная и интерстициальная воспалительная инфильтрация, которая в последующем приводит к интерстициальному фиброзу и канальцевой атрофии — предвестникам хронической почечной недостаточности. Иммунофлюоресцентное исследование почечных биоптатов выявляет линейное окрашивание БМК, гранулярные иммунные депозиты или их отсутствие. Гранулярные депозиты в группе иммунокомплексного гломерулонефрита характерны для своих специфических заболеваний: например, мезангиальный IgA — для IgA-нефропатии и пурпуры Шенлейна — Геноха, диффузные отложения IgG и С3 — для люпус-нефрита. Электронная микроскопия не выявляет иммунные депозиты при анти-БМК и малоиммунном нефритах, в то время как иммунные депозиты наблюдаются в местах, характерных для различных иммунокомплексных заболеваний. Во всех группах могут иметь место разрывы БМК.

Наиболее частым диагнозом у больных с БПГН является АНЦА-ассоциированный малоиммунный гломерулонефрит с полулуниями. Однако это утверждение не относится к детям, у которых чаще встречается иммунокомплексный гломерулонефрит с полулуниями (острый постстрептококковый гломерулонефрит, гломерулонефрит при пурпуре Шенлейна-Геноха, IgA-нефропатия, мембрано-пролиферативный гломерулонефрит, люпус-нефрит и т. д.). АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит — намного более частая причина БПГН у взрослых, особенно у пожилых людей. В 80% случаев гломерулонефрит с полулуниями у больных старше 60 лет — малоиммунное заболевание, которое почти на 80% связано с АНЦА. Заболевание, вызванное антителами к БМК, встречается редко в любом возрасте. Вместе с тем анти-БМК гломерулонефрит — это наиболее агрессивная форма БПГН, которая проявляется на момент установления диагноза почечной недостаточностью и образованием полулуний.

Диагноз. Предположить наличие у пациента БПГН можно по клинической картине и лабораторным данным: быстрое снижение функции почек на фоне нефритического (чаще) или нефротического (реже) синдрома, в ряде случаев сопровождающееся существенным повышением артериального давления (вплоть до развития злокачественной гипертензии). Эти симптомы могут как сопутствовать системным проявлениям заболевания (системная красная волчанка, пурпура Шенлейна-Геноха, криоглобулинемия, гранулематоз Вегенера, синдром Гудпасчера и др.), так и носить изолированный характер.

Поскольку прогноз при БПГН в отсутствие своевременной и адекватной терапии крайне неблагоприятен, заболевание должно быть диагностировано как можно раньше (в первые недели от начала заболевания). Однако установить точный диагноз только по клинической картине и общим лабораторным показателям невозможно. Следует учитывать также, что подходы к лечению отдельных видов БПГН несколько различаются.

Весьма затруднительно по результатам клинико-лабораторного обследования отличить начало БПГН от банального обострения хронического гломерулонефрита, первичного или связанного с каким-либо системным заболеванием, а также от острого гломерулонефрита, протекающего с явлениями острой почечной недостаточности (ОПН), и других форм ОПН.

«Золотым стандартом» в диагностике БПГН наряду с данными клинического и лабораторного обследования больного является морфологическое исследование почечного биоптата с обнаружением характерной картины гломерулонефрита с наличием полулуний более чем в 50% почечных клубочков. Поэтому при подозрении на наличие у пациента БПГН необходимо (при отсутствии противопоказаний) в максимально ранние сроки выполнить тонкоигольную чрескожную биопсию почек.

Вместе с тем обнаружение при стандартной световой микроскопии в почечных клубочках полулуний (нередко с признаками некротизирующего капиллярита) подтверждает диагноз БПГН, но не дает информации о его типе (форме). Для уточнения диагноза необходимы иммунологические и иммуногистологические исследования. Почечные биоптаты должны быть исследованы не только при световой микроскопии, но и с помощью иммунофлюоресценции, которая позволяет определить наличие или отсутствие иммунных комплексов либо отложений иммуноглобулинов в различных структурах почечного клубочка. Например, при анти-БМК гломерулонефрите выявляется отложение IgG вдоль базальной мембраны капилляров почечного клубочка, дающего характерное линейное свечение. При иммунокомплексном гломерулонефрите в различных структурах клубочка (мезангии, субэндотелиально и субэпителиально, интрамембранозно) определяются иммунные комплексы. При АНЦА-ассоциированном гломерулонефрите иммунные комплексы и иммуноглобулины в почечных клубочках в 90% случаев отсутствуют. Таким образом, иммунофлюоресцентный анализ почечных биоптатов дает ценную информацию о виде БПГН и значительно повышает вероятность точного диагноза.

Важный инструмент диагностики вида БПГН — иммунологическое исследование крови. Помимо рутинных исследований (иммуноглобулины, комплемент и его фракции) необходимо проведение теста на выявление антител к БМК, которые представляют собой антитела к IV типу коллагена БМК и служат диагностическим критерием идиопатического анти-БМК гломерулонефрита и/или синдрома Гудпасчера.

Определение АНЦА (к протеиназе-3 или миелопероксидазе) в крови больного с БПГН с большой долей вероятности свидетельствует о наличии у него системного васкулита (гранулематоза Вегенера или микроскопического полиартериита, реже синдрома Чарджа-Страусса). На сегодняшний день считается, что эти антитела являются маркерами заболевания, а их титр отражает степень его активности [8, 12, 15]. Другие иммунологические показатели (антитела к ДНК, LE-клетки, антистрептолизин-О и др.) свидетельствуют об иммунокомплексном гломерулонефрите (люпус-нефрит, постстрептококковый, пурпура Шенлейна-Геноха, криоглобулинемия и т.д.) и позволяют уточнить его нозологическую форму.

Для диагностики БПГН и уточнения его видов существует диагностический алгоритм.

Таким образом, точная диагностика БПГН сопряжена с достаточно большими трудностями и требует использования современных медицинских средств.

В лечении БПГН должны применяться активные методы. Быстро нарастающее снижение функции почек, изменения мочевого осадка, развитие в ряде случаев нефротического синдрома и стойкой артериальной гипертензии, как и гистоморфологические проявления (некротизирующий гломерулонефрит с полулуниями), свидетельствуют о высокой активности иммунопатологических процессов, лежащих в основе этого состояния. Поэтому используемые в настоящее время методы лечения направлены прежде всего на подавление аутоиммунных воспалительных процессов, т.е. включают иммунодепрессанты и глюкокортикоиды, часто в высоких дозах. Нередко в дебюте заболевания применяются ударные дозировки этих препаратов в виде пульс-терапии. Проведенные многоцентровые исследования показали, что в лечении разных форм БПГН наиболее эффективны метилпреднизолон и циклофосфамид [3, 6, 14].

До внедрения в клиническую практику иммуносупрессивной терапии терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) развивалась в течение года более чем у 80% больных с анти-БМК гломерулонефритом, и многие пациенты умирали от легочного кровотечения или осложнений уремии. С ранним и активным использованием плазмафереза, глюкокортикоидов, циклофосфамида и азатиоприна «почечная» и общая выживаемость больных коренным образом улучшилась.

Типичный иммуносупрессивный режим включает кортикостероиды (внутривенное введение метилпреднизолона на протяжении 3 дней в дозе 15 мг/кг/сут с последующим переходом на прием преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг/сут с постепенным ее снижением) и циклофосфамид (внутрь 2—3 мг/кг/сут) с тщательным контролем количества лейкоцитов (не менее 3500/м3). При наличии противопоказаний к назначению циклофосфамида или при легком течении заболевания он может быть заменен азатиоприном (1—2 мг/кг/сут).

Экстренно начинают проведение плазмафереза — ежедневно или через день до отсутствия в крови циркулирующих анти-БМК антител (обычно в течение 1—2 недель) [13].

Прогрессирование заболевания до терминальной стадии ХПН может быть предотвращено, если лечение начинается при концентрации креатинина плазмы менее 442 мкмоль/л (5 мг/дл) и в отсутствие олигурии. С другой стороны, если концентрация креатинина в плазме превышает этот уровень (5—7 мг/дл) или у больного имеется олигурия, прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности практически необратимо. В этой ситуации риск агрессивной терапии превышает риск заболевания почек. Если у пациента при выявлении заболевания уже имеется необходимость в проведении диализной терапии, функция почек восстанавливается редко. Однако в случае поражения легких с целью предотвращения фатального легочного кровотечения лечение следует начинать вне зависимости от уровня креатинина плазмы.

Иммуносупрессивная терапия продолжается около года. Могут возникать рецидивы, поэтому необходимо тщательное наблюдение.

У больных с терминальной стадией ХПН лечением выбора является трансплантация почки. Рецидив анти-БМК нефрита в аллотрансплантате крайне редок при условии, что анти-БМК антитела были постоянно отрицательными в течение 2 — 3 мес до трансплантации.

Кортикостероиды в сочетании с циклофосфамидом — основной вид лечения АНЦА-ассоциированных васкулитов мелких сосудов и малоиммунного гломерулонефрита с полулуниями. Начальная иммуносупрессивная терапия такая же, как и при анти-БМК нефрите, но лечение циклофосфамидом продолжается после достижения клинической ремиссии в течение 12 — 18 мес. Замещение плазмы может применяться у больных, изначально требующих лечения диализом, со значительным легочным кровотечением или имеющих сопутствующие антитела к БМК. Частота рецидивов после прекращения иммуносупрессивной терапии составляет 20-46% [15]. Для профилактики обострения заболевания в верхних дыхательных путях или в качестве монотерапии при легкой степени заболевания верхних дыхательных путей может использоваться триметоприм-сульфаметоксазол. Хотя описаны рецидивы заболевания после трансплантации почки, этот метод считается хорошим терапевтическим выбором для больных с терминальной стадией ХПН.

Лечение различных видов иммунокомплексного типа БПГН весьма вариабельно и зависит от основной нозологической формы. Однако главные терапевтические подходы сохраняются: кортикостероиды, цитостатики, эпизодически курсы плазмафереза.

Таким образом, хотя наши представления о быстропрогрессирующем гломерулонефрите существенно расширились за последние годы, а прогноз при своевременном подключении активных методов лечения значительно улучшился, эта форма нефрита остается одной из самых тяжелых нефрологических патологий, требующей точной диагностики и тщательного контроля ее течения во избежание развития фатальных осложнений.

Литература 

1.      Клиническая нефрология. В 2 т. /Под ред. Е.М. Тареева. — М.: Медицина, 1983.

2.      Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек.— М.: ГЭОТАР-Медицина, 2002.

3.      Нефрология /Под ред. И.Е.Тареевой. — М.: Медицина, 2000.

4.      Чиж А.С. // Практическое руководство по нефрологии. — Мн.: Выш. школа, 2001.— С. 299—306.

5.      Couser W.G. // Amer. J. Kidney Dis. —1988. — N 11.—P.449—464.

6.      Couser W.G. // Lancet.— 1999.— V.1, N 353 (9163). —P.1509—1515.

7.      Ellis A. // Lancet. — 1942. — N 1.— P.1—7.

8.      Franssen C.F.M., Stegeman C.A., Kallenberg C.G.M. et al. // Kidney Intern. — 2000.— V.57. — P.2195—2206.

9.      Harris A.A., Falk R.J., Jennette J.C. // Amer. J. Kidney Dis.—1998.—V.32.—P.179—184.

10.     Jennette J.C., Falk R.J. // New Engl. J. Med.—1997.—V.337.— P.1512 —1523.

11.     Jennette J.C., Thomas D.B. // Nephrol. Dial. Transplant.— 2001.— V.16, Suppl. 6.—P.80—82.

12.     Jennette J.C. // Kidney Intern.— 2003.— V.63.—P.1164—1177.

13.     Kaplan A.A. // Ther. Apher. Dial.— 2003.— V.7, N 20.—P.165—172.

14.     Pusey C.D. // Kidney Intern. — 2003.— V.64.— P.1535—1550.

15.     Savage C.O.S. // Kidney Intern.— 2001.— V.60.— P.1614—1627.

16.     Savige J., Gillis D., Davies D. et al. // Amer. J. Clin. Pathol.–1999.— V.111.—P.507—513.