Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Buryak D.V.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Current aspects of antibacterial therapy in obstetrics and gynecology

Резюме. Антибактериальная терапия занимает важное место в повседневной практике врача-акушера-гинеколога. Это обусловлено высокой значимостью факторов инфекции и воспаления в развитии различных видов патологии органов женской репродуктивной системы. При выборе средств антибиотикотерапии, их дозировок и длительности лечения должны учитываться такие обстоятельства, как спектр активности препаратов, распространенность резистентности к антибактериальным средствам, вероятность развития нежелательных явлений, возможность применения при беременности. Отражены некоторые особенности применения наиболее распространенных в акушерско-гинекологической практике антибактериальных средств.

Ключевые слова: антибиотикотерапия, беременность, цефалоспорины, фторхинолоны, спектр активности.

Медицинскиеновости. – 2022. – №2. – С. 76–78.

Summary. Antibacterial therapy is widely used in everyday practice of obstetrician-gynecologist. This can be explained by high significance of infection and inflammation in the development of various types of the diseases of female reproductive system. The choice of antibiotic drugs, their dosage and duration of treatment depends on such circumstances as drug activity spectrum, high prevalence of antibiotic drug resistance, probability of adverse events development and possibility of use during pregnancy. This publication provides some details on the use of some of the most popular antibacterial drugs in obstetrics and gynecology.

Keywords: antibiotic therapy, pregnancy, cephalosporins, fluoroquinolones, activity spectrum.

Meditsinskie novosti. – 2022. – N2. – P. 76–78.

Антибактериальная терапия является одной из ключевых сфер фармакотерапии в акушерстве и гинекологии в силу широкой распространенности заболеваний инфекционной этиологии и их осложнений. В практике применения антибактериальных препаратов врач-акушер-гинеколог сталкивается с такими проблемами, как антибиотикорезистентность патогенной флоры, влияние антибактериальных препаратов на собственный микробиом организма, вероятность аллергических и токсических реакций и прочих нежелательных явлений. В этих обстоятельствах особое значение в работе практического врача принадлежит выбору оптимального подхода к назначаемой схеме терапии, позволяющего достичь адекватного лечебного эффекта при минимальном риске нежелательных реакций на лечение. Общие принципы применения антибактериальных средств в акушерско-гинекологической практике регулируется клиническим протоколом «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии» и инструкциями по применению соответствующих лекарственных средств [3]. В дополнение к указанным документам в настоящем обзоре представлены некоторые наиболее значимые практические аспекты специфики применения отдельных групп препаратов антибиотикотерапии, а также отдельных препаратов в пределах каждой группы.

Цефалоспорины представляют собой антибиотики бета-лактамной структуры. Аналогично антибиотикам группы пенициллинов, механизм действия цефалоспоринов заключается в ингибировании синтеза бактериальной стенки, однако для них характерна более высокая устойчивость к действию бактериальных бета-лактамаз по сравнению с антибиотиками пенициллинового ряда [1, 2]. Согласно современной классификации, различают пять поколений цефалоспоринов, но наибольшее распространение в современной амбулаторной практике получили препараты второго и третьего поколений.

Цефалоспорины второго поколения, сохраняя широкий спектр активности в отношении грамположительных микроорганизмов, обладают более широким охватом грамотрицательной флоры. В частности, в отличие от препаратов первого поколения, они активны в отношении таких распространенных грамотрицательных возбудителей инфекций в акушерстве и гинекологии, как нейссе-рии, энтеробактерии, гемофильная палочка [14]. Препараты данной группы разрешены к применению у беременных.

Особую практическую значимость при ведении амбулаторных пациенток имеет возможность перорального применения некоторых цефалоспоринов второго поколения, к которым относится цефуроксим (Мегасеф): данный препарат доступен в виде таблеток в дозе 500 мг для приема внутрь. Цефуроксим имеет длительную историю применения при воспалительных заболеваниях в акушерстве и гинекологии, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами [21]. К последним относятся в первую очередь грамположительная кокковая флора, в том числе устойчивая к пенициллинам (золотистый стафилококк, бета-гемолитические стрептококки, стрептококки группы В), большинство видов клостридий, кишечная палочка, клебсиелла, протей, пептострептококки, нейссерии [6]. При назначении цефуроксима необходимо выполнить бактериологическое исследование отделяемого из половых путей на предмет выявления перечисленных выше групп микроорганизмов.

Также цефуроксим (Мегасеф) широко применяется с целью санации экстрагенитальных очагов инфекции, что связано с фармакокинетикой препарата, а именно с его активным накоплением в тканях органов мочевыводящей системы, миндалин, бронхов, носовых пазух и среднего уха. В частности, препарат эффективен в лечении столь распространенного состояния, как бессимптомная бактериурия у беременных, что подтверждается выводами Кокрейновского обзора [13]. Следует отметить, что, согласно действующему клиническому протоколу, а также международным рекомендациям, данное состояние у беременных требует назначения антибактериальной терапии, поскольку это приводит к снижению количества воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и положительно влияет на перинатальный исход [3, 4, 10]. Применение некоторых средств фитотерапии при бессимптомной бактериурии позволяет снизить частоту рецидивов и сократить период эрадикации патогенной микрофлоры, но не может использоваться у беременных в качестве монотерапии. При выявлении у беременной подтвержденной бактериурии (≥10⁵ КОЕ на 1 мл) в соответствии с требованиями вышеуказанных протоколов и рекомендаций показано назначение антибактериальных средств. Применение противомикробных препаратов для однократного применения (фосфомицин) возможно в случае бактериурии, однако характеризуется быстрым возникновением резистентности и меньшей эффективностью при повторном применении [5, 11, 26]. Препараты нитрофуранового ряда представлены в клиническом протоколе лишь одним лекарственным средством (нитрофурантоин) и противопоказаны при беременности и лактации [3].

Одной из новых сфер применения цефуроксима (Мегасефа) при санации экстрагенитальных очагов инфекции является вторичная бактериальная инфекция, ассоциированная с COVID-19. Помимо прямого антибактериального эффекта, у данного препарата обнаружены ингибирующие свойства в отношении нескольких белков коронавируса SARS-CoV-2, а именно основной протеазы, РНК-зависимой РНК-полимеразы и комплекса ACE2 и спайк-белка (S-протеина) [9]. При лечении гинекологических инфекций и санации очагов экстрагенитального инфицирования препарат (Мегасеф) используется в дозировках 250–500 мг 2 раза в день курсами длительностью от 5 до 10 дней.

Следует также отметить, что пероральная форма цефуроксима (Мегасеф – цефуроксим аксетил) представляет собой пролекарство, в котором действующее вещество содержится в виде неактивного ацетоксиэтилового эфира. [6] Образование активного вещества (цефуроксима) происходит в клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под воздействием ферментов эстераз, после чего цефуроксим поступает в системный кровоток, не оказывая воздействие на кишечную микрофлору, что в значительной степени позволяет снизить риски развития дисбактериозов и ассоциированной с антибиотиками диареи.

При воспалительных заболеваниях различной локализации, вызванных грам-отрицательной или смешанной микрофлорой, целесообразнее рассмотреть вариант применения цефалоспоринов третьего поколения, обладающих более широким спектром активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов [1]. Аналогично препаратам второго поколения, в амбулаторной практике несомненным преимуществом обладают пероральные формы цефалоспоринов третьего поколения, к числу которых принадлежит цефподоксим. В дополнение к спектру активности в отношении грам-отрицательной флоры, характерному для цефуроксима, он обладает лечебным эффектом при инфекциях, вызванных эпидермальным стафилококком, энтеробактером, а также некоторыми видами анаэробной флоры [19]. При этом, по сравнению с препаратами второго поколения, у цефалоспоринов третьего поколения несколько уже спектр антибактериальной активности в отношении грамположительных кокков.

Цефподоксим проксетил (Сефпотек) для перорального приема также представляет собой пролекарство, в котором активный компонент находится в виде проксетилового эфира. Превращение в активный компонент происходит путем гидролиза в стенке кишечника, что исключает воздействие перорально принятого препарата на кишечную флору. Пиковая концентрация препарата в плазме крови и очагах воспаления достигается через 3–3,5 часа [19]. Помимо очагов воспаления, цефподоксим (Сефпотек) в случае перорального применения у послеродовых женщин хорошо проникает в матку и обнаруживается в послеродовых лохиях в концентрации до 1,61 мкг/мл, что в 4 раза превышает 90% ингибирующую концентрацию для таких распространенных возбудителей послеродовых инфекций, как Streptococcus agalactiae, Escherichia coli и Bacteroides fragilis [14]. Следует отметить, что применение цефподоксима в послеродовом периоде не сопровождается каким-либо негативным влиянием на новорожденного, находящегося на грудном вскармливании. В силу низкого проникновения в грудное молоко данный препарат не вызывает у новорожденного каких-либо значимых клинических эффектов [7]. Еще одной сферой применения цефподоксима (Сефпотек) в акушерской практике является санация беременной и ее партнера в случае выявления инфекций, передающихся половым путем (ИППП). В рамках проведенного в США когортного обсервационного исследования у 241 беременной женщины в возрасте от 15 до 40 лет наблюдалось более быстрое клиническое излечение от хламидийной и/или гонорейной инфекции с последующими отрицательным контрольным тестом на ИППП в динамике наблюдения [23].

Цефподоксим (Сефпотек) в значительной степени (до 80% от абсорбированной дозы) выводится с мочой в неизмененном виде, в силу чего он эффективен к применению с целью санации мочевыводящих путей, в том числе у беременных [12]. Так, согласно принятым в Германии клиническим рекомендациям по профилактике и лечению неосложненных инфекций мочевыводящих путей, цефподоксим (Сефпотек) показан также для лечения пиелонефритов вплоть до умеренной степени тяжести в качестве препарата первой линии, а также для лечения острых неосложненных циститов в качестве препарата второй линии [16]. В рамках исследования, проведенного у 542 беременных женщин с симптоматикой инфекций мочевыводящих путей, более чем у половины пациенток в качестве этиологического агента была обнаружена Escherichia coli. В числе других выявленных возбудителей встречались Stapylococcus aureus, Proteus mirabilis, S. saprophyticus, Streptococcus spp. При обнаружении чувствительности к антибактериальным средствам, наиболее высокий показатель чувствительности (87,3%) среди препаратов, разрешенных к применению во время беременности, был выявлен у цефподоксима [23]. Кроме того, при сравнительном тестировании чувствительности основных уропатогенов к цефалоспоринам различных поколений показано, что чувствительность к цефподоксиму сохраняется у большинства уропатогенов, продемонстрировавших резистентность к препарату второго поколения – цефазолину [25]. Наконец, помимо применения в качестве уроантисептика, цефподоксим (Сефпотек) успешно используется для санации таких экстрагенитальных очагов инфекции, как хронический рецидивирующий тонзиллит и фарингит, внебольничная пневмония, кожные инфекции [17, 20, 24]. Типичная схема применения цефподоксима (Сефпотека) включает в себя назначение 200 мг препарата 2 раза в день в течение 7–14 дней в зависимости от тяжести и локализации инфекции.

В то же время ограничения, накладываемые на применение антибактериальных средств во время беременности, исключают использование некоторых высокоэффективных антибактериальных средств, безопасность которых в отношении эмбриона и плода не доказана или не выяснена. Однако прием этих средств в гинекологии, где упомянутые ограничения отсутствуют, позволяет расширить возможности по эрадикации этиологического фактора, а также адаптировать назначение антибактериального средства к результатам определения чувствительности к антибиотикам.

В частности, высокая активность применения с антибактериальной целью в гинекологии характерна для препаратов группы фторхинолонов. Они представляют собой группу лекарственных средств, обладающих выраженной противомикробной активностью и широким спектром действия. Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект за счет ингибирования бактериальных ферментов ДНК-гиразы, топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению репликации бактериального генетического материа-ла [2]. В настоящее время наибольшую распространенность применения в гинекологии получили фторхинолоны третьего поколения, сочетающие широкий спектр антибактериальной активности с высокой степенью проникновения в органы малого таза. В частности, левофлоксацин (Лебел) обладает бактерицидным эффектом в отношении как аэробных, так и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, за исключением метициллин-резистентных штаммов стафилококков (MRSA), а также Corynebacterium jeikeium, Alcaligenes xylosoxidans и Mycobacterium avium.

Фармакокинетика препарата (Лебел) характеризуется его высокой биодоступностью (99%), что в полной мере позволяет использовать пероральный путь введения. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа, препарат хорошо проникает в ткани органов мочеполовой системы, легкие, слизистую оболочку бронхов. Важным свойством левофлоксацина является его проникновение в полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги, что позволяет снизить риск внутриклеточной персистенции целевых микроорганизмов. Препарат выводится с почками на 87%, что делает возможным использовать его с целью санации мочевыводящих путей [8].

Одной из сфер эффективного применения левофлоксацина (Лебела) в гинекологии является лечение ИППП, а также ассоциированных с ними воспалительных заболеваний органов малого таза [3]. Терапия проводится совместно с половым партнером, поскольку у мужчин препарат хорошо проникает как в мочевыводящие пути, так и в простату, являющиеся основным резервуаром инфекции [22]. Также следует признать перспективным применение левофлоксацина (Лебела) при хронических гинекологических заболеваниях, при которых эрадикация инфекционного фактора является действенным методом вторичной профилактики обострений и осложнений. В частности, существуют положительные результаты применения данного препарата у пациенток с рецидивирующим наружным генитальным эндометриозом [15]. Положительным аспектом применения левофлоксацина (Лебела) в гинекологии является низкая чувствительность лактобактериальной флоры влагалища к воздействию препарата, что позволяет снизить частоту рецидивов воспалительных заболеваний, а также частоту нарушений спектра влагалищной микробиоты [18].

Таким образом, цефалоспорины второго и третьего поколения – эффективные и безопасные средства терапии воспалительных заболеваний бактериальной этиологии как в акушерстве, так и в гинекологии. Предпочтительными вариантами терапии в амбулаторной практике являются пероральные формы цефалоспоринов (цефуроксим (Мегасеф) – препарат второго поколения, цефподоксим (Сефпотек) – третьего). В отсутствие ограничений, накладываемых беременностью, высокоэффективным средством антибактериальной терапии инфекции органов мочеполовой системы являются цефалоспорины третьего поколения, к числу которых относится левофлоксацин (Лебел). Назначение антибиотикотерапии проводится с учетом рекомендаций, изложенных в действующем клиническом протоколе, и результатов бактериологического определения этиологического фактора инфекции.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Антибиотики и противоинфекционный иммунитет / Под ред. Н.Д. Ющука, И.П. Балмасовой, В.Н. Царева. – М., 2012. – 232 c.

2. Антибиотикотерапия. Теория и практика / М.С. Поляк. – СПб, 2010. – 424 с.

3. Клинический протокол «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии», утвержден постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь №17 от 19.02.2018 г.

4. Синякова Л.А., Лоран О.Б. Диагностика и антибактериальная терапия инфекций мочевых путей в схемах и таблицах. – М., 2020. – 80 с.

5. Aghamali M., Sedighi M., Zahedi Bialvaei A., et al. // J. Med. Microbiol. – 2019. – Vol.68, N1. – P.11–25.

6. Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2006. – Cefuroxime. 2018 Oct 31.

7. Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2006. – Cefpodoxime. 2021 Jan 18.

8. Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2006. – Levofloxacin. 2021 Jun 21.

9. Durojaiye A.B., Clarke J.D., Stamatiades G.A., Wang C. // J. Biomol. Struct. Dyn. – 2021. – Vol.39, N12. – P.4547–4554.

10. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress. – Milan, 2021. – P.302.

11. Falagas M.E., Athanasaki F., Voulgaris G.L., Triarides N.A., Vardakas K.Z. // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2019. – Vol.53, N1. – P.22–28.

12. Grigoryan L., Trautner B.W., Gupta K. // JAMA. – 2014. – Vol.312, N16. – P.1677–1684.

13. Guinto V.T., De Guia B., Festin M.R., Dowswell T. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2010. – N9. CD007855.

14. Jason C. Gallagher, Conan MacDougall. Antibiotics Simplified. – 4th edition. – 2016. – 352 p.

15. Khan K.N., Fujishita A., Muto H., et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Rep. Biol. – 2021. – Vol.264. – P.103–116.

16. Kranz J., Schmidt S., Lebert C., et al. // Urol. Int. – 2018. – Vol.100, N3. – P.271–278.

17. Lefamulin (Xenleta) for community-acquired bacterial pneumonia // Med. Lett. Drugs Ther. – 2019. – Vol.61 (1581). – P.145–148.

18. Melkumyan A.R., Priputnevich T.V., Ankirskaya A.S., Murav’eva V.V., Lubasovskaya L.A. // Bull. Exp. Biol. Med. – 2015. – Vol.158, N6. – P.766–768.

19. Mostafa G.A.E., Al-Otaibi Y.H., Al-Badr A.A. // Profiles Drug Subst. Excip. Relat. Methodol. – 2019. – Vol.44. – P.1–165.

20. Munck H., Jørgensen A.W., Klug T.E. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2018. – Vol.37, N7. – P.1221–1230.

21. Phillips I. // Drugs. – 1987. – Vol.34, Suppl.2. – P.164–179.

22. Stock I., Henrichfreise B. // Med. Monatsschr. Pharm. – 2012. – Vol.35, N6. – P.209–222.

23. Takasugi N., Tsunaga N., Sugino N., Numa F., Kato H. // Antimicrob. Agents Chemother. – 1996. – Vol.40, N8. – P.1832–1834.

24. Veeraraghavan B., Bakthavatchalam Y.D., Sahni R.D. // Infect. Dis. Ther. – 2021. – Vol.10, N1. – P.15–25.

25. Watson J.R., Burch C., Leber A.L. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 2021. – Vol.99, N4. – P.115299.

26. Zurfluh K., Treier A., Schmitt K., Stephan R. // Microbiologyopen. – 2020. – N9 (12). – e1135.

Медицинские новости. – 2022. – №2. – С. 76-78.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.