Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Pristrom A.М.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

The combination of beta?blockers and ace inhibitors across the spectrum

of cardiovascular diseases

Резюме. Сердечно-сосудистые заболевания (CCЗ) являются основной причиной смертности во всем мире. Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой один из наиболее ранних и значимых факторов риска. Один из важных современных принципов лечения АГ – применение комбинированных лекарственных средств, преимущественно фиксированных. В данном контексте особый интерес представляет использование ?-адреноблокаторов (ББ) в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), поскольку они оказывают взаимодополняющее воздействие на две ключевые системы, влияющие на риск развития ССЗ и их исходы: симпатическую нервную систему (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Комбинация ББ/ИАПФ также оказывается эффективной для лечения хронической ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Достаточную доказательность эффективного контроля АГ и хронической ишемической болезни сердца получила фиксированная комбинация ББ и ИАПФ в виде бисопролола и периндоприла (Престилол).

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ?-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ишемическая болезнь сердца, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, сердечная недостаточность.

Медицинские новости. – 2022. – №2. – С. 57–60.

Summary. Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide. Arterial hypertension is one of the earliest and most significant risk factors. One of the most important modern principles of the treatment of hypertension is the use of combined drugs, mostly fixed. In this context, the use of beta-blockers in combination with angiotensin-converting enzyme inhibitors is of particular interest because they have complementary effects on two key systems that influence cardiovascular disease risk and outcome: the sympathetic nervous system and renin-angiotensin-aldosterone system. The beta-blockers / angiotensin-converting enzyme inhibitors combination also appears to be effective in the treatment of chronic coronary heart disease and heart failure. A fixed combination of beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors in the form of bisoprolol and perindopril (Prestilol) has received sufficient evidence for the effective control of hypertension and chronic coronary artery disease.

Keywords: arterial hypertension, beta-blockers, angiotensin II receptor blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, coronary heart disease, renin-angiotensin-aldosterone system, heart failure.

Meditsinskie novosti. – 2022. – N2. – P. 57–60.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти в мире [30]. Современные технологии (оптимизация факторов риска, лекарственные, интервенционные) могут замедлить прогрессирование ССЗ. К сожалению, у большинства пациентов не удается достичь контроля факторов риска, а интервенционные вмешательства при хронической ишемической болезни сердца (ИБС) не дают явных преимуществ перед лекарственными, что диктует необходимость поиска эффективных медикаментозных схем [42]. Хорошо известно, что в развитии ССЗ огромное значение придается активности ключевых нейрогормональных систем (симпатической нервной – СНС и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – РААС), которые взаимодействуют друг с другом по принципу положительной обратной связи, то есть активация СНС приводит к увеличению выработки ренина, что в свою очередь приводит к активации РААС, а активация РААС приводит к повышению активности СНС за счет увеличения высвобождения норадреналина [23]. Следовательно, применение комбинации ?-адреноблокаторов (ББ) с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) имеет важное значение. Показаниями к назначению ББ (на примере бисопролола) являются артериальная гипертензия (АГ), стабильная ИБС и компенсированная хроническая сердечная недостаточность (СН) с нарушением систолической функции левого желудочка (ЛЖ). Показания к назначению ИАПФ (на примере периндоприла) – АГ, СН и стабильная ИБС.

АГ представляет собой один из наиболее ранних факторов риска развития ИБС. Согласно руководству Европейского общества кардиологов (ESC)/Европейского общества артериальной гипертензии (ESH) от 2018 года, антигипертензивная терапия назначается пациентам с АГ с целью снижения систолического артериального давления (САД) до диапазона 130–139 мм рт. ст. в течение 3 месяцев, а при хорошей переносимости – до 120–129 мм рт. ст. [45]. Важность контроля АД подчеркивается в рамках исследования [47], результаты которого продемонстрировали, что пациенты с АГ, недостаточно контролирующие АД лекарственными средствами, имеют более высокий риск смертности от всех причин и ССЗ по сравнению с лицами, достигшими целевого АД.

Ключевым принципом лекарственного лечения АГ, согласно руководству ESC/ESH 2018 года, является назначение комбинированной, преимущественно фиксированной, терапии с выбором групп лекарственных препаратов в зависимости от клинического состояния. Преимущества комбинаций двумя и более антигипертензивными лекарственными средствами заключаются в более выраженном снижении уровня АД, более интенсивной защите органов-мишеней, лучшей переносимости по сравнению с монотерапией, а фиксированные комбинации также улучшают приверженность пациента назначенному лечению. Как известно, ИАПФ и ББ представляют собой два из пяти основных классов лекарственных средств, рекомендуемых для лечения АГ.

Если АГ является самым частым по распространенности ССЗ, то ИБС – ведущая причина смерти во всем мире [26]. Она развивается при недостаточном кровоснабжении миокарда, обычно в результате атеросклеротического поражения коронарных артерий. Наиболее значимыми клиническими проявлениям ИБС являются стенокардия (стабильная или нестабильная) и инфаркт миокарда (ИМ).

СН рассматривается не как отдельное клиническое явление, а как конечная точка в развитии ССЗ. Ишемия миокарда и связанное с ней ремоделирование желудочков при вовлечении как СНС, так и РААС, приводят к ухудшению функции ЛЖ, и этот процесс в конечном итоге может привести к развитию СН. Лечение СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, согласно руководству ESC 2021 года [24], в качестве первой линии предполагает применение четырех классов препаратов, продемонстрировавших снижение смертности: блокаторы РААС (ИАПФ или ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (ARNI)), ББ, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (SGLT-2) дапаглифлозин и эмпаглифлозин.

Блокаторы РААС и ББ при АГ

Стандартная схема лечения неосложненной АГ включает блокатор РААС (ИАПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) с блокатором кальциевых каналов (БКК) или тиазидным (ТД) / тиазидоподобным диуретиком (ТПД)) [42].

ИАПФ показаны при неосложненной АГ, при АГ и сопутствующей ИБС, хронической болезни почек (ХБП), сахарном диабете (СД) 2-го типа, СН со сниженной ФВ ЛЖ либо фибрилляции предсердий (ФП) [42]. Ряд исследований [12, 37] показал, что при одинаковом снижении уровня АД блокаторы РААС и БКК более эффективны, чем ББ или диуретики в регрессе гипертрофии ЛЖ.

Несмотря на то, что в руководстве ESC/ESH 2018 года пациентам с СД 2-го типа рекомендуется двухкомпонентная начальная терапия, включающая любой ингибитор РААС (ИАПФ или БРА) в сочетании с БКК или ТД/ТПД [42], существуют доказательства преимущественного выбора ИАПФ перед БРА. Блокаторы РААС эффективно снижают уровень альбуминурии, замедляя прогрессирование диабетической и недиабетической ХБП. Однако, в мета-анализе [44] только ИАПФ (но не БРА) снизили частоту возникновения почечной недостаточности, смерти от ССЗ и смерти от всех причин у пациентов с ХБП. Мета-анализ [38] выявил снижение смертности от всех причин на терапии ИАПФ, БРA такого эффекта не продемонстрировали. ИАПФ в отличие от БРА снизили риск возникновения ИМ или смертности от всех причин [35].

По результатам Кохрановского мета-анализа указывается, что «хотя БРA несколько лучше переносятся, нежели ИАПФ, предпочтительное использование ИАПФ для профилактики смерти, инсульта и заболеваний сердца поддерживается данными более высокого качества» [21].

В руководстве ESC/ESH 2018 года по ведению АГ ББ могут составить часть комбинированной терапии на любом этапе лечения, только если имеются конкретные показания к их применению (ИБС, симптомная стенокардия, ИМ, СН со сниженной ФВ ЛЖ, ФП) [42]. Это связано с тем, что ББ:

1) могут повышать риск впервые развившегося СД, в первую очередь, у пациентов с метаболическим синдромом [2];

2) имеют более высокую частоту возникновения инсульта (преимущественно атенолол) по сравнению с блокатором РААС или БКК [43];

3) в исследовании CAFЕ ББ, в частности атенолол, оказались менее эффективны в снижении центрального САД [41].

Тем не менее ББ остаются в арсенале терапии АГ, поскольку демонстрируют не меньшую эффективность с точки зрения профилактики тяжелых нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, снижают повышенную активность СНС у пациентов с АГ и частотой сердечных сокращений (ЧСС) >80 уд./мин., которые подвержены более высокому риску развития ССЗ [15]. Мета-анализ 147 рандомизированных клинических исследований (РКИ) [20] продемонстрировал, что терапия ББ по сравнению с другими антигипертензивными средствами связана со снижением частоты ИБС на 29% (р<0,001) в течение нескольких лет после ИМ, что превышает их эффективность в части снижения уровня АД.

Необходимо отметить, что в сравнительных исследованиях в качестве ББ часто использовался атенолол, который уступает другим ББ, в частности бисопрололу, по степени снижения центрального САД и пульсового давления в аорте [46], поэтому важен выбор конкретного препарата из группы ББ.

Блокаторы РААС и ББ при ИБС

В руководстве ESC по диагностике и ведению хронических коронарных синдромов 2019 года [18] ИАПФ (предпочтительнее, чем БРА) рекомендованы для профилактики нежелательных явлений пациентам с высоким риском развития ССЗ вследствие сопутствующей патологии, например, АГ, СН со сниженной ФВ ЛЖ ≤40%, СД или ХБП.

Однако из всего класса ИАПФ только с тремя из них были проведены РКИ по оценке эффективности у пациентов со стабильной ИБС: HOPE, EUROPA и PEACE. И только в двух (HOPE и EUROPA) достигнуты положительные результаты. В исследовании HOPE терапия рамиприлом была связана со снижением комбинированной конечной точки (смерть от ССЗ, ИМ и инсульт) на 22% (р<0,001) [45]. В исследовании EUROPA периндоприл снизил комбинированную первичную конечную точку, включающую смерть от ССЗ, ИМ или остановку сердца, на 20% (р=0,0003) [14]. По данным мета-анализа исследований HOPE, EUROPA и PEACE [10], ИАПФ значимо снизили смертность от всех причин по сравнению с плацебо.

Применение ИАПФ при хронической ИБС обусловлено тем, что они снижают уровень ангиотензина II, который оказывает прямое токсическое воздействие на ткани, предотвращают распад брадикинина, что усиливает индуцированное оксидом азота ишемическое прекондиционирование, эндотелиальную функцию и фибринолиз. Отсутствие влияния БРА на уровень брадикинина демонстрирует отличия между ними и ИАПФ в эффектах на конечные точки в ряде РКИ и мета-анализах.

Так, в РКИ [17] у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, частота возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны сердца (MACE), общая частота реваскуляризации и частота реваскуляризации целевого сосуда в группе ББ/ИАПФ по сравнению с группой ББ/БРА были значимо более низкими.

Лекарственными средствами первой линии по контролю симптомов стенокардии, согласно ESC по диагностике и ведению хронических коронарных синдромов 2019 года [18], являются ББ и/или БКК. Доза ББ подбирается таким образом, чтобы ограничить ЧСС до уровня 55–60 уд./мин. в состоянии покоя. Эффект ББ достигается снижением нагрузки на миокард и, следовательно, потребления кислорода за счет снижения ЧСС и АД с увеличением перфузии ишемизированного миокарда.

В ряде исследований при стабильной ИБС изучался бисопролол. Так, в исследовании TIBBS [40] бисопролол по сравнению с нифедипином более эффективно снизил общую ишемическую нагрузку, уменьшал количество и продолжительность приступов стенокардии.

В рамках недавнего анализа данных CPRD [32] монотерапия бисопрололом по сравнению с терапией другими ББ либо иными лекарственными средствами, нежели ББ, в условиях первичной медико-санитарной помощи у пациентов со стенокардией была связана со значимым снижением риска смертности (не менее чем на 50%), уменьшением частоты возникновения нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, что служит обоснованием его использования в качестве терапии первой линии при стенокардии в условиях первичной медико-санитарной помощи.

И если у пациентов, недавно перенесших ИМ, и у лиц с хронической СН со сниженной ФВ ЛЖ ББ значимо снизили смертность и/или частоту возникновения нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, то, как показал регистр REACH [3], у больных ИБС без предшествующего ИМ или СН ББ не выявили снижения смертности от ССЗ.

Блокаторы РААС и ББ при СН

Терапия ИАПФ приводит к снижению смертности и заболеваемости у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ и при отсутствии противопоказаний или непереносимости показана всем пациентам с симптомами [24]. Улучшение исходов у лиц с СН было продемонстрировано в исследованиях CONSENSUS и SOLVD с эналаприлом [9, 34], AIRE c рамиприлом [16], SAVE c каптоприлом [28], ATLAS c лизиноприлом [31], PEP-CHF c периндоприлом [8].

Способность БРА снижать смертность у лиц с СН со сниженной ФВ ЛЖ достоверно не была подтверждена, поэтому их использование должно ограничиваться пациентами с непереносимостью ИАПФ. Эффект ББ при СН обусловлен снижением ЧСС и уменьшением сократимости миокарда. Согласно руководству ESC 2021 года по лечению СН [24], показана терапия СН со сниженной ФВ ЛЖ следующих ББ: бисопролол (в исследовании CIBIS II у пациентов со стабильной СН со сниженной ФВ ЛЖ (ФК III–IV NYHA; ФВ ЛЖ ≤35%) [29]); метопролол CR/XL (в исследовании MERIT-HF у лиц со стабильной СН со сниженной ФВ ЛЖ легкой и средней степени тяжести [25]) и карведилол (в исследовании COPERNICUS у пациентов со стабильной СН со сниженной ФВ ЛЖ тяжелой степени [27]). Они снизили смертность от всех причин на 34–35%. В исследовании SENIORS у пожилых пациентов с СН небиволол достоверно (на 14%) улучшил комбинированную конечную точку – смертность от всех причин и госпитализации по поводу ССЗ [13].

Комбинированное применение блокаторов РААС и ББ

Комбинированное применение ББ и ИАПФ обеспечивает достижение комплексной нейроэндокринной блокады. ББ нацелен на АГ, опосредованную СНС, и сердечно-сосудистая ?-адренергическая блокада вызывает снижение объемной скорости кровотока сердца. ИАПФ воздействует на РАС, вызывая расширение сосудов и снижая сосудистое сопротивление. Бисопролол и периндоприл представляют собой два репрезентативных лекарственных средства первой линии с взаимодополняющими механизмами действия и достоверными данными о влиянии на исход в нескольких группах высокого риска [35]. Бисопролол является кардиоселективным ББ со сродством к ?1-рецептору в 19 раз выше сродства к ?2-рецептору [33], а продолжительность действия составляет 24 часа [11]. В классе ИАПФ периндоприл демонстрирует наивысшую селективность в отношении участков связывания брадикинина по сравнению с ангиотензином I [7]. Продолжительность его действия составляет 24 часа, а остаточный эффект – приблизительно 87–100% от максимального [39].

Доказательность применения периндоприла в сочетании с ББ была получена в исследовании EUROPA, в рамках которого более 12 000 пациентов со стабильной ИБС рандомизированы в группу периндоприла или плацебо и в которое включались лица со стенокардией или перенесенным ИМ [14]. На момент включения в исследование 62% рандомизированных пациентов принимали ББ. Добавление периндоприла к ББ у них приводило к снижению относительного риска наступления комбинированной первичной конечной точки (смерть от ССЗ, нефатальный ИМ и реанимированная остановка сердца) на 24% по сравнению с пациентами из группы ББ/плацебо [14].

Мета-анализ трех исследований с использованием периндоприла одновременно с ББ (EUROPA, ADVANCE и PROGRESS) [6] продемонстрировал снижение риска наступления комбинированной первичной конечной точки, включавшей смертность от ССЗ, несмертельный ИМ и инсульт на 23%, а также вторичных конечных точек (несмертельного ИМ на 26% и смертности от всех причин на 32%) в популяции пациентов с АГ (рисунок).

Фиксированная комбинация бисопролола и периндоприла

Первая фиксированная комбинация ББ (бисопролола) и ИАПФ (периндоприла) (Престилол®) показана при лечении АГ, и/или стабильной ИБС (у лиц с ИМ и/или реваскуляризацией в анамнезе), и/или стабильной хронической СН со сниженной ФВ ЛЖ у взрослых пациентов, у которых надлежащий контроль заболевания достигнут с помощью одновременного приема бисопролола и периндоприла в тех же дозах [1].

К настоящему времени завершилось несколько крупных исследований с применением фиксированной комбинации бисопролола/периндоприла в повседневной клинической практике. В исследовании [22] с участием 2394 пациентов с ИБС и АГ комбинированная терапия бисопрололом/периндоприлом приводила не только к снижению ЧСС и АД, но и частоты приступов стенокардии и улучшала приверженность больных назначенному режиму лечения. В исследовании STYLE [5] у 1892 пациентов с АГ и ИБС применение фиксированной комбинации бисопролола/периндоприла в течение 3 месяцев было связано со значительным снижением показателей АД (-31,4/15,9 мм рт. ст), ЧСС (-17,6 уд./мин.) и высокой долей пациентов, достигших целевого АД (86,7%). Это сопровождалось улучшением симптомов стенокардии и уменьшением потребления нитратов. Лечение хорошо переносилось широкой популяцией пациентов, репрезентативной для тех, кто наблюдался в повседневной клинической практике. Добавление фиксированной комбинации бисопролола/периндоприла в схему лечения лиц после реваскуляризации по поводу острого коронарного синдрома также приводило к достижению целевых показателей АД и ЧСС в течение 1 месяца от начала терапии, а также стабилизации этих гемодинамических показателей и клинических симптомов в течение 3 месяцев [19].

Таким образом, имеются убедительные доказательства благоприятного воздействия ББ и ИАПФ у пациентов с АГ и повышенной ЧСС, ИБС, ФП и СН. Комбинация ББ и ИАПФ обеспечивает комплексную нейроэндокринную блокаду, где ?-адренергическая блокада вызывает снижение объемной скорости кровотока сердца, так и на сосуды, где ИАПФ вызывает, помимо прочего, расширение сосудов. Каждый компонент обладает длительным периодом полувыведения, что обеспечивает 24-часовую эффективность при приеме один раз в сутки. Имеющиеся данные указывают, что сочетание этих лекарственных средств в составе фиксированной комбинации позволяет получить ценный вариант терапии для различных пациентов, позволяя им быстрее достигнуть целевых показателей ЧСС и АД при одновременном снижении частоты возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Такой подход широко поддерживается результатами клинических исследований и соответствующими клиническими руководствами и представляет собой важный шаг вперед с точки зрения лечения пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Инструкция по применению лекарственного средства Престилол. ПриказМЗРБот 17.03.2020 №312.

2. Bangalore S., et al. // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol.100, N8. – P.1254–1262.

3. Bangalore S., et al. // JAMA. – 2012. – Vol.308, N13. – P.1340–1349.

4. Bertrand M.E., et al. // Am. Heart J. – 2015. – Vol.170, N6. – P.1092–1098.

5. Boytsov S.A., et al. // Adv Ther. – 2021. – https://doi.org/10.1007/s12325-021-01754-2.

6. Brugts J.J., et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2017. – Vol.31, N4. – P.391–400.

7. Ceconi C., et al. // Eur. J. Pharmacol. – 2007. – Vol.577. – P.1–6.

8. Cleland J.G., et al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol.27, N19. – P.2338–2345.

9. CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N. Engl. J. Med. – 1987. – Vol.316. – P.1429–1435.

10. Dagenais G.R., et al. // Lancet. – 2006. – Vol.368 (9535). – P.581–588.

11. de Muinck E., et al. // Eur. Heart J. – 1987. – Vol.8, Suppl.M. – P.31–35.

12. Fagard R.H., et al. // Hypertension. – 2009. – Vol.54. – P.1084–1091.

13. Flather M.D., et al. // Eur. Heart J. – 2005. – Vol.26. – P.215–225.

14. Fox K.M., et al. // Lancet. – 2003. – Vol.362. – P.782–788.

15. Grassi G., et al. // Hypertension. – 2020. – Vol.76, N2. – P.577–582.

16. Hall A.S., et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1991. – Vol.18, Suppl.2. – S105–S109.

17. Kim Y.H., et al. // J. Geriatr. Cardiol. – 2019. – Vol.16, N3. – P.280–290.

18. Knuuti J., et al. // Eur. Heart J. – 2019. – Vol.41, N3. – P.407–477.

19. Korennova O.Y., et al. // Arterial Hypertension. – 2019. – Vol.25. – P.295–306.

20. Law M.R., Morris J.K. // BMJ. – 2009. – Vol.19 (338). – b1665.

21. Li E.C., Heran B.S., Wright J.M. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2014. – N8.

22. Lutai M.I., Golikova I.P. // Ukrainian J. Cardiol. – 2019. – Vol.1. – P.19–30.

23. Mancia G., et al. // J. Hypertens. – 2006. – Vol.24, N1. – S51–S56.

24. McDonagh T.A., et al. // Eur. Heart. J. – 2021. – Vol.42. – P. 3599–3726.

25. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – Vol.353. – P.2001–2007.

26. Nowbar A.N., et al. // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2019. – Vol.12. – e005375.

27. Packer M., et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol.344. – P.1651–1658.

28. Pfeffer M.A., et al. // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol.327. – P.669–677.

29. Poole-Wilson P.A. // Lancet. – 1999. – Vol.353. – P.9–13.

30. Roth G.A., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2020. – Vol.76, N25. – Р.2982–3021.

31. Rydén L., et al. // Eur. Heart J. – 2000. – Vol.21. – P.1967–1978.

32. Sabidó M., Thilo H., Guido G. // Pharmacol. Res. – 2019. – Vol.139. – P.106–112.

33. Smith C., Teitler M. // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1999. – Vol.13. – P.123–126.

34. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol.327. – P.685–691.

35. Strauss M.H., Hall A.S. // Circulation. – 2006. – Vol.114, N8. – P.838–854.

36. Strauss M.H., Hall A.S., Narkiewicz K. // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2021. – https://doi.org/10.1007/s10557-021-07248-1.

37. Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. // J. Hypertens. – 2015. – Vol.33. – P.1321–1341.

38. Turnbull F., et al. // J. Hypertens. – 2007. – Vol.25, N5. – P.951–958.

39. Vincent M., Redmond G., Portevin B. // Tetrahedron Lett. – 1982. – Vol.23. – P.1677.

40. Von Arnim T. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol.25. – P.231–238.

41. Williams B., et al. // Circulation. – 2006. – Vol.113, N9. – P.1213–1225.

42. Williams B., et al. // Eur. Heart. J. – 2018. – Vol.39, Iss.33– P.3021–3104.

43. Wiysonge C.S., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2017. – Vol.1, N1. – CD002003.

44. Xie X., et al. // Am. J. Kidney Dis. – 2016. – Vol.67, N5. – P.728–741.

45. Yusuf S., et al. // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol.342. – P.145–153.

46. Zhou W.J., et al. // PLoS One. – 2013. – N8 (9). – e72102.

47. Zhou D., et al. // Sci Rep. – 2018. – Vol.8, N1. – P.9418.

Медицинские новости. – 2022. – №2. – С. 57-60.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.