Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

FaradjevaG.Z.

Azerbaijan Medical University, Baku

Development and peculiarities of the autoimmune process in true pemphigus

Резюме. Развитие истинной пузырчатки (ИП) в 90,0% случаев наблюдается в климактерический период (40–60 лет), который является нестабильным в психоневрологическом, гормональном и иммунологическом отношении. Гормональные изменения приводят к нарушениям процессов регуляции в эпидермисе (митоз, дифференциация и др.), завершаясь на конечных этапах изменениями клеток базального слоя и десмосом в шиповидном слое.

Ключевые слова: истинная пузырчатка, дексаметазон, аутоиммунный процесс.

Медицинские новости. – 2021. – №8. – С. 72–74.

Summary. The development of true pemphigus (TP) in 90.0% of cases is observed in the climacteric period (40–60 years), which is unstable in the neuropsychiatric, hormonal and immunological terms. Hormonal changes lead to disturbances in the regulation processes in the epidermis (mitosis, differentiation, etc.), ending at the final stages in changes in the cells of the basal layer and desmosomes in the thorny layer.

Keywords: true pemphigus, dexamethasone, autoimmune process.

Meditsinskie novosti. – 2021. – N8. – P. 72–74.

Истинная пузырчатка (ИП) остается одной из наиболее актуальных проб-лем в современной дерматологии и характеризуется тяжелым длительным течением и в целом неблагоприятным прогнозом [1–7].

В Азербайджанской Республике, в связи с неуклонным ростом заболеваемости ИП в последние десятилетия, данная проблема приобретает все большее медико-социальное значение. Частота встречаемости ИП в мире колеблется в пределах 0,1–0,5 случаев на 100 000 населения и составляет 0,7% от всех дерматозов, в Азербайджанской Республике – 0,9–1,0 на 100 000 населения, что в 2–10 раз выше в сравнении с мировыми средними статистическими данными [8, 9].

Этиопатогенез ИП до настоящего времени остается до конца не изученным. Патогенетическая сущность ИП – аутоиммунный процесс против эпидермального гликопротеина десмоглеинов 1-го и 3-го типов, которые принадлежат семейству кадгеринов. Десмоглеины 1-го и 3-го типов встречаются в пределах десмосом на поверхности кератиноцитов и связаны с плакоглобином, еще одним десмосомальным адгезионным протеином [4, 11].

Фиксация антител IgG (иногда IgA) на поверхности клеток шиповидного слоя приводит к нарушению контакта между соседними клетками эпидермиса и образованию акантолитической щели. Однако непосредственные этиопатогенетические факторы, способствующие развитию аутоиммунного процесса при ИП (иммунные комплексы в крови, антитела к межклеточному веществу – десмоглеину десмосом), а также причины изменений в самих десмоглеинах остаются неидентифицированными.

Десмосомы выполняют две основные функции: адгезию клеток и поддержание внутренней архитектоники в шиповидном слое эпидермиса. Поэтому вопрос об изменениях, наблюдаемых в десмосомах в шиповидном слое и выработка к ним антител с последующей деформацией клеток (акантолитические клетки), рассматривать как первичное и основное патогенетическое звено недостаточно доказательно. В эпидермисе постоянство качественных и количественных параметров (тканевой гомеостаз) обеспечивается такими фундаментальными процессами, как клеточное обновление, цитодифференцировка и клеточная гибель. Каждый из этих процессов подвержен строгому контролю (генетический) и регуляции (связано с нервной, эндокринной и иммунной системой).

Представленная выше информация позволяет сделать следующие суждения:

– изменениям, которые наблюдаются в десмосомах, видимо, предшествуют нарушения процессов обновления, дифференцировки и миграции в базальном слое, что в свою очередь связано с нарушениями процессов контроля и регуляции;

– изменения, наблюдаемые при ИП, развитие аутоиммунного процесса, акантолиз, нарушение регенеративных процессов – конечный результат патологических процессов, протекающих в организме больного.

Таким образом, проводимая сегодня терапия больных ИП направлена на следствие, а не на причину.

Всю совокупность причин развития ИП мы делим на три этапа во времени.

1. Причины и факторы, предшествующие и способствующие развитию аутоиммунного процесса

2. Аутоиммунный процесс (сформировавшийся) и эндо-/экзогенные факторы, поддерживающие и способствующие переходу болезни в аутоагрессию.

3. Аутоагрессия (манифестация болезни на слизистых оболочках и на коже), интоксикация, поражения висцеральных органов, нервной системы.

В этой связи важно выявление связей между патологическими процессами, протекающими в эпидермисе с другими органами и системами, общим состоянием организма, которые до настоящего времени остаются неясными.

Известно, что интенсивность процессов пролиферации клеток базального слоя [10–12] связана с возрастом человека, регулируется тиреоидными и стероидными гормонами, фибробластами, ацетилхолином, интерферонами, а также кейлонным механизмом, системой циклических нуклеоидов, аутокринной способностью кератиноцитов. Стероидные гормоны подавляют митоз, а тиреоидные гормоны – стимулируют. Обе группы гормонов имеют внутриклеточный механизм действия.

За 10-летний период под нашим наблюдением находились 354 больных истинной пузырчаткой. Анализируя возрастной аспект и половую принадлежность пациентов с ИП, было установлено, что основная группа больных (318 (90,0%)) были в возрасте 40–60 лет и только 10,0% (n=36) обследованных составляли группу в возрасте 19–40 лет. Возрастной аспект, как было указано выше, влияет на процессы пролиферации в базальном слое. В группе пациентов в возрасте 40–60 лет отмечалось некоторое преобладание женщин (на 2% больше), в группе больных до 40 лет это соотношение резко менялось, отмечалось двукратное превышение числа женщин.

Таблица 1. Показатели уровня кортизола (до и после дексаметазонового теста)

Примечание: N – количество, M – среднее, Min – минимальное значение, Max – максимальное значение, % – разница от среднего показателя контрольной группы, 0 – разница от среднего показателя до лечения, k – разница от среднего показателя контрольной группы (в разах), k0 – разница от среднего показателя до лечения (в разах), t, t0 – показатели Стьюдента, p – статическая значимость показателя в сравнении с таковым в контрольной группе, p0 – статическая значимость показателя в сравнении с таковым до лечения.

Информация о формировании и нарастании болезни в климактерический период позволяет рассматривать роль климакса как одну из возможных причин поломок, предшествующих и способствующих развитию аутоиммунного процесса у лиц с ИП. Именно в климактерический период могут наблюдаться отклонения в метаболическом, психовегетативном и гормональном статусах, а целостность нейрогуморального звена, как известно, является обязательным условием для нормальной деятельности и регуляции иммунной системы [11, 12].

В последние годы для получения более глубокой информации о состоянии эндокринной системы используются нагрузочные тесты (стимулирующие и ингибиторные). Особенно широкое распространение получил дексаметазоновый тест [11, 12], используемый для оценки адаптационного гомеостаза. Нарушение ритма функционирования этого гомеостаза (избыток глюкокортикоидов) вызывает гормональные, метаболические и иммунологические нарушения, обусловленные гиперкортицизмом.

Цель исследования – выявление и изучение возможных причин, способствующих развитию у больных ИП аутоиммунного процесса. Для проведения исследования наблюдали 34 пациентов с ИП. В возрасте 19–40 лет было 12 человек, в возрасте 40–60 лет – 22. Первичных больных с ИП было 23 человека, из которых в возрасте до 40 лет – 6, старше 40 лет – 17.

У всех больных с ИП (n=34) изучали уровни кортизола, АКТГ (адренокортикотропный гормон), DHEATSH) в крови, а также был проведен дексаметазоновый тест первичным больным с ИП (n=23). Контрольную группу составили 12 человек в возрасте 40–60 лет.(дегидро-эпиандростерон), гормонов щитовидной железы (Т₃, Т₄,

У всех лиц с ИП исследовали кровь на содержание кортизола до начала терапии и после приема дексаметазона.

Содержание гормонов определяли хемилюминисцентным методом на аппарате VirоsECIQ – кортизол и на иммунологическом анализаторе ELECSYS 2010 (Roche) – AKTГ и DHEA.

В коротком дексаметазоновом тесте первичным больным с ИП до начала терапии назначали 1 таблетку (4 мг) дексаметазона утром. Забор крови для исследования на кортизол производили дважды: утром до приема дексаметазона и через 24 часа (табл. 1, 2).

Таблица 2. Данные по гормонам щитовидной железы и DHEA

Анализ полученных результатов по уровню кортизола, до проведения дексаметазонового теста в двух группах больных продемонстрировал значительное повышение этих показателей на фоне низкого уровня АКТГ (15,2±2,2 пг/мл у больных ИП против 27,7±4,3 пг/мл у здоровых обследованных, р<0,01).

В группе до 40 лет уровень кортизола был повышен в 2,5 раза, а после приема дексаметазона отмечалось снижение уровня кортизола на 9,1% (не существенно). В группе 40–60 лет уровень кортизола был повышен в 1,8 раза, а после приема дексаметазона отмечалось значительное снижение в 5,1 раза уровня кортизола. Показатели гормонов щитовидной железы T₃, T₄, TSH указывали на гипофункцию щитовидной железы. Уровень DHEA у всех больных был значительно повышен.

Следуют иметь в виду, что при оценке состояния любой гомеостатической системы существенное значение имеют два показателя: порог чувствительности системы и ее чувствительность к регулирующему сигналу (максимальное изменение, на которое отклоняется измеряемый параметр чувствительности системы).

Если пороговая доза не вызывает изменения параметров, то мы говорим о повышении порогов чувствительности гомеостаза к регулирующему сигналу. Напротив, если пороговая доза вызывает достоверное, более значительное изменение исследуемого параметра, следовательно, имеет место снижение порога чувствительности гомеостаза к регулирующему сигналу.

По нашим показателям, в группе лиц с ИП до 40 лет отмечается повышение порога чувствительности гипоталамуса и снижение чувствительности к регулирующему сигналу в группе от 40 до 60 лет. Хотя у пациентов второй группы порог чувствительности гипоталамуса был повышен, после приема дексаметазона отмечалось значительное снижение уровня кортизола. Это указывает на присутствие дополнительного фактора, регулирующего наряду с АКТГ стероидогенез в сетчатой зоне коры надпочечников, а также влияние на эти показатели возраста больных ИП и длительности болезни.

Адаптация к различным повреждающим факторам осуществляется на всех уровнях организма, включая клеточные, субклеточные, главным образом, механизм адаптации реализуется за счет изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе.

Можно предположить, что выявление изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе может оказывать влияние на регуляцию процессов в эпидермисе, в частности на митотическую активность базальных клеток.

Заключение

Таким образом, возраст, в котором более подвержены заболеваемости ИП, – 40–60 лет, что указывает на формирование болезни в климактерический период и выявление изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, а также гипофункцию щитовидной железы (показатели повышения порога чувствительности гомеостаза к регулирующему сигналу гиперадантозгиперагентов). Данные факторы могут оказывать влияние на регуляцию процессов в эпидермисе: митотическую активность базальных клеток (замедление митоза), целенаправленную миграцию (деформацию клеток), усиление апоптоза и нарушение адгезии в шиповидном слое эпидермиса.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Адаскевич В.П., Козин В.М. Кожные и венерические болезни. – М., 2013. – С.29–39.

2. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы: пер. с англ. – СПб–М., 2001. – 336 с.

3. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. – М., 1983. – С.55–62.

4. Калинина Н.М. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский, С.В. Оковитый и др. – М., 2008. – 496 с.

5. Карачева Ю.В., Прохоренков В.И., Гузей Т.Н., Яковлева Т.А. // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2015. – №2. – С.4–7.

6. Коленко И.Д., Дильман В.М. // Вопросы онкологии. – 1979. – №11. – С.63–68.

7. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Акимова В.Г. Кожные и венерические болезни. – М., 2007. – С.343–346.

8. Фараджев З.Г., Амирова И.А., Мирзоев Я.A. и соавт. // Азербайджанский медицинский журнал. – 2016. – №2. – С.107–112.

9. Фараджев З.Г., Алиева С.А., Мирзоев Я.A. и соавт. // Современные достижения медицины Азербайджана. – 2016. – №2. – С.89–95.

10. Матушевская Е.В., Свирщевская Е.В., Кубанова А.А. и др. // Вестн. дерматол. и венерол. – 1996. – №2. – С.25–28.

11. Amagai M., Klaus-Kovtun V., Stauleg V.R. // Cell. – 1991. – №67. – С.869–877.

12. Daynes R.A., Araneo B.A. // Europeаn J. Immunology. – 1989. – №19. – С.2319.

13. Kottke M.D., Delva E., Kowalezyk A.P. // J. Cell Sci. – 2006. – Vol.119, N5. – P.797–806.

14. Ramseur W.L., Richards F., Duggan D.B. // Cancer. – 1989. – Vol.63, N10. – P.2005–2007.

Медицинские новости. – 2021. – №8. – С. 72-74.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.