Прошедшее столетие ознаменовалось значительными успехами в борьбе с инфекционными и микробно-воспалительными заболеваниями (МВЗ) – уменьшилось количество тяжелых форм болезней и септических осложнений и, как следствие, снизилась летальность от них. Однако и теперь, в начале XXI в., данная патология не утратила своей значимости, поскольку ею обусловлено почти 30% смертельных исходов [2, 11, 20, 21]. В структуре заболеваемости детей МВЗ имеют большой удельный вес и, также будучи одной из причин летальности, относятся к ведущим проблемам современной медицинской науки и здравоохранения [1, 3 — 5, 14, 25, 37].

Микробно-воспалительные заболевания в XX – начале XXI в. Характер распространения, тяжесть течения и исходы МВЗ зависят от целого ряда причин. Можно ретроспективно оценить значимость различных факторов, определяющих эпидемическое состояние в каждый конкретный период, и наметить основные проблемы и направления в борьбе с данной группой заболеваний.

Первая половина XX в. отмечена тяжелыми социально-экономическими потрясениями. Войны и миграция населения в значительной степени обусловили широкое распространение МВЗ. В стационары поступали дети с выраженными авитаминозами и дистрофией, на фоне которых развивались тяжелые гнойно-воспалительные заболевания.

Во второй половине ХХ в. наблюдаются более благоприятные социально-экономические условия развития общества и упрочение государственной системы здравоохранения. В эти годы целенаправленно проводились масштабные мероприятия, что привело к ликвидации эпидемий инфекционных болезней и снижению частоты МВЗ [19]. Большое влияние на течение и исходы МВЗ оказали достижения в области различных медицинских наук – микробиологии, иммунологии, фармакологии, педиатрии, хирургии и др. [38]. Именно во второй половине ХХ в. был синтезирован и внедрен в широкую практику пенициллин, другие антибиотики, существенно улучшившие течение и исходы бактериальных инфекций. Внедрение антибиотиков в практику здравоохранения не только изменило клинические проявления МВЗ в сторону более легкого и даже стертого течения, но и способствовало снижению летальности от самых тяжелых форм заболеваний (бактериальная деструкция легких, остеомиелит, сепсис и др.) [6, 11, 46].

В настоящее время представления о возбудителях и патогенетических механизмах развития МВЗ претерпевают изменения [45, 48, 49]. Появляются заболевания, вызываемые неизвестными ранее возбудителями бактериальной, вирусной и прионной природы, резко возросло число вялотекущих, стертых и бессимптомных форм МВЗ, обусловленных условно-патогенными микробами, а также атипичными, лекарственно-устойчивыми штаммами микроорганизмов. Возрастает частота МВЗ, вызываемых возбудителями, принадлежащими к различным таксонам, например вирусами и бактериями [12, 21, 23, 31].

Меняется представление о природе ряда болезней, ранее считавшихся неинфекционными. Так, доказана этиологическая связь язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки с геликобактерной инфекцией, болезни Крона – с клостридиальной инфекцией, гемолитико-уремического синдрома – с энтерогеморрагической эшерихиозной инфекцией и т.д. Высока вероятность того, что инфекционный фактор играет инициирующую роль в развитии атеросклероза и диффузных болезней соединительной ткани. Таким образом, открываются неизвестные ранее главы инфекционной патологии человека. Возможно, новые диагностические технологии позволят установить инфекционную природу некоторых аутоиммунных и ряда других заболеваний [20, 23, 39].

Изменения в частоте, структуре и клинических проявлениях МВЗ ставят перед практической медициной новые задачи, обусловливают необходимость расширения и углубления фундаментальных исследований во многих областях биологии и медицины, касающихся изучения процессов в системе паразит–хозяин. Нет сомнений в том, что тяжесть МВЗ не является исключительно функцией генетической организации патогенных бактерий, а обусловлена сложным комплексом взаимодействия микро- и макроорганизма, при этом иммунный статус последнего играет столь же важную роль, что и тип микроба, вызвавшего заболевание [7, 10, 17].

Эволюция возбудителей микробно-воспалительных заболеваний. Одной из причин, лежащих в основе реверсии и изменения клинического течения ряда МВЗ, является изменчивость микроорганизмов, поскольку бактерии и вирусы, так же как и вся живая природа, эволюционируют, но только более стремительными темпами [30, 47]. В обычных (домашних) условиях в развитии МВЗ участвуют различные виды стафилококков, стрептококков, кишечная палочка, другие энтеробактерии. Если инфекционный процесс возникает в условиях стационара (госпитальная инфекция), то среди возбудителей преобладают штаммы энтеробактерий (E. coli, Klebsiella spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) и грамположительные бактерии (стафилококки, энтерококки), характеризующиеся множественной антибиотикоустойчивостью.

Научно-технический прогресс, а точнее, его последствия — основная движущая сила, меняющая мир микроорганизмов. Важной причиной появления новых возбудителей как известных, так и неизвестных ранее МВЗ является нарастающее антропогенное воздействие, нарушение экологического баланса, неконтролируемый рост населения, увеличение его плотности, особенно в городах, наряду с неизбежным ухудшением санитарно-гигиенических условий [9, 13, 16, 40]. Формируются новые места обитания возбудителей МВЗ в объектах непосредственного окружения человека — в системах водоснабжения, кондиционирования воздуха, в местах централизованного хранения продуктов питания, стационарной медицинской помощи и др. [39, 41].

Под действием техногенных факторов меняется характер взаимодействия патогенных микробов с организмом хозяина, что выражается в вовлечении в круг патогенов все новых представителей мира микробов. Появляются хорошо известные возбудители МВЗ с новыми свойствами, в первую очередь условно-патогенные микроорганизмы с высокой устойчивостью к лекарственным препаратам. Чаще встречается длительная персистенция патогенов, обусловливающая стертые, малосимптомные формы МВЗ, частота которых значительно больше по сравнению с острыми формами заболеваний [8, 15, 18].

Хронические и рецидивирующие МВЗ нередко детерминированы условно-патогенной микробной флорой со слабыми антигенными свойствами (гемолитический стрептококк и его серовариант – пиогенный стрептококк, золотистый стафилококк, пневмококк, менингококк, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла, P. аeruginosa и др.). Хроническая грибковая инфекция (кандида, гистоплазма, криптококк) также может поддерживать воспалительный процесс, иногда в этой роли выступают актиномицеты (нокардия) [10].

Возбудители МВЗ претерпевают генетическую трансформацию, влияющую на патогенность, резистентность к защитным силам макроорганизма и лекарственным препаратам. При этом изменение фенотипических свойств на уровне клетки происходит скачкообразно, тогда как трансформация генома осуществляется постоянно и менее заметно. Свидетельством этой изменчивости является смена антигенной структуры микроорганизмов, оказывающая влияние на характер и особенности течения инфекционного процесса. Примером может служить распространение в мире новых биотипов и серовариантов менингококка, стрептококка; общеизвестен постоянный «дрейф» антигенной структуры вируса гриппа, арбовирусов [30, 47].

В настоящее время расшифрован геном ряда патогенных микроорганизмов. Эта информация позволяет сформулировать основной принцип организации генов факторов патогенности: они входят в состав мобильных генетических элементов — плазмид, транспозонов, умеренных бактериофагов. Данный принцип определяет возможность широкой адаптации микроорганизмов. Мобильная организация позволяет на популяционном уровне за счет создания гетерогенности по генам островов патогенности осуществлять селекцию наиболее приспособленных к изменяющимся условиям клонов при существовании микроба как во внешней среде, так и в организме хозяина. Мобильная организация также служит быстрым способом приобретения новых генов, в том числе генов факторов патогенности, в ходе эволюции, что является прямым путем к формированию новых свойств у известных возбудителей или возникновению новых типов возбудителей МВЗ [30, 31].

Появление микроорганизмов с измененными свойствами, как правило, приводит к распространению или возвращению инфекции, в связи с чем нередки затруднения в диагностике, лечении и профилактике, что неминуемо приводит к росту заболеваемости и летальности. Клинически новая или возвращающаяся инфекция часто проявляет себя атипично, при этом патологический процесс может протекать как маломанифестно, так и чрезвычайно остро с развитием осложнений, угрожающих жизни. Примером служит рост в Великобритании в начале 90-х годов прошлого столетия заболеваемости стрептококковой инфекцией, вызываемой стрептококком с измененным серотипом, которая нередко проявлялась некротическим фасциитом, тогда как свойственные этому заболеванию гнойно-воспалительные поражения не успевали развиться или отступали на второй план [8, 11, 28].

Среди открытых в последнее время возбудителей МВЗ, как правило, встречаются условно-патогенные микроорганизмы. Заболевания, вызываемые данной группой микробов, отличаются отсутствием цикличности, характеризуются затяжным и хроническим течением, нередко длительным носительством инфекционного агента. Другая отличительная особенность многих вновь открытых инфекций — значительное изменение иммунного ответа, который, как правило, формируется крайне медленно, является неполноценным и сопровождается активизацией аутоиммунных процессов, часто доминирующих в патогенезе заболевания и определяющих клиническую симптоматику. Большинство этих заболеваний характеризуется внутриклеточной локализацией возбудителя, что, вероятно, и способствовало их позднему открытию, лишь после совершенствования микробиологических методов исследования [22, 33, 35].

Прогресс молекулярной биологии и разработка новых диагностических технологий коренным образом меняют представления о возможном числе возбудителей МВЗ и формах инфекционного процесса. В первую очередь это относится к персистенции инфекционных агентов в организме хозяина и, в частности, к факторам инактивации механизмов его защиты. Новую главу инфекционной патологии представляют медленные инфекции. Если персистенция вирусов является общепризнанным явлением, лежащим в основе многих медленных инфекций, то проблема персистенции микробов и ее роль в патологии человека требуют уточнения [7, 8, 18, 24].

В связи с этим необходимо отметить широкое, нередко нерациональное применение антибиотиков, что породило ряд негативных последствий. По мере адаптации микробов к антибиотикам меняется антигенная структура циркулирующих штаммов, возникают принципиально новые формы и мутантные штаммы микробов (L -формы, сферо-, протопласты), продуцируются дефектные частицы вирусов с неполным набором белков и ферментов. При этом нарушается естественный микробиоценоз человека, повышается агрессивность таких микроорганизмов, как кишечная, синегнойная и гемофильная палочка, микоплазмы, стрептококки групп В, С, грибы, которые представляют особую эпидемиологическую опасность для новорожденных, являясь причиной внутрибольничных вспышек в родильных домах и реанимационных отделениях. Проблема развития резистентности микробов к антибактериальным препаратам имеет и другой аспект. Рост так называемых «возвращающихся», «классических» инфекций и изменение клинического течения ряда МВЗ в значительной степени обусловлены появлением большого количества микробов, резистентных к существующим антибиотикам [3, 6, 11, 26].

Эпоха открытия патогенных бактерий, начавшаяся в конце XIX в., казалось, завершилась на пороге XXI в. Однако только в последние годы описано новое бактериальное заболевание — эрлихиоз, идентифицированы неизвестные ранее разновидности коринебактерий: Rhodococcus egue, вызывающая хронический воспалительный процесс в легких, и Arcanobacterium haemolyticum, поражающая глотку. Выявлен целый класс патогенных микроорганизмов, получивших название нанобактерии, поскольку их диаметр колеблется от 50 до 500 нм. Получены убедительные доказательства пусковой роли этих бактерий в развитии почечнокаменной болезни [10, 23].

В последние годы установлен новый класс инфекционных агентов, представителями которых являются прионы. Это белковые молекулы, способные размножаться в организме человека и животных и инфицировать здоровых особей. Данные возбудители принципиально отличаются от бактерий, грибов и вирусов, так как прионные белки нередко меняют свои свойства и после длительного латентного периода способны превращаться в смертельно опасные. Эти свойства прионов обусловливают развитие медленных вирусных инфекций ЦНС. Отличительными особенностями данных инфекций является значительная продолжительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), неуклонное нарастание клинической симптоматики, приводящее к летальному исходу или тяжелым расстройствам с поражением одного органа или системы, главным образом ЦНС. Определенную роль в развитии прионных инфекций играет генетическая предрасположенность, при этом не исключается возможность вертикальной передачи инфекционного агента или наследственно переданной повышенной чувствительности к заражению [12].

Проблемы терапии недавно выявленных инфекций связаны с недостаточной информированностью врачей и затруднением в проведении ранней специфической диагностики. Объективными препятствиями, снижающими результативность лечения, являются внутриклеточная локализация возбудителя, отсутствие адекватного иммунного ответа, склонность заболеваний к хронизации. Следует учитывать, что при ряде вновь открытых инфекций до настоящего времени отсутствуют лекарственные препараты и методы лечения, способные полноценно уничтожать инфекционный агент (ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты, прионные инфекции), при других требуется длительное и дорогостоящее лечение, которое не всегда бывает эффективным (микоплазмоз, хламидиоз, превмоцистоз) [21, 23, 27].

Большой интерес представляет дальнейшее изучение экологии возбудителей МВЗ, особенно адаптационных механизмов, позволяющих микроорганизмам приспосабливаться к меняющимся условиям существования и формировать факторы защиты. Речь идет о резистентности к антибиотикам, дезинфектантам и антисептикам, генетической пластичности, мутационной активности, способности образовывать L - формы. Некоторые из этих механизмов уже давно изучаются, другие только сейчас стали известны науке [39, 41]. Так, способность микробов формировать полирезистентность к антибиотикам потребовала разработки определенной тактики антибиотикотерапии и профилактики в пределах стационара, постоянного надзора за характером антибиотикорезистентности и структурой резистентных штаммов. Возникновение природной и приобретенной устойчивости, быстрое распространение плазмид резистентности в популяции микроорганизмов делает эту проблему актуальной как в настоящее время, так и в ближайшем будущем. Конец XX столетия ознаменовался появлением метициллинрезистентных штаммов стафилококков [6].

Способность вырабатывать устойчивость к антисептическим и дезинфекционным средствам, которая, по оценкам некоторых специалистов, носит взрывной характер, потребовала отказа от использования в ЛПУ хлорсодержащих препаратов и переход на другие группы дезинфектантов (четвертичные аммонийные соединения, альдегиды, гуанидины и др.). Перед дезинфектологией стоит задача разработки новых и совершенствования имеющихся аппаратных методов дезинфекции и стерилизации, особенно высокотехнологичных изделий медицинского назначения. Достижением в этой области стала разработка стерилизаторов на основе низкотемпературной плазмы [41].

Благодаря разработке и усовершенствованию методов исследований в ближайшей перспективе следует ожидать выявления новых возбудителей как этиологических факторов, не детерминированных ранее МВЗ и патологических состояний. В качестве возбудителей могут выступать разнообразные инфекционные агенты, в том числе, как показано на примере прионов и нанобактерий, самые неожиданные. Изменение генома существующих возбудителей, а также обмен генетическим материалом между вирусами, патогенными для человека, животных и растений, могут стать основой для формирования новых возбудителей с непредсказуемой патогенностью [30, 31, 34].

Иммунная недостаточность и микробно-воспалительные заболевания. Важнейшая проблема педиатрии — иммунная недостаточность детей. В определении понятия «иммунная недостаточность» нет единства мнений. Многие исследователи не делают различия между терминами «иммунная недостаточность» и «иммунодефициты». Однако иммунная недостаточность – более широкое понятие и включает как иммунодефициты, т. е. крайне тяжелые ее формы, угрожающие жизни больного ребенка, так и гипоиммунные состояния, чаще всего являющиеся пограничными или функциональными дефектами иммунной системы и лежащие в основе развития хронических заболеваний [10, 33]. В большинстве случаев вторичной (приобретенной) иммунной недостаточности снижение иммунитета не достигает степеней дефицита, чаще речь идет об умеренном понижении количества клеток иммунной системы, о функциональных гипоиммунных состояниях или транзиторной иммунодепрессии. Вторичные иммунодефициты у детей могут развиваться под влиянием инфекционных, токсических или других агентов.

К сожалению, пока нет данных о распространенности вторичной иммунной недостаточности, однако, судя по значительному числу детей с хроническими воспалительными заболеваниями кожи, хроническим аденотонзиллитом, синуситом, бронхитом, воспалительными заболеваниями пищеварительного тракта и мочевой системы, хирургической инфекцией, распространенность в десятки раз выше, чем частота первичных иммунодефицитов. Парадоксальным выглядит тот факт, что первичная иммунная недостаточность привлекла почти исключительное внимание исследователей, в отличие от значительно более распространенной вторичной иммунной недостаточности [9, 36].

Система местного иммунитета – основная мишень микробной инфекции. При вторичной иммунной недостаточности нарушения местного иммунитета могут быть ограничены отдельными барьерными образованиями, что определяет органную клиническую симптоматологию. При этом нарушение местной иммунной защиты организма не всегда находится в прямой связи с изменениями системного иммунитета. Механизмы местного иммунитета, включающие комплекс гуморальных и клеточных компонентов защиты слизистых оболочек и кожи, в определенной степени автономны, т. е. частично независимы от системного иммунитета [10, 43].

Среди барьерных Т-лимфоцитов есть много активированных клеток с эпитопами CD25 (рецепторы к интерлейкину-2) и HLA-DR+, а также клеток иммунной памяти (CD45RO+). В слизистых оболочках содержится особый тип клеток – так называемые М-клетки, осуществляющие перенос антигенов в лимфоидные образования и карманы слизистых. Они несут рецепторы для ряда интерлейкинов и способны вырабатывать хемокины, привлекающие к месту их локализации фагоциты и лимфоциты. Отростчатые или дендритные клетки выполняют эти функции в более глубоких слоях слизистых. В коже такие функции выполняют клетки Лангерганса, в печени — купферовские клетки. Данные клетки имеют маркер незрелых Т-лимфоцитов CD1, в том числе класса Е, рецепторы для интерлейкинов. Особенности состава локальных популяций Т-лимфоцитов в коже, бронхах, кишечнике определяются вариантами строения молекул адгезии, адгезинов и хемокинов на их мембранах. Эти варианты обеспечивают так называемый «хоуминг-феномен» – возврат из общего кровотока в ткани постоянного пребывания или первого контакта с антигеном [10].

В-лимфоциты в слизистых оболочках располагаются в субэпителиальном слое. Они (а точнее, плазматические клетки) продуцируют иммуноглобулины местной защиты или секреторные иммуноглобулины. Основную защитную роль выполняют иммуноглобулины класса А. В слизистых оболочках они имеют димерную структуру, к которой присоединен транспортный фрагмент sc, облегчающий переход цельной молекулы через эпителий. Функции секреторных иммуноглобулинов могут выполнять иммуноглобулины М и Е [29].

При взаимодействии антигенов с секреторными иммуноглобулинами в иммунные реакции не вовлекается система комплемента, поэтому процесс ограничивается только связыванием антигенов и предоставлением их фагоцитам или цитотоксическим лимфоцитам. Для слизистых оболочек характерно функциональное единство эпителиальных, эндотелиальных и лимфоидных клеток, главным образом Т-лимфоцитов. Эпителиоциты и эндотелий капилляров способны включаться в защитные иммунные реакции. Главную роль при этом играют молекулы межклеточной и васкулярной адгезии ICAM, VCAM, интегрины, селектины и другие адгезивные пептиды. Экспрессия этих молекул на клеточных мембранах индуцируется цитокинами – интерлейкинами 1, 2, 6, фактором некроза опухолей альфа (ФНО-α) и др. [29, 43].

Немногочисленные, но убедительные данные литературы свидетельствуют о том, что конституциональные формы иммунной недостаточности у детей, проявляющиеся как хронические МВЗ, имеют полигенную основу и обусловлены компенсированными аномалиями иммунной системы или полиморфными вариациями генов, с которыми связан ослабленный иммунный ответ на определенные микробные агенты. Многие авторы указывают на первичную недостаточность секреторных иммуноглобулинов класса А как на самую частую причину подверженности детей хроническим воспалительным заболеваниям слизистых оболочек. Дефицит иммуноглобулина А и его секреторной формы считается наиболее распространенным видом наследственной иммунопатологии – его частота составляет 1:100, однако не всегда проявляется клинически (малая, компенсированная аномалия).

Не отрицая патогенетического значения наследственного дефицита секреторного иммуноглобулина А, следует принять во внимание, что его абсолютный дефицит выявляется не столь часто в сравнении со значительной распространенностью конституциональных гипоиммунных состояний. Дефицит иммуно-глобулинов подкласса G2 сопряжен с ослабленным иммунным ответом на полисахариды клеточной стенки пневмококка и гемофильной палочки инфлюэнцы. По данным ряда исследователей, недостаточный иммунный ответ на инкапсулированные микроорганизмы в слизистых может быть связан с наследственным полиморфизмом Fc-гамма 2 рецепторов для иммуноглобулинов G2 на фагоцитах и лимфоцитах. При определенных полиморфных вариантах строения этих рецепторов ослаблены активность антителозависимых цитотоксических лимфоцитов и реакция фагоцитов на микробные антигены [33, 36].

Установлена недостаточность синтеза антител подкласса IgG3 к микробным антигенам моракселлы как причина синусо- и пневмопатий. При хронических воспалительных заболеваниях слизистых оболочек обнаружена значительная частота (10% и более) наследственного полиморфизма генов, контролирующих синтез клеточной адгезии (интегринов). Как известно, при первичных мутациях генов интегринов отсутствует экспрессия CD11/CD18 и других адгезивных молекул на мембранах нейтрофилов, что приводит к нарушению адгезии лейкоцитов в очаге инфекции (синдром LAD). Патогенные микроорганизмы не подвергаются фагоцитозу, но персистируют в клетках эпителия и лимфоцитах [10].

У детей с хроническими заболеваниями дыхательных путей снижен иммунный ответ на тейхоевую кислоту – полисахарид мембран стрептококков, стафилококков и других микроорганизмов, что нарушает процесс распознавания микробного антигена фагоцитами и допускает персистенцию патогенов в клетках слизистых оболочек. Имеются сведения о том, что нарушения клеточного звена системы местного иммунитета, дефекты кооперации лимфоцитов с эпителием и эндотелием капилляров могут иметь более существенное значение в патологии местного иммунитета, чем недостаточность гуморального звена. Однако эти иммунные механизмы изучены недостаточно. Мутации генов молекул апоптоза (Fas) также рассматриваются как возможные причины гипоиммунных состояний. Такие мутации пролонгируют существование слабореактивных иммунокомпетентных клеток, тем самым поддерживая условия для персистирования инфекционных агентов [10].

Острые вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции, вызванные цитопатогенными микроорганизмами, всегда ведут к транзиторным иммунодепрессивным состояниям – вторичной иммунной недостаточности. При частых повторных инфекциях такие состояния могут быть пролонгированными. ВИЧ-инфекция — самая серьезная причина вторичного хронического иммунодефицита. Цитопатогенные вирусы и микробы поражают клетки иммунной системы посредством секреции цитотоксических некротических факторов, цитолиза, ускоренного апоптоза. Острые инфекции обусловливают развитие транзиторных иммунодепрессивных состояний, персистенция вирусов в активном состоянии поддерживает хронический воспалительный процесс.

Загрязнение окружающей среды антропогенными химическими соединениями, продуктами сгорания топлива, выбросами металлургической промышленности способствует снижению иммунологической резистентности и возникновению иммунодепрессивных состояний. Неудовлетворительный уровень здоровья детей, связанный с различными проявлениями конституциональной иммунной недостаточности и иммунодепрессивных состояний, — весьма чувствительный индикатор экологического неблагополучия [32, 40].

Повреждающее влияние продуктов, загрязняющих окружающую среду, направлено прежде всего на медиаторы межклеточного взаимодействия (цитокины, интерлейкины), на экспрессию мембранных рецепторов и собственных антигенов (эпитопов) клеток иммунной системы. Известен феномен солюбилизации клеточных рецепторов (отрыв от мембран и циркуляция их в крови). Экологически детерминированная иммуносупрессия развивается вследствие приобретенных мутаций генов иммунокомпетентных клеток и нарушения процессов репарации ДНК. Имеются данные об активирующем влиянии экопатогенных факторов на экспрессию Fas-молекул (CD95) иммунокомпетентных клеток-маркеров ускоренного апоптоза (естественного, но раннего отмирания) иммунокомпетентных клеток [9].

Едва ли представляется возможным перечисление известных ксенобиотиков, загрязняющих среду обитания человека и подавляющих иммунологическую реактивность детского организма. Можно лишь подчеркнуть, что ведущее значение имеют продукты сгорания топлива (полициклические углеводороды – бенз(а)пирен и др.), содержащиеся в выхлопных газах автомобилей, тяжелые металлы в промышленных зонах, ирританты и пестициды в сельской местности. Многие лекарственные препараты целенаправленного действия – иммунодепрессанты, применяемые в лечебных целях (цитостатики), подавляют иммунные реакции и развитие иммунной системы детского организма [32].

Особый раздел экологической иммунологии — воздействие на иммунную систему ионизирующей радиации. Проблема заключается в том, что в детской популяции, живущей в условиях загрязненной внешней среды, имеются группы высокого риска по развитию экопатологии. Дети, составляющие указанные группы, отличаются особой чувствительностью к экопатогенным воздействиям. Прежде всего, это дети раннего возраста с их незрелой иммунной системой. С другой стороны, повышенная чувствительность к таким воздействиям с формированием хронических заболеваний у части детского населения обусловлена конституциональной иммунной недостаточностью [10, 36].

Существует взаимосвязь белково-энергетической и иммунной недостаточности. Белково-энергетическая недостаточность сопровождается угнетением функции вилочковой железы, лимфоцитов, селезенки. Для голодания характерна общая иммунная анергия. При глубокой гипотрофии у детей раннего возраста воспалительные процессы отличаются затяжным течением, скудной клинической симптоматикой, развитием вялых токсико-септических и токсико-дистрофических состояний. МВЗ у ребенка с гипотрофией протекают вяло и могут быть обнаружены только при специальных методах исследования из-за отсутствия четких клинических проявлений. При этом не наблюдаются лихорадка, тахикардия, лейкоцитоз в крови, в пораженных органах не формируются гнойные очаги. Вследствие гипотрофии в первые 6 мес жизни развивается выраженная гипогаммаглобулинемия, значительно снижается количество Т-лимфоцитов в крови, уменьшается продукция интерферонов, наблюдается замедленный хемотаксис фагоцитов и недостаточность фагоцитоза. При профилактической вакцинации специфические защитные антитела у таких детей не образуются [10].

Не только ограниченное количество белка, но и его качество влияют на состояние иммунной системы. При раннем смешанном и искусственном вскармливании грудных детей повышается риск развития иммунной недостаточности и одновременно сенсибилизации организма. Достаточно сказать, что в коровьем молоке и смесях на его основе практически отсутствуют секреторные иммуноглобулины, другие защитные факторы (лактоферрин, тафтсин) и иммунокомпетентные клетки, имеющиеся в женском молоке. Отрицательный эффект заключается в задержке развития лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником [10].

Гиповитаминозы, особенно недостаток антиоксидантных витаминов А, С, Е, — по-видимому, самая частая причина вторичной иммунной недостаточности. Дефицит микроэлементов, в том числе цинка, нередко выявляется при специальных обследованиях у детей с хроническими МВЗ. С другой стороны, выраженная иммунная недостаточность у детей ведет к задержке физического развития, гипотрофии и дистрофии, что в зарубежной литературе получило наименование wasting-синдрома (синдрома истощения) [44].

Возможно развитие иммунной недостаточности при хроническом психоэмоциональном стрессе (депривации). Разлука с родителями или их утрата, пребывание в детских учреждениях без индивидуального ухода или госпитализация без матери у многих детей, особенно раннего возраста, обусловливают формирование продолжительного психического стресса, а в последующем депрессии. В результате нарушается иммунологическая резистентность организма. Несмотря на огромную значимость проблемы взаимосвязи нервной и иммунной систем, она не привлекла должного внимания педиатров и иммунологов. В единичных опубликованных исследованиях нарушения иммунной системы у депривированнных и отверженных детей рассматриваются на основе аналогий, характерных для состояний стресса.

Типичная для стрессорных ситуаций повышенная секреция кортизола корой надпочечников подавляет функцию иммунокомпетентных клеток и снижает резистентность организма по отношению к вирусным инфекциям. Кортизол подавляет продукцию интерлейкина-1 фагоцитами. При длительном стрессорном воздействии повышается также синтез кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона – предшественников альдостерона с провоспалительным потенциалом. Они активируют секрецию цитокинов, включая интерлейкины 1 и 6, ФНО-α и повышают провоспалительный потенциал иммунной системы [10].

Однако не только состояние гипоталамо-адреналовой системы определяет развитие вторичной иммунной недостаточности у депривированных детей. Патогенетическую роль могут играть также нейропептиды, секретируемые нервной системой при ее хроническом раздражении. К ним, в частности, следует отнести субстанцию Р, усиливающую болевую чувствительность и повышающую проницаемость сосудов, а следовательно, и миграцию иммунокомпетентных клеток в ткани. Показано, что субстанция Р стимулирует продукцию интерлейкина-12, поддерживающего хроническое воспаление. Снижение у таких детей секреции опиатных пептидов (бета-эндорфин и др.), оказывающих иммунотропное влияние, также рассматривается как фактор иммунодепрессии.

У большинства депривированных детей имеет место вторичная иммунодепрессия, которая устраняется при благоприятных условиях воспитания и питания. Синдром хронического утомления у детей школьного возраста также должен рассматриваться с позиций нейроиммунологии, так как для него типично угнетение иммунологической резистентности. Однако исследования в области нейроиммунологии детского возраста почти не проводятся [10, 44].

В практической педиатрии изучение лейкоцитарной формулы и обычной иммунограммы крови остается главным диагностическим приемом выявления иммунной недостаточности. Эти методы скрининга или первого этапа обследования больного ребенка при подозрении на первичные или вторичные иммунодефициты не позволяют получить информацию о состоянии местного иммунитета слизистых оболочек и кожи.

Определенная автономность локальной иммунной защиты слизистых оболочек и кожи объясняет тот факт, что при доминирующих нарушениях в системах местного иммунитета часто не бывает соответствия между локальными цитологическими сдвигами в слизистых оболочках или коже и показателями лейкоцитарной формулы и традиционной иммунограммы крови. Поэтому в диагностическом плане необходимы дополнительные иммуноцитологические исследования. Изменения числа клеток с маркерами CD в общем кровотоке нередко отражают нарушения местного иммунитета. Это могут быть лимфоциты с маркерами активации CD25, CD, HLA-DR+, клеточной адгезии CD11b, естественных киллеров CD16/56, молекул апоптоза CD95. Перспективны исследования спонтанной и индуцированной продукции цитокинов клетками крови – интерлейкинов 1, 2, 6, 12, ФНО-α, интерферонов альфа и гамма, а также обнаружение солюбилизированных клеточных цитокиновых рецепторов и мембранных эпитопов в периферической крови. При подозрении на нарушение клеточной адгезии следует поставить кожные пробы с туберкулином или кандидином.

Распознавание патологии местного иммунитета требует применения методов цитологического и иммунохимического исследования биоптатов кожи, слизистых оболочек, региональных лимфоузлов, промывной жидкости бронхов, кишечного содержимого, мочи. Не следует отказываться от известных методов цитологических исследований в «кожном окне» по Rebuck, изучения фагоцитарной активности нейтрофилов и проведения теста с нитросиним тетразолием (NBT-тест). Бактериологические и вирусологические исследования обязательны при наличии у ребенка признаков иммунной недостаточности. Дисбактериоз слизистых оболочек, персистенция бактерий, грибов, вирусов — их главное следствие [9, 22, 44].

В практическом плане важно выяснить, связаны ли иммунопатология и хронические МВЗ у ребенка с наследственной предрасположенностью или они представляют собой проявления экзогенной иммунодепрессии. Для обнаружения наиболее частых форм первичных и вторичных иммунодефицитов приемлем комплекс методов первого уровня диагностики, предложенный Р.М. Хаитовым и Б.В. Пинегиным [33], который включает определение: 1) абсолютного количества лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, тромбоцитов в крови; 2) уровня иммуноглобулинов G, M, A, E в сыворотке (плазме) крови; 3) субпопуляций лимфоцитов СD3 (общее количество Т-лимфоцитов), CD4 (количество Т-лимфоцитов хелперов), CD8 (количество Т-лимфоцитов-супрессоров), CD19/20 (количество В-лимфоцитов); 4) гемолитической активности комплемента; 5) поглотительной и бактерицидной активности нейтрофилов и их способности образовывать токсичные радикалы кислорода (дыхательный «взрыв»).

Этот комплекс методов с учетом клинических данных позволяет осуществлять диагностику ряда наследственных болезней иммунной системы, таких как Х-сцепленная агаммаглобулинемия, гипер-IgM-синдром, гипер-IgE -синдром или синдром Иова (Jobs-syndrome), общая вариабельная иммунная недостаточность, селективный дефицит иммуноглобулина А, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, синдром Вискотта–Олдрича, дефициты в системе комплемента, хроническая гранулематозная болезнь. Однако в связи с открытием новых генных мутаций, особенно в системах синтеза молекул межклеточного взаимодействия (цитокинов, их рецепторов) и сигнальных внутриклеточных белков, этот комплекс становится уже недостаточным для клинической диагностики первичных иммунодефицитов, а для распознавания молекулярных дефектов, лежащих в основе вторичной конституциональной иммунной недостаточности, он малоинформативен.

Возможности распознавания недостаточности иммунной системы у детей за последние годы значительно расширились благодаря созданию новейших диагностических технологий. В настоящее время особая значимость придается трем группам методов: иммуноферментному анализу; проточной лазерной цитометрии; полимеразной цепной реакции для идентификации инфекционных агентов и генных мутаций. Данные технологии позволяют выявлять все известные виды отклонений в состоянии иммунной системы [10].

Этиологическая диагностика микробно-воспалительных заболеваний. Дальнейший прогресс в улучшении результатов лечения и снижении летальности от МВЗ возможен на пути внедрения в широкую практику новейших методов лабораторной диагностики возбудителей данных заболеваний. Современные тенденции развития методической основы лабораторной диагностики МВЗ связаны с совершенствованием методик, направленных на идентификацию как самого возбудителя, так и его антигенов. Выбирая диагностический лабораторный тест для обследования пациента, следует в первую очередь принять во внимание две его основные характеристики – чувствительность и специфичность. Совершенствование методик лабораторного исследования, как правило, направлено на повышение диагностической значимости обеих характеристик. Однако процесс эквивалентного увеличения специфичности и чувствительности разрабатываемой тест-системы имеет реальный предел [21, 23].

Чувствительным принято считать тест, который при наличии инфекционного заболевания всегда дает положительный результат. Высокая чувствительность теста является гарантом отсутствия ложноотрицательных результатов. Такой тест обычно выбирается в случаях, когда существует риск «пропустить» опасную для жизни пациента болезнь (туберкулез, дифтерия, менингококковая инфекция и др.) или когда необходимо исключить возможное эпидемически опасное заболевание. Классический пример – тестирование доноров на наличие вирусных гепатитов. В подобных случаях не столь важна специфичность. Информативность чувствительного теста состоит в его отрицательном результате, на основании которого врач может исключить болезнь.

Положительные результаты чувствительного теста обычно проверяются более специфичными подтверждающими методиками, даже менее чувствительными. При этом положительный результат позволит врачу констатировать наличие у пациента конкретного инфекционного заболевания. Ценность специфичного теста состоит в отсутствии ложноположительного результата. В течение многих лет золотым стандартом (эталоном) в диагностике большинства МВЗ оставался культуральный метод, основанный на выделении возбудителя. Высокая надежность и диагностическая значимость теста определяются в первую очередь его специфичностью. Чувствительность данного метода невысока. Как правило, причинами сравнительно низкой частоты выделения возбудителей являются несоблюдение правил забора, транспортировки и культивирования материала, низкая концентрация возбудителя в исследуемых биологических жидкостях и тканях, в том числе по причине назначения эмпирической этиотропной терапии. Методика бактериоскопии еще менее чувствительна, чем культуральная [24].

Дополняют культуральный, а подчас являются единственно возможным методом лабораторного подтверждения этиологии болезни серологические методики исследования, нашедшие широкое применение в последнее десятилетие и являющиеся достаточно быстрыми, дешевыми и удобными [42, 43]. Основной недостаток серологических исследований состоит в том, что выявляется не сам возбудитель (или его токсины), а выраженность ответной реакции гуморального иммунитета макроорганизма на инфекционную агрессию. На характер и интенсивность антителообразования оказывает влияние ряд факторов, в первую очередь состояние и активность гуморального звена иммунитета. В связи с этим серологические тесты зачастую оказываются малоинформативными у пациентов с иммунной недостаточностью из-за сравнительно низкой чувствительности.

При хронических персистирующих инфекциях наличие антител отражает лишь факт инфицирования пациента, но не позволяет сделать заключение о причинной взаимосвязи заболевания с данными возбудителями. Специфичность тестов также не всегда удовлетворительна. Диагностические рамки методов, ориентированных на выявление реакций организма при инфекционном заболевании («традиционная серология»), остаются пока в сфере выявления плохо культивируемых микроорганизмов и все больше смещаются в сторону не прямой диагностики болезни, а контроля активности патологического процесса [7, 8].

В последние годы наряду с культуральными и серологическими способами диагностики применяется ряд новых методик идентификации инфекционных патогенов, среди них выявление антигенов возбудителя в реакциях иммуноферментного анализа (ИФА), иммунофлюоресценции и латекс-агглютинации. Выполнение этих тестов технически просто, при этом результат может быть получен очень быстро. Однако, высоко оценивая диагностическую ценность ИФА и других методов, направленных на выявление специфических антител, приходится все же признать, что нередко результаты серологических реакций бывают отрицательными. Особенно часто это наблюдается в случаях, когда выработка специфических иммуноглобулинов бывает недостаточной в силу слабого антигенного раздражения или в связи с недостаточностью иммунной системы, как при внутриутробных инфекциях у недоношенных детей. Таким образом, основным недостатком данных методов является сравнительно низкая чувствительность и, как следствие, неудовлетворительная прогностическая ценность отрицательного результата [10].

Важный шаг в совершенствовании диагностики МВЗ — внедрение в лабораторную практику методов генной диагностики. Одна из первых методик этого класса диагностических реакций (ДНК–ДНК-гибридизация) основана на распознавании искомого участка ДНК возбудителя с помощью молекулярного зонда, представляющего последовательность нуклеиновых кислот комплементарной ДНК тестируемого микроорганизма. В состав зонда вводятся метки (флюорохром, радиоактивный изотоп или белок, обладающий ферментативной активностью), по выявлению которых производится учет реакции. С помощью молекулярных зондов, созданных в соответствии с геном, кодирующим синтез одного из факторов патогенности, можно не только идентифицировать микроорганизм, но и дать заключение о вирулентных свойствах. Данный метод более специфичен, чем иммуноферментные и иммунофлюоресцентные методики, однако недостаточно чувствителен, трудоемок и сложен в выполнении [19].

Наиболее перспективным на сегодняшний день лабораторным методом диагностики является полимеразная цепная реакция (ПЦР). В основе ПЦР лежит многократное копирование с помощью фермента ДНК-полимеразы определенного фрагмента ДНК. Теоретически с помощью данного метода можно обнаружить одну молекулу ДНК или РНК, состоящую примерно из 200 нуклеотидов, практически в любом образце биологического материала. Для запуска реакции используют два олигонуклеотидных праймера (затравки), комплементарных искомым участкам ДНК возбудителя. Процесс амплификации заключается в повторяющихся циклах температурной денатурации ДНК, отжига (присоединения) праймеров с последующей комплементарной достройкой цепей ДНК. В результате реакции происходит экспотенциальное увеличение количества специфического фрагмента по формуле 2n, где n – количество проведенных циклов амплификации. Это определяет высокую чувствительность реакции, позволяющую обнаружить единичные копии ДНК возбудителя. Учет результатов реакции проводится после электрофореза полученного материала в агарозном или акриламидном геле.

ПЦР аналогична культуральному методу, при котором одна бактериальная клетка умножается в миллиарды раз, образуя колонии. Аналогично питательным селективным средам, поддерживающим рост одного микроба, условия реакции и специфические праймеры обеспечивают как высокую чувствительность, так и специфичность получаемого результата. Безусловное достоинство ПЦР – лабораторная идентификация микроорганизмов, плохо или совсем не поддающихся культивированию в лабораторных условиях. В настоящее время многими зарубежными фирмами предлагаются коммерческие тест-системы для выявления различных возбудителей инфекционных заболеваний – бактерий, вирусов, грибов и простейших. Высочайшая чувствительность этого метода, специфичность и относительная быстрота выполнения (около 3 часов) позволяют прогнозировать такой уровень диагностики инфекционных болезней, когда уже с первых часов заболевания можно получить исчерпывающую информацию о возбудителе, оценить уровень его репликативной активности и, следовательно, прогнозировать характер течения и исход заболевания [21, 23].

К сожалению, значительные преимущества ПЦР достигаются при работе с «чистым» материалом (нуклеиновыми кислотами), что не переносится автоматически на исследование клинических образцов. Некоторые отклонения в технологии подготовки образца, присутствие в исследуемом материале ингибиторов ДНК-полимеразы резко снижают чувствительность метода, а контаминация пробы ДНК со схожей последовательностью нуклеиновых кислот может привести к ложноположительным результатам. Отсутствие золотого стандарта крайне затрудняет оценку положительного результата ПЦР при отрицательных данных культурального исследования. Недостатком метода является необходимость использования дорогостоящего оборудования, сравнительно небольшое количество стандартизированных праймеров и недостаточная воспроизводимость результатов. Новые знания о биологии возбудителей и особенностях патогенеза инфекционных заболеваний будут способствовать развитию диагностической лабораторной базы МВЗ, а также появлению эффективных средств этиотропной терапии [43].

Этиотропное лечение микробно-воспалительных заболеваний. Один из путей дальнейшего прогресса в лечении МВЗ — разработка эффективной этиотропной терапии. Правильно подобранные антимикробные препараты у пациентов группы риска определяют тяжесть течения, вероятность развития осложнений и исход заболевания. Антимикробная терапия существенно отличается от других видов лечения и значительно чаще нуждается в пересмотре. Если большинство медикаментов оказывает непосредственное влияние на организм человека, то антибиотики всегда действуют опосредованно, через подавление метаболизма, роста и размножения микроорганизмов. Между средством (антибиотик) и объектом терапии (организм человека) всегда находится промежуточная цель – мир микробов, динамично изменяющийся по своим законам. Наиболее известный и частично управляемый механизм – формирование антибиотикорезистентности. Традиционный и основной путь решения проблемы антибиотикорезистентности – постоянный поиск природных соединений и синтез новых антимикробных препаратов, способных преодолеть механизмы устойчивости бактерий. Другое важное направление – разработка эффективных режимов антибиотикотерапии на основе уже имеющихся препаратов. В настоящее время в бюджете лечебных учреждений затраты на антибиотики составляют до 40% всех расходов на медикаменты, поэтому поиск оптимальных режимов антибактериального лечения, позволяющих снизить расходы, чрезвычайно актуален [6, 11]. Несмотря на большую работу, которая проводится по названным направлениям, проблема антибиотикотерапии с годами все усложняется.

Классические подходы к антимикробной терапии разработаны почти полвека назад для специфических инфекций, вызванных «абсолютными» патогенами, заключаются в следующем: 1) выделение и идентификация возбудителя инфекции; 2) определение in vitro его чувствительности к антимикробным препаратам; 3) проведение курса лечения до полной элиминации возбудителя из организма больного. Важно подчеркнуть, что традиционные принципы антибиотикотерапии механически перенесены на лечение МВЗ практически в неизмененном виде. Однако данные заболевания принципиально отличаются от специфических инфекций, вызванных патогенными бактериями (таблица) [6]. 

Таблица. Принципиальные отличия специфических («абсолютных») инфекций от микробно-воспалительных заболеваний

 Микробная теория инфекционных заболеваний, сформулированная Л. Пастером в конце ХIХ в., гласит: любая болезнь вызывается определенным микробом. В то же время, изучив этиологию различных МВЗ (ангина, пневмония, перитонит, пиелонефрит, остеомиелит и др.), можно заключить, что каждое из них имеет не одного возбудителя, в этиологии играет роль обширный перечень бактерий, нередко ассоциации микроорганизмов. То есть при МВЗ антибактериальное лечение назначается пациентам с заболеваниями, в основе патологического процесса которых лежит конфликт ослабленного макроорганизма с условно-патогенными микробами, населяющими биоценозы хозяина (кишечник, верхние дыхательные пути, кожа и др.).

Антибиотикотерапия «абсолютных» инфекций проводится с целью элиминации патогенного микроба из организма хозяина, в то время как при МВЗ антибактериальное лечение преследует цель не полностью уничтожить этиотропные микроорганизмы, а лишь снизить микробную нагрузку, дать возможность организму санировать внутреннюю среду от бактерий, при этом микроорганизмы «сохраняют за собой право» колонизировать различные биотопы [24].

При неадекватном проведении антибиотикотерапии МВЗ наблюдается ряд неблагоприятных последствий. Так, выбор недостаточно активного антибиотика может привести к быстрому размножению микроба-лидера вследствие устранения конкурентной микрофлоры. Это способствует прогрессированию инфекционного процесса, появлению новых гнойно-воспалительных очагов, а при грамотрицательном сепсисе чревато развитием септического шока с летальным исходом. С другой стороны, чрезмерно агрессивная антибиотикотерапия, применение комбинаций препаратов с избыточно широким спектром антимикробной активности обусловливает селекцию и размножение полирезистентных микроорганизмов, в том числе редких и (или) труднокультивируемых, с последующим развитием суперинфекций, не поддающихся лечению.

Основные проблемы этиотропной терапии:

1) расширение спектра патогенов (условно-патогенная флора, вирусно-бактериальные ассоциации, микст-инфекции и др.);

2) увеличение числа устойчивых штаммов микроорганизмов;

3) появление новых данных о фармакодинамике лекарственных препаратов в зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний и др.;

4) возрастание количества осложнений и побочных эффектов используемых антимикробных средств;

5) повышение стоимости лечения.

Несоответствие традиционных принципов антибиотикотерапии реальным потребностям клиницистов, занимающихся лечением МВЗ, способствует повышению частоты, тяжести течения заболевания и летальности среди пациентов группы риска [6, 11].

Изучение клинико-фармакологических и фармако-эпидемиологических аспектов антибактериальной терапии, разработка принципов упреждающей ротации антибиотиков в целях сдерживания образования и распространения резистентных штаммов, исследование закономерностей взаимодействия патогенов и их ассоциаций с механизмами противоинфекционной защиты организма существенно расширят представление о взаимоотношениях макро- и микроорганизма, а значит, повысят эффективность терапевтических и профилактических мероприятий [24, 47].

Подчеркивая необходимость комплексного подхода в лечении МВЗ у детей, следует констатировать, что к исходу ХХ в. в лечебной практике обозначился существенный перекос в сторону этиотропного лечения в ущерб патогенетическому [21]. Опыт показал, что этиотропная терапия не привела к решению проблемы инфекционной патологии. Глубокого изучения требует патогенез МВЗ. Наиболее перспективны и важны с практической точки зрения исследования, направленные на выявление среди патогенетических звеньев ведущего механизма, определяющего исход заболевания. Другой перспективный подход состоит в изучении тканевых, клеточных и молекулярных механизмов патогенеза инфекционного процесса. Эти исследования приобретают особую актуальность, поскольку для ряда МВЗ характерна внутриклеточная локализация возбудителя, а также длительная персистенция, что обусловливает существенные повреждения на уровне клетки и системы микроциркуляции. Новым направлением является генодиагностика, позволяющая изучать особенности индивидуального генотипа больных и на этой основе не только прогнозировать течение заболевания, но и управлять лечебным процессом [19,23].

В ХХ в. достигнуты значительные успехи в решении проблемы инфекции в детском возрасте. Однако, согласно прогнозам отечественных и зарубежных ученых, не вызывает сомнения возрастание социально-экономической значимости МВЗ на современном этапе и в отдаленном будущем. Несмотря на грандиозные достижения последних лет, с сожалением приходится констатировать, что современная медицинская наука все еще не может объяснить биологическую сущность инфекционного процесса. Между тем ответ на этот фундаментальный вопрос биологии человека чрезвычайно необходим, ибо от него принципиально зависят теория и практика медицины и, следовательно, будущее человечества.

В настоящее время клиницисты совместно с микробиологами, иммунологами и другими специалистами стоят перед необходимостью создания новой теоретической концепции, которая могла бы стать фундаментом для значительно расширившегося диапазона научных знаний, относящихся к инфектологии дет-ского возраста. Успех на пути решения проблемы инфекции в педиатрии может быть достигнут только при комплексном подходе, а также материальном обеспечении внедрения в практику современных методов диагностики и лечения.

Литература

1.       Абаев Ю.К., Адарченко А.А., Зафранская М.М. //Детская хирургия. – 2004. – N 6. – С.3–6.

2.       Абаев Ю.К. //Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2005. – Т. 164, N 3. – С.107–111.

3.       Аксенова В.А., Приймак А.А., Пучков К.Г. //Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 1994. – N 5. – С.11–13.

4.       Баранов А.А., Щеплягина Л.А. //Рос. педиатр. журнал. – 2000. – N 5. – С.5–7.

5.       Баранов А.А. //Проблемы туберкулеза. – 2001. – N 1. – С.3–9.

6.       Белобородова Н.В. //Вестник РАМН. – 2003. – N 9. – С.10–18.

7.       Бухарин О.В., Дерябин Д.Г. //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 1997. – N 4. – С.60–63.

8.       Бухарин О.В. //Вестник РАМН. – 2000. – N 2. – С.44–49.

9.       Вельтищев Ю.Е. //Педиатрия. – 1995. – N 4. – С.26–33.

10.     Вельтищев Ю.Е. //Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 2004. – Т. 49, N 4. – С.18–21.

11.     Ерюхин И.А. //Инфекции в хирургии. – 2003. – Т. 1, N 1. – С.2–7.

12.     Завалишин И.А., Шитикова И.Е., Жученко Т.Д. //Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2000. – Т. 2, N 2. – С.12–19.

13.     Заварзин Г.А. //Вестник РАН. – 2000. – Т. 70, N 5. – С.403–411.

14.     Игнатова М.С. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – N 1. – С.24–29.

15.     Капитонова Э.К., Валуй Г.Н., Стражинская Л.П. и др. //Мед. новости. – 2001. – N 5–6. – С.52–54.

16.     Кондратьев К.Я. //Вестник РАН. – 2000. – Т. 70, N 9. – С.788–796.

17.     Кузьмина Н.Н. //Рос. вестник перинатологии и педиатрии. –1997. – N 3. – С.36–40.

18.     Литвин В.Ю., Гинцбург А.Л., Пушкарева В.И., Романова Ю.М. //Вестник РАМН. – 2000. – N 1. – С.8–13.

19.     Лобзин Ю.В., Волжанин В.В., Захарченко С.А. //Врач. – 2004. – N 2. – С.5–9.

20.     Магарилл Е. //Рос. мед. журнал. – 2005. – N 5. – С.38–40.

21.     Малеев В.В. //Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2000. – N 3. – С.4–8.

22.     Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. //Мед. иммунология. – 2000. – Т. 2, N 1. – С.35–42.

23.     Пименов Е.В., Тотолян А.А., Бывалов А.А. и др. //Вестник РАМН. – 2003. – N 6. – С.3–9.

24.     Поздеев О.К. Медицинская микробиология /Под ред В.И. Покровского. – 2-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

25.     Самсыгина Г.А., Корнюшин М.А., Чечкова О.Б. //Педиатрия. – 1997. – N 3. – С.5–8.

26.     Саркисов Д.С. //Проблемы туберкулеза. – 2000. – N 5. – С.3–6.

27.     Серов В.В. //Архив патологии. – 1997. – Т. 59, N 4. – С.3–5.

28.     Симбирцев С.А., Бегишев О.Б., Конычев А.В. и др. //Хирургия. – 1993. – N 2. – С.53–56.

29.     Стефани С., Вельтищев А.А. Иммунология и иммунопатология детского возраста. – М.: Медицина, 1996.

30.     Титов Л.П., Вотяков В.И., Кожемякин А.К., Мосина Л.И. //Здравоохранение. – 2002. – N 8. – С.30–35.

31.     Титов Л.П. //Мед. журнал. – 2006. — N 1. – С.13–18.

32.     Фокеева В.В. Оноприенко А.В., Лапина А.С. //Мед. помощь. – 1995. – N 1. – С.12–15.

33.     Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. //Иммунология. – 2001. – N 1. – С.61–64.

34.     Хитров Н.К., Салтыков А.Б. //Клин. медицина. – 2003. – N 1. – С.5–12.

35.     Цуман В.Г., Машков А.Е., Щербина В.И. и др. //Детская хирургия. – 2000. – N 1. – С.16–20.

36.     Черешнев В.А., Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А. и др. //Иммунология. – 2001. – N 3. – С.12–16.

37.     Черкасов В.А., Гайдашев Э.А., Новиков В.Н., Винокуров В.П. //Педиатрия. – 2001. – N 2. – С.109–111.

38.     Черкасский Б.Л. //Вестник РАМН. – 2000. – N 11. – С.22–25.

39.     Шевченко Ю.Л., Онищенко Г.Г. //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2001. – N 2. – С.94–104.

40.     Шевченко Ю.Л. //Вестник РАМН. – 2002. – N.10. – С.3–6.

41.     Шендеров Б.А. //Вестник РАМН. – 2005. – N 12. – С.13–17.

42.     Blyth M.G., Kincaid R., Craigen M.C., Bennet G.C. //J. Bone Joint Surg. – 2001. – V. 83-B, N 1. – P.99–102.

43.     Hudson L., Hay F. C. Practical Immunology. — Oxford, 1993.

44.     Neonatology /Ed. G.B. Avery. – Philadelphia: J.B. Lippincott Comp., 1994.

45.     Patz J.A., Epstein P.R., Burke Th.A., Balbus J.M. //JAMA. –1996. – V.275, N 3. – P.217–223.

46.     Pinner R.W., Teutsch Simonsen L. et al. //JAMA. – 1996. – V. 275, N 3. – P.189–193.

47.     Riley L.W. Molecular epidemiology of infectious diseases. Principles and practices. – Washington: ASM PRESS, 2004.