Анемии хронических заболеваний являются приобретенными осложнениями многих патологических процессов и по своей распространенности занимают одно из ведущих мест среди других анемий. До настоящего времени молекулярные основы патогенеза этого заболевания изучены недостаточно. Анемии хронических заболеваний манифестируют как нормоцитарные, а затем, по мере хронизации патологического процесса, переходят в микроцитарные.

В данной статье рассматривается роль гепсидина — регуляторного белка — в обмене железа и механизмах эритропоэза.

Железо является эссенциальным элементом всех живых организмов. Человек и другие позвоночные животные сохраняют запасы железа благодаря реутилизации его из разрушающихся эритроцитов и других клеточных элементов. Суточная потеря железа столь незначительна, что может восполняться усвоением 1—2 мг пищевого железа. Общее содержание железа в организме взрослого человека составляет 3—4 тыс. мг, суточная потребность для эритропоэза не превышает 20—25 мг.

В процессе эволюции выработаны механизмы, предотвращающие избыточное поступление железа и регулирующие его освобождение из макрофагов. Известно, что в 12-перстной кишке трехвалентное пищевое железо (Fе+++) с помощью дуоденальной оксиредуктазы восстанавливается до двухвалентного Fе++, и в дистальном отделе 12-перстной кишки всасывается основной пул железа (около 70%). Fе++ в эпителиальных клетках слизистой кишечника соединяется с содержащимся в них белком апоферритином (молекулярная масса 470000 Д), к которому имеет сильное химическое сродство. В результате образуется ферритин, в котором Fе++ снова переходит в Fе+++ и который является основным белком, депонирующим железо в нетоксической и физиологически доступной форме. При полном насыщении апоферритина железом и превращении его в ферритин наступает так называемая «блокада» слизистой оболочки, при которой дальнейшее всасывание железа прекращается.

Другим ферродепонирующим белком является гемосидерин, содержащийся в макрофагах костного мозга, печени, селезенке и других тканях. Механизм накопления железа в макрофагах довольно сложный, так как реутилизация железа стареющих эритроцитов осуществляется именно этими клетками. В результате физиологического эритродиереза в сутки распадается около 8 г гемоглобина с отщеплением от него примерно 20 мг железа, что в 10—20 раз больше суточной абсорбции пищевого железа. В среднем суточный кругооборот железа у мужчин составляет 0,32 мг/кг, у женщин — 0,24 мг/кг и, как видно, в основном покрывается за счет эндогенных запасов. Окончательный распад стареющих эритроцитов происходит в фагосомах макрофагов, которые снабжены сложным механизмом захвата и транспорта железа. В настоящее время известны три транспортных белка: NRAMP 1 и 2 (natural resistance associated macrophage protein 1 and 2) и ферропортин, который при участии церулоплазмина обеспечивает процесс фагоцитоза и дальнейшую реутилизацию железа. Пациенты и экспериментальные животные с мутационным изменением ферропортина страдают различной степени тяжести гемохроматозом.

Механизм инкорпорации железа в эритробласты довольно сложный. Максимальное включение железа осуществляется при участии указанных выше транспортных белков макрофагов на стадии базофильного эритробласта и, таким образом, несколько опережает синтез гемоглобина. В процессе эритропоэза эритроидный росток костного мозга потребляет основное количество железа, которое трансферрином доставляется в костный мозг и другие органы, где синтезируются железосодержащие биомолекулы.

Анемия хронических заболеваний является приобретенным осложнением многих хронических процессов. До сих пор ее патогенез рассматривался как нарушение различных звеньев эритропоэза: снижение чувствительности клеток-предшественников к действию эритропоэтина, сокращение продолжительности жизни эритроцитов, неспособность эритробластов утилизировать пищевое и эндогенное железо. Низкий уровень сывороточного железа объясняется депонированием его в макрофагах и снижением его абсорбции в кишечнике. Эти механизмы, в частности ограничение поступления железа из макрофагов, расценивались как защитные в борьбе организма с инфекцией и опухолевым ростом [4]. Указанная анемия вначале манифестирует как нормоцитарная, а по мере снижения кишечной абсорбции железа переходит в микроцитарную.

До настоящего времени цитокины, такие как интерлейкины -1 и -6, фактор некроза опухолей и различные интерфероны рассматривались в качестве гипотетических причинных факторов угнетения эритропоэза. Многие исследования указывали на корреляцию между этими показателями, но конкретный механизм данной связи оставался неясным [5].

В настоящее время исследуется роль гепсидина как недостающего связующего звена в сложном механизме эритропоэза. Гепсидин — это 20—22- или 25-аминокислотный мелкий пептид, синтезируемый в печени и определяемый в сыворотке крови и моче. Он обладает антимикробным действием, и его уровень повышается при любых воспалительных заболеваниях. У трансгенных мышей, синтезирующих повышенное количество гепсидина, развивается тяжелая железодефицитная анемия [6]. Эти наблюдения дали основание полагать, что гепсидин является прямым медиатором в патогенезе анемии хронических заболеваний, непосредственно снижая абсорбцию железа в тонком кишечнике и блокируя выход его из макрофагов.

На примере рефрактерной анемии при аденоме печени показано, что удаление опухоли почти полностью нормализовало показатели периферической крови, а в самой ткани резецированной опухоли выявлена повышенная экспрессия матричной РНК гепсидина. Параллельные исследования уровня цитокинов интактной ткани печени и в ткани аденомы проведены с целью уточнения их роли в патогенезе рефрактерной анемии. При этом не установлено каких-либо изменений уровней ИЛ-1, ИЛ-6, γ-интерферона и фактора некроза опухоли, β-актина, а лишь умеренное повышение уровней ИЛ-13 и ИЛ-16 [6]. Такие же результаты получены в опытах на мышах: при дефиците гепсидина наблюдалась перегрузка печени и других органов железом, а при его избытке у мышей развивалась тяжелая железодефицитная анемия.

При оценке железодефицитных и других анемий следует исходить из того, что угнетение эритропоэза при этих состояниях зависит от снижения абсорбции пищевого железа или от нарушения утилизации эндогенного железа, суточное поступление которого в 10 раз превышает абсорбцию пищевого железа. Снижение реутилизации железа может быть обусловлено нарушением инкорпорации его в эритробласты или блокадой освобождения железа из макрофагов [3].

Оба механизма — субнормальная абсорбция пищевого железа и задержка его освобождения из макрофагов — четко прослеживаются при инфекциях, опухолях и хронических воспалительных заболеваниях. Установлено, что эти состояния лимитируют усвоение железа клетками-предшественниками эритропоэза, даже если на начальных этапах развития анемии запасы железа в организме достаточные. Многие исследователи придерживаются гипотезы о негативной роли цитокинов в перемещении железа из макрофагов в развивающиеся клетки красного ряда, но это не нашло подтверждения в специально проведенных исследованиях [7].

Таким образом, установлено, что гепсидин является наиболее вероятным кандидатом на роль гормона, регулирующего обмен железа [6]. Экспрессия матричной РНК гепсидина увеличивается при индукции воспаления липополисахаридом или инфекцией. До сих пор не уточнены механизмы участия гепсидина в транспорте железа. На трансгенных мышах показано, что экспрессия мРНК гепсидина снижается при угнетении эритропоэза, несмотря на достаточное количество депонированного железа [1]. У больных с аденомой печени экспрессия мРНК высока в самой опухоли, но снижена в интактных участках печени. Остается неясным, каким образом экспрессия мРНК гепсидина аденомы печени не поддается общерегулирующему контролю. После удаления опухоли наступает быстрая нормализация картины крови. На основании этого сделано предположение, что тяжелая рефрактерная анемия при аденоме печени обусловлена тем, что гепсидин подавляет рециркуляцию макрофагального железа и снижает его абсорбцию в тонком кишечнике. Вполне логично считать, что такой же механизм лежит в основе анемии хронических заболеваний и что гепсидин при такой анемии играет роль негативного медиатора в рециркуляции железа и инкорпорации его в эритробласты [6].

Цитокины, уровень которых повышается при воспалительных заболеваниях и которые, по-видимому, включаются в регуляторный каскад обмена железа, возможно, снижают чувствительность клеток-предшественников эритропоэза к эритропоэтину [2].

К сожалению, пока не получены антитела против гепсидина и не представляется возможным измерение его уровня в клинических условиях, но работы в этом направлении ведутся. Еще не известны все механизмы влияния гепсидина на обмен железа, не уточнена его взаимосвязь с цитокинами и, в частности, вопрос о том, является ли экспрессия мРНК гепсидина первичной по отношению к продукции цитокинов или наоборот [6]. Тем не менее следует признать, что гепсидин — ведущий фактор регуляции обмена железа, и модуляция его биологической активности открывает широкие клинические возможности при лечении больных с анемией хронических заболеваний и других рефрактерных анемий, связанных с нарушением обмена железа.

Литература 

1. Andrews N.C. // Nat. Rev. Genet. — 2000. — N 1. — P. 208—217.

2. Jurado R.L. //Clin. Infect. Dis. — 1997. — V. 25. — P. 888—895.

3. Lee G. R. // Semin. Haematol. — 1983. — V. 20. — P. 61—80.

4. Means R.T. // Intern. J. Haematol. — 1999. — V. 70. — P. 7—12.

5. Means R.T. // Clin. Haematol. — 2000. — V. 13. — P. 151—162.

6. Nemeth E., Valore E., Territo M. et al. // Blood. — 2003. — V. 101. — P. 2461—2463.