Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Malets A.L.

Republican Scientific and Practical Center of Otorhinolaryngology, Minsk, Belarus

Treatment of patients smell disorders after suffering

from coronavirus infection COVID-19

Резюме. Статья посвящена проблеме нарушения обоняния у пациентов с COVID-19, являющейся актуальной в условиях продолжающейся пандемии. Отражены клинико-эпидемиологические и этиопатогенетические данные ольфакторной дисфункции при коронавирусной инфекции, в основе которых лежит невропатия обонятельного нерва. Детально рассмотрен новый метод комплексного лечения пациентов с нарушением обоняния после перенесенной коронавирусной инфекции, представляющий собой сочетание нейропротекторной терапии (с примененим ипидакрина гидрохлорида, тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты, омега-3 жирных кислот, поливитаминного комплекса с минералами) и обонятельного тренинга. Метод успешно апробирован у 25 пациентов и может быть рекомендован к дальнейшему внедрению в клиническую практику.

Ключевые слова: нарушения обоняния, обонятельная дисфункция, COVID-19, SARS-Cov-2, коронавирус, Ипидакрин.

Медицинские новости. – 2021. – №3. – С. 71–74.

Summary. The article is devoted to the problem of impaired sense of smell in patients with COVID-19, which is relevant in the context of the ongoing pandemic. The article reflects the clinical, epidemiological and etiopathogenetic data of olfactory dysfunction in coronavirus infection, which are based on the neuropathy of the olfactory nerve. A new method of complex treatment of patients with impaired sense of smell after a previous coronavirus infection is considered in detail, which is a combination of neuroprotective therapy (with the use of ipidacrine hydrochloride, thioctic (?-lipoic) acid, omega-3 fatty acids, a multivitamin complex with minerals) and olfactory training. The method has been successfully tested in 25 patients and can be recommended for further implementation in clinical practice.

Keywords: smell disorders, olfactory dysfunction, COVID-19, SARS-Cov-2, coronavirus, Ipidacrine.

Meditsinskie novosti. – 2021. – N3. – P. 71–74.

Нарушение обоняния – один из наиболее распространенных симптомов новой коронавирусной инфекции. Нарушение хемосенсорной функции развивается в первые дни заболевания и может быть единственным симптомом COVID-19. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на начало марта 2021 года в мире насчитывается более 115 млн случаев заражения коронавирусом SARS-CoV-2. Среди европейского населения обонятельная дисфункция, ассоциированная с COVID-19, встречается в 60–80% случаев, у представителей Восточной Азии – около 30%. С начала пандемии оториноларингологами всего мира уже накоплен немалый опыт в работе с данной категорией пациентов. Об этом свидетельствует большое количество публикаций, посвященных проблеме аносмии, на доступных медицинских ресурсах [10, 12, 15, 17].

SARS-CoV-2 поражает опорные клетки обонятельного нейроэпителия, на поверхности которых находятся рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II типа (АCE2). После связывания спайкового белка с рецептором АCE2 вирус проникает в клетку-мишень путем эндоцитоза с помощью трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа. Рецепторные клетки обонятельного нейроэпителия не содержат рецепторы АCE2, нарушение их функционирования и повреждение ресничек происходит из-за гибели опорных клеток, выполняющих защитную и трофическую функции.

В настоящее время активно прорабатывается гипотеза о прямом повреждении обонятельных рецепторных клеток, на поверхности которых обнаружена высокая экспрессия рецепторов CD 147. Связывание спайкового белка SARS-CoV-2 с CD 147 обеспечивает непосредственное поражение рецепторов обонятельного нейроэпителия, что приводит к стойкой аносмии.

Также вирус активно внедряется в клетки обонятельной луковицы и обонятельного тракта (I пара черепно-мозговых нервов) путем связывания с гликопротеином – нейропилин-1 на поверхности нейронов или путем проникновения SARS-CoV-2 через гематоэнцефалический барьер, поврежденный в результате «цитокинового шторма». Вовлечение в патологический процесс обонятельной луковицы подтверждено данными магнитно-резонансного исследования головного мозга у пациентов с COVID-19: в начале заболевания, сопровождающегося аносмией, было отмечено увеличение объема обонятельной луковицы, который значительно уменьшился к моменту выздоровления пациента и восстановления обонятельной функции. Таким образом, несмотря на наличие разнообразных молекулярно-клеточных механизмов в патогенезе ольфакторной дисфункции при коронавирусной инфекции, суть их заключается в развитии невропатии обонятельного нерва [1–3, 8, 20].

Нарушение обоняния при COVID-19 может протекать в виде аносмии (полная потеря обоняния), гипосмии (сниженная способность чувствовать запах), паросмии (извращенное восприятие запахов) и фантосмии (ощущение запаха при отсутствии раздражителя) [4, 8, 9, 20].

Ольфакторная дисфункция на фоне коронавирусной инфекции развивается в первые дни заболевания и в большинстве случаев самопроизвольно купируется в течение 1 месяца без проведения дополнительных лечебных мероприятий. 60–70% пациентов с COVID-19 отмечают улучшение обоняния на 8–9-й день заболевания, к 15-му дню наблюдается полное восстановление у 80–90% исследуемых лиц. И только 10–15% заболевших вынуждены обращаться за медицинской помощью к оториноларингологу по поводу отсутствия обоняния более 20 дней. Приведенные временные данные восстановления обонятельной функции объясняются патофизиологическими механизмами, происходящими в обонятельном эпителии под воздействием SARS-CoV-2. Стволовые клетки обеспечивают регенерацию опорных к 7-му дню заболевания, а восстановление ресничек рецепторных клеток отмечается на 8–9-й день. Полноценное функционирование обонятельного нейроэпителия становится возможным на 15-й день от начала заболевания. Предполагается, что длительно сохраняющаяся аносмия более 15–20 дней обусловлена возможным поражением непосредственно обонятельных рецепторных клеток, естественный период восстановления которых может затянуться до двух месяцев [5, 7, 16]. В настоящий момент оториноларингологи всего мира уже столкнулись с огромным потоком пациентов со стойкими нарушениями обоняния после перенесенной коронавирусной инфекции, нуждающихся в специализированной комплексной терапии [4, 6–8, 19].

Лечение пациентов, перенесших COVID-19, у которых после выздоровления сохраняется нарушение обоняния, необходимо начинать через 2 недели от начала заболевания, чтобы избежать отдаленных осложнений и развития стойкой аносмии. Для решения данной проблемы на базе Республиканского научно-практического центра оториноларингологии разработан и применен метод комплексного лечения, представляющий собой сочетание нейропротекторной терапии и обонятельного тренинга. Основной вектор разработанного метода направлен на лечение невропатии обонятельного нерва, ассоциированного с COVID-19.

До проведения лечения необходимо провести разъяснительную беседу с пациентом о необходимости исключить неблагоприятные факторы, которые будут замедлять процесс выздоровления. Пациент должен избегать пыли, дыма, обязательно увлажнять воздух (предотвратить сухость слизистой оболочки носа), не подвергаться резким перепадам температур (исключить посещения бассейна, особенно с хлорированной водой), также исключить курение, крепкий алкоголь, избыточное потребление жирной и острой пищи, в том числе и увлечение кетодиетами.

Врач должен предупредить пациента об опасности отсутствия обоняния и/или вкуса, а пациент обязан обеспечить надлежащий уровень собственной безопасности: своевременное обслуживание детекторов дыма и природного газа, следить за сроками годности пищевых продуктов.

Для проведения нейропротекторной терапии по разработанному методу использовались следующие лекарственные средства.

1. Ипидакрина гидрохлорид (Ипигрикс^®, АО «Гриндекс»).

В основе сочетанного действия ипидакрина лежит комбинация двух молекулярных механизмов – это обратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы (фермента, расщепляющего ацетилхолин в синаптической щели) и блокада калиевых каналов. Благодаря данным свойствам ипидакрина удлиняется возбуждение в пресинаптическом волокне и, соответственно, увеличивается время выброса ацетилхолина в синаптическую щель во время проведения нервного импульса. Ипидакрина гидрохлорид потенцирует проведение возбуждения в центральной и периферической нервной системах, что способствует адаптивной нейропластичности и интенсификации компенсаторно-восстановительных процессов в поврежденных коронавирусом клетках обонятельного нейроэпителия и обонятельного тракта. Режим дозирования: по 1 таблетке (20 мг) 3 раза в день в течение 1 месяца.

2. Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота.

Тиоктовая кислота является эндогенным антиоксидантом, защищает клетку от токсического действия свободных радикалов, возникающих в процессах обмена веществ; повышает концентрацию эндогенного антиоксиданта глутатиона, что приводит к уменьшению выраженности симптомов полиневропатии, улучшает трофику нейронов. Режим дозирования: по 1 таблетке (600 мг) 1 раз в день в течение 1 месяца.

3. Омега-3 – биологически активная добавка к пище, содержащая концентрат жира лососевых рыб (1000 мг) и полиненасыщенные жирные кислоты (эйкозапентаеновая кислота 180 мг, докозагексаеновая кислота 120 мг). Омега-3 ускоряет нейрорегенеративные процессы, потенцируя эффект обонятельного тренинга. Режим дозирования: по 1 таблетке (1400 мг) 3 раза в день в течение 1 месяца.

Поливитаминные комплексы с минералами, включающие:

– витамин D (может предотвратить потерю нервной чувствительности при COVID-19, стимулируя экспрессию нейротрофинов, таких как фактор роста нервов (NGF)). Режим дозирования: по 500 МЕ в поливитаминных комплексах 1 раз в день в течение 1 месяца;

– витамин А (может оказывать положительный эффект в лечении нарушений обоняния, благодаря антиоксидантным свойствам способствует регенерации обонятельного нейроэпителия и потенцирует действие обонятельного тренинга). Режим дозирования: по 3300 МЕ в поливитаминных комплексах 1 раз в день в течение 1 месяца;

– аскорбиновая кислота (регулирует окислительно-восстановительные процессы в организме, ингибирует перекисное окисление липидов, оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие, способствует лучшему усвоению и действию витаминов группы В, описанное фармакологическое действие будет способствовать восстановлению обонятельной функции). Режим дозирования: по 100 мг в поливитаминных комплексах 1 раз в день в течение 1 месяца;

– витамины группы В (доказана высокая эффективность при воспалительных и дегенеративных заболеваниях периферической и центральной нервной системы за счет усиления клеточного метаболизма, кроветворения и функционирования нейронов). Режим дозирования: пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) – 20 мг, тиамина гидро-хлорид (витамин B1) – 10 мг, цианокобаламин (витамин В12) – 5 мкг в составе поливитаминных комплексов 1 раз в день в течение 1 месяца; или пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) – 100 мг, тиамина гидрохлорид (витамин B1) – 100 мг, цианокобаламин (витамин В12) – 1 мг в виде отдельного лекарственного средства 1 раз в день в течение 10 дней.

– цинк (активно участвует в клеточной пролиферации, также способствуя регенерации обонятельных рецепторов). Режим дозирования: по 8 мг в поливитаминных комплексах 1 раз в день в течение 1 месяца.

5. Интраназальные кортикостероиды были включены в схему лечения постковидной аносмии, ассоциированной с назальными симптомами, по стандартной методике курсом в течение 1 месяца.

Во всех случаях нейропротекторная терапия дополнялась выполнением обонятельного тренинга, который представляет собой самостоятельное регулярное (6–8 тренировок в день) вдыхание носом ароматических пахучих веществ. Наборы одорантов можно составлять произвольно, но обычно используют минимум четыре разновидности эфирных масел (например, роза, эвкалипт, лимон, гвоздика). Их наносят на ватный диск, чтобы избежать проливания. Длительность ароматренинга – от 1 до 3 месяцев. Через месяц рекомендовано менять состав набора одорантов, использовать эфирные масла с другими запахами (например, зеленый чай, бергамот, розмарин, гардения).

Применение обонятельного тренинга в лечении пациентов с обонятельной дисфункцией различной этиологии зарекомендовал себя как метод выбора с высоким уровнем эффективности, о чем свидетельствуют данные международного согласительного документа по расстройствам обоняния. Патофизиологический механизм улучшения обоняния на фоне тренировок связан с повышением регенеративной способности ольфакторных нейронов в ответ на стимуляцию пахучими веществами [6, 14].

В рамках исследования оценивали эффективность разработанного метода лечения пациентов с нарушением обоняния после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, основанного на сочетании нейропротекторной терапии и обонятельного тренинга.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 25 пациентов с нарушением обоняния (МКБ-10: R43). Критерием включения в исследование является случай перенесенной COVID-19 в анамнезе, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции. Все пациенты были обследованы и получали лечение согласно рекомендациям по организации оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19, утвержденным Министерством здравоохранения Республики Беларусь. Дополнительное лечение ольфакторной дисфункции амбулаторно по месту жительства не проводилось.

Во время обращения пациента к врачу-оториноларингологу в режиме оффлайн выполнялся стандартный осмотр ЛОР-органов и эндоскопическое исследование полости носа с прицельной визуализацией верхнего носового хода и обонятельной щели. При подозрении на заболевания околоносовых синусов в диагностический комплекс было включено компьютерно-томографическое исследование околоносовых синусов. Также всем исследуемым лицам предлагалось заполнить краткий вариант опросника по оценке качества жизни пациента с нарушением обоняния различной степени выраженности (Questionnaire of olfactory disorders-negative statements of patient)(таблица). При сумме баллов, меньшей или равной 9, можно говорить об аносмии у пациента [11, 13, 18, 19].

Таблица. Краткий вариант опросника по оценке качества жизни пациента с нарушением обоняния

Примечание:* – Оцените каждое утверждение баллами от 0 до 3 (0 – полностью согласен; 1 – частично согласен; 2 – скорее не согласен; 3 – полностью не согласен).

При необходимости диагностический алгоритм дополнялся консультацией невролога для исключения сопутствующей неврологической патологии.

Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью приложения «Пакет анализа» Microsoft Excel, пакета прикладных программ STATISTICA 10.0. Вычислялась медиана (Ме), интерквартильный размах (LQ, UQ). Для сравнения двух зависимых групп по количественным признакам использовался критерий Вилкоксона (Т). Качественные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных величин (%). Критическое значение уровня значимости (р) принималось равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Среди всех обследованных пациентов женщин было 64% (n=16), мужчин – 36% (n=9) в возрасте от 29 до 62 лет, средний возраст составил 41 год. Легкая форма коронавирусной инфекции COVID-19 была диагностирована у 18 пациентов (72%), среднетяжелая – у 6 (28%).Нарушение обоняния развилось в первые дни заболевания и сохранялось в течение 1–6 месяцев, средняя длительность дизосмии – около 95 дней. На основании субъективной оценки пациентом обонятельной функции с применением краткой версии опросника, приведенного выше, аносмия была диагностирована у 19 пациентов (76%), набранная сумма баллов была равна 4 (2; 5). Гипосмия выявлена у 6 человек (24%) – 11 (10,25; 11,75) баллов. Причем 4 пациента (16%) предъявляли жалобы на искаженное восприятие запахов, ощущение дыма и гари в носу.

В ходе проведения стандартного осмотра ЛОР-органов и эндоскопического исследования полости носа с прицельной визуализацией верхнего носового хода и обонятельной щели явления риносинусита и вазомоторного ринита были выявлены у 7 пациентов (28%). Данным лицам выполнено компьютерно-томографическое исследование околоносовых синусов для подтверждения диагноза. Сопутствующая неврологическая патология исключена у всех обследованных.

Лечение пациентов осуществлялось по разработанному методу, начиная со дня обращения пациента за медицинской помощью в поликлинику на базе Республиканского научно-практического центра оториноларингологии. У 7 человек с явлениями риносинусита и вазомоторного ринита нейропротекторная терапия в сочетании с обонятельным тренингом была дополнена применением интраназальных кортикостероидов по стандартной методике. Длительность наблюдения составила от 2 до 3 месяцев. В течение данного срока побочных эффектов от проводимого лечения выявлено не было.

Уже через 1 месяц после проведенного курса лечения полное восстановление обонятельной функции наблюдалось у 15 пациентов. У 6 лиц с гипосмией при субъективной оценке с помощью опросника сумма баллов составила 20 (20; 21), у 9 пациентов с аносмией – 20 (20; 21). Уровень статистической значимости при сравнении показателей до и после лечения подтверждает эффективность разработанного метода (Т=0,0; Z=3,4, p>0,001).

У 10 пациентов с аносмией обоняние улучшилось, но сохранялось частичное снижение обонятельной функции, и соответствовало количественной оценке в 11,5 (11; 12,75) балла. Тем не менее данный уровень обоняния положительно значимо отличался от исходного (Т=0,0; Z=2,67, p=0,008). Среди данных пациентов у двух – длительность аносмии была более 6 месяцев, у 5 – более 3 месяцев, что объясняет неполное восстановление обоняния в первый месяц лечения и потребовало проведения повторного курса нейропротекторной терапии и обонятельного тренинга. Двум пациентам с наиболее стойкой и длительной аносмией курс лечения был дополнен электрофорезом 0,5% раствора ипидакрина гидрохлорида (Ипигрикс^®, АО «Гриндекс») по эндоназальной методике. Ипигрикс^® вводился с анода, катод накладывался на область нижних шейных позвонков, сила тока — 0,5–1,0 мА, длительность процедуры – 15–20 минут. На курс потребовалось выполнение 10 процедур.

Повторную оценку обонятельной функции проводили через 1 месяц после дополнительного курса лечения. Пациенты жалоб не предъявляли и отмечали полное восстановление обоняния (20 (20; 21) баллов), что подтверждено статистическим анализом полученных сведений (Т=0,0; Z=2,68, p=0,005). По завершению полного курса терапии ни один из респондентов не отметил искаженного восприятия запахов, жалоб на ощущение дыма и гари в носу не было.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности, отсутствии побочных эффектов и доступности нейропротекторной терапии в сочетании с обонятельным тренингом и позволяют рекомендовать разработанный метод лечения пациентов с нарушением обоняния после перенесенной коронавирусной инфекции как метод выбора.

Выводы:

1. Метод лечения пациентов с нарушением обоняния после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 является абсолютно новым и патогенетически обоснованным, основан на проведении нейропротекторной терапии с примененим Ипидакрина гидрохлорида, тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты, омега-3 жирных кислот, поливитаминного комплекса с минералами и обонятельного тренинга.

2. Разработанный метод лечения пациентов с нарушением обоняния после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, основанный на проведении нейропротекторной терапии и обонятельного тренинга, обеспечил восстановление обонятельной функции у большинства пациентов через 1 месяц, чем подтвердил свою высокую эффективность. Проведение повторного терапевтического курса обеспечило полное купирование симптомов хемосенсорных нарушений.

3. Сочетание нейропротекторной терапии и обонятельного тренинга может активно применяться в клинической практике как метод выбора в лечении пациентов с невропатией обонятельного нерва, ассоциированной с COVID-19.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Butowt R., Bilinska K. // ACS Chem Neurosci. – 2020. – Vol.11, N9. – P.1200–1203.

2. Butowt R., von Bartheld C.S. // Neurosci. – 2020. – Available at: doi: 10.1177/1073858420956905.

3. Davies J., Randeva H.S., et al. // Mol. Med. Rep. – 2020. – Vol.22, N5. – P.4221–4226.

4. Doty R.L. // Handbook Clin. Neurol. – 2019. – Vol.164. – P.455–479.

5. Hopkins C., Surda P., et al. // J. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2020. – Vol.49, N1. – P.2.

6. Hummel T., Whitcroft K.L., et al. // Position Paper on Olfactory Dysfunction. Rhinology. – 2017. – Vol.54, Supll.26. – P.1–30.

7. Izquierdo-Domingues A., Rojas-Lechuga M.J., et al. // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. – 2020. – Vol.30, N5. – P.317–326.

8. Kanjanaumporn J., Aeumjaturapat S., et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. – 2020. – Vol.38. – P.69–77.

9. Khatoon F., Prasad K., Kumar V. // J. Neurovirol. – 2020. – Vol.26, N5. – P.619–630.

10. Klopfenstein T., N’dri J. Kadiane-Oussou, et al. // Med. Mal. Infect. – 2020. – Vol.50, N5. – P.436–439.

11. Langstaff L., Pradhau N., et al. // Clin. Otolaryngol. – 2019. – Vol.44, N5. – P.715–728.

12. Lechien J.R., Chiesa-Estamba C.M., et al. // J. Intern. Med. – 2020. – Vol.288, N3. – P.335–344.

13. Mattos J.L., Schlosser R.T., et al. // Int. Forum Allergy Rhinol. – 2018. – Vol.8, N7. – P.777–782.

14. Patel Z.M. // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2017. – Vol.25, N1. – P.43–46.

15. Sedaghat A.R., Gengler I., Speth M.M. // Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2020. – Vol.163, N1. – P.12–15.

16. Vaira L.A., Hopkins C., et al. // J. Laryngol. Otol. – 2020. – Vol.134, N8. – P.703–709.

17. Von Bartheld C.S., Hagen M.M., Butowt R. // ACS Chem. Neurosci. – 2020. – Vol.11, N19. – P.2944–2961.

18. Wee L.E., Chan Y., et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. – 2020. – Vol.277, N8. – P.2389–2390.

19. Whitcroft K.L., Hummel T. // JAMA. – 2020. – Vol.323, N24. – P.2512–2514.

20. Zubair A.S., McAlpina L.S., et al. // JAMA Neurol. – 2020. – Vol.77, N8. – P.1018–1027.

Медицинские новости. – 2021. – №3. – С. 71-74.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.