Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
KostiukS.A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Modern advances and basic foundations of epigenetics: simply about complicated
Резюме. Эпигенетика определяется как наука, изучающая передаваемые и обратимые изменения в экспрессии генов, которые не сопровождаются изменением генетической структуры. Данные изменения могут происходить спонтанно или в результате стресса как реакция на окружающую среду и другие внешние факторы. Изучение эпигенетических механизмов помогло понять важную истину: очень многое в жизни зависит от нас самих. В отличие от относительно стабильной генетической информации эпигенетические «метки» при определенных условиях могут быть обратимыми. Этот факт позволяет рассчитывать на принципиально новые методы борьбы с распространенными болезнями, основанные на устранении тех эпигенетических модификаций, которые возникли у человека под воздействием неблагоприятных факторов.
Ключевые слова: гены, геном, ДНК, эпигенетика, мутации.
Медицинские новости. – 2020. – №9. – С. 4–8.
Summary. Epigenetics is defined as a science that studies the transmitted and reversible changes in gene expression that are not accompanied by changes in the genetic structure. These changes can occur spontaneously or as a result of stress as a reaction to the environment and other external factors. The study of epigenetic mechanisms has helped to understand an important truth: a lot in life depends on ourselves. Unlike relatively stable genetic information, epigenetic “tags” under certain conditions can be reversible. This fact allows us to count on fundamentally new methods of combating common diseases, based on the elimination of those epigenetic modifications that arose in humans under the influence of adverse factors.
Keywords: genes, genome, DNA, epigenetics, mutations.
Meditsinskie novosti. – 2020. – N9. – P. 4–8.
Жизнь человека, как и любого живого организма, является результатом непрерывного взаи-модействия его генома и окружающей среды. Вся программа индивидуального развития, записанная в генах, и ее аранжировка, закодированная в повторяющихся последовательностях ДНК, успешно реализуются только благодаря удивительной гармонии между геномом и окружающей средой, закрепленной и направляемой естественным отбором.
Термин «геном» появился в 1920 году и первоначально был предложен немецким ученым Г. Винклером для определения гаплоидного набора хромосом. В настоящее время этот термин широко используется для обозначения всего наследственного материала клетки: «геном» – это наследственный аппарат клетки, содержащий весь объем информации, необходимой для развития организма, ее существования в определенных условиях среды, эволюции и передачи всех наследственных свойств в ряду поколений. Наука, изучающая молекулярную структуру и функции геномов живых организмом, получила название «геномика» [1, 2, 7].
Основу генома человека составляет молекула ДНК – знаменитая «нить жизни», двуспиральная структура которой была гениально предсказана и научно обоснована в работе нобелевских лауреатов Джеймса Уотсона и Фрэнсиса Крика еще в 1953 году. Спираль состоит из 4 пар оснований (нуклеотидов): двух пуринов (аденин, гуанин) и двух пиримидинов (тимин, цитозин), связанных между собой через дезоксирибозу и остатки фосфорной кислоты в длинную нить. При формировании двойной спирали обе нити ДНК соединяются между собой посредством водородных связей между нуклеотидами: аденин всегда соединен с тимином, а гуанин – с цитозином [1, 2, 4, 7, 8].
В дальнейшем было доказано, что именно в сочетании пар оснований в молекуле ДНК и заложен генетический код, в котором – генетическая информация о каждой из 20 незаменимых аминокислот, из которых построены белки организма. Этот генетический код трехбуквенный, и каждой аминокислоте соответствуют свои три нуклеотида, свой триплет. Длина молекулы ДНК в каждой клетке человека составляет 1,5–1,7 метра. Число нуклеотидов всей ДНК приблизительно равно 3,3 млрд пар оснований (п.о.) [1, 5, 7, 8].
Фрагменты ДНК, участки генома, кодирующие определенные полипептидные цепи, образующие белки организма, являются тем, что называется генами [4, 6, 7]. Получение данных о структуре генома, то есть о первичной последовательности нуклеотидов, количестве генов у человека и их организации в хромосомах – эти вопросы привлекали и продолжают привлекать внимание ученых.
В 1990 году в США начался проект «Геном человека» (1990), ожидалась, что он продлится 15 лет. Его инициатором и пропагандистом стал знаменитый Джеймс Уотсон, а главным распорядителем – Национальный институт здоровья США, в составе которого в 1995 году появился Национальный институт исследования геномики, возглавленный Фрэнсисом Коллинзом. Далее он стал руководителем международной программы «Геном человека», к которой присоединились ведущие молекулярные лаборатории Великобритании, Франции, Германии, Японии и России. Лаборатории всего мира объединили усилия, чтобы создать генетическую карту человека всех 23 хромосом человека, затем проводилось секвенирование ДНК человека в исследовательских центрах мира [9].
В июне 2000 года было объявлено о завершении первого этапа программы – создании «чернового варианта» генома человека. Участники программы – около 1100 ученых из разных стран из 160 научных центров, а также частная фирма Celera Genomics, преобразованная в 1998 году в Институт геномных исследований (TIGR) под руководством известного американского ученого Крэйга Вентера. «Черновой вариант» расшифровки генома человека был опубликован этими центрами в февральских номерах ведущих научных журналов «Nature» (Feb. 15, 2001) и «Science» (Feb. 16, 2001). Они во многом совпадают, хотя и имеют некоторые отличия [9]. Приведенные в них результаты находятся в открытом доступе: www..ornl.gov/hgmis/project/jouraals/journals.html
Полностью секвенирование генома человека было завершено к апрелю 2003 года – к 50-летнему юбилею открытия двойной спирали Дж. Уотсоном и Фр. Криком. Информация по всем исследованиям по программе «Геном человека» и ее дочерним направлениям широко представлена в Интернете. Особенно удобны для работы www.ensembl.org или http, которые содержат данные генома человека, открытые для свободного доступа. Они позволяют посмотреть последовательность нуклеотидов в любом участке генома [9].://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks
В настоящее время считается, что геном человека содержит примерно 22 000 генов. Большая часть из них (около 20 000) уже идентифицирована, и свыше 11 000 генов картированы на хромосомах. В геноме человека наряду с обычными по структуре генами идентифицированы еще 5286 транскрибируемые последовательности ДНК. По мере стремительного увеличения числа известных генов все более очевидным становится недостаток имеющихся данных об их функциях, о функциональной значимости тех белков, которые они кодируют [1, 2, 7].
Как было установлено еще в «юбилейном» варианте генома человека только 1,2% всей последовательности ДНК кодирует структуру всех белков организма. Еще 15–30% приходится на ДНК, транскрибируемую только до РНК. Последняя регулирует активность генов и хромосом, обеспечивает процесс трансляции – передачу информации с информационных РНК на аминокислотную последовательность полипептидных цепей, синтезируемых на рибосомах. Наряду с этим около 50% ДНК генома представлено повторяющимися последовательностями различной протяженности. Это так называемые «факультативные элементы генома» [7, 9, 13]. Последние включают высокоповторяющиеся фрагменты ДНК гетерохроматина, вирусоподобные по своей структуре мобильные элементы (транспозоны), а также короткие 1–13 п.о. – микросателлитные – и более протяженные (14–500 п.о.) – минисателлитные ДНК-повторы. Функции этой факультативной ДНК окончательно не известны. В 2002 году при сравнительном компьютерном анализе геномов человека и лабораторной мыши было сделано поразительное открытие, позволившее предположить, что именно в повторяющихся последовательностях геномной ДНК закодирована информация, обеспечивающая всю программу индивидуального развития. Предполагают, что многие из таких «факультативных элементов генома» ответственны за синтез малых «ядерных» РНК, так называемых микроРНК типа dsRNS или siRNA, регулирующих работу многих генов [3]. Важная роль транспозонов в эволюции генома и регуляции функции генов является предметом активного изучения [21].
Возможность направленной регуляции функции генов с помощью коротких РНК представляется особенно важной уже сегодня, когда достаточно хорошо разработана и используется технология экспрессионных чипов, позволяющая количественно оценивать экспрессионные профили всех генов, работающих в разных тканях и органах [14]. Другие важные новации последних лет, непосредственно относящиеся к функциональной геномике, касаются расшифровки функционального (эпигенетического) кода для каждой ткани развивающегося зародыша и органа. На молекулярном уровне это означает исследование особенностей метилирования/деметилирования ДНК (инактивации/активации генов), создание соответствующих «экспрессионных карт генов» для разных тканей на разных стадиях развития организма.
Таким образом, расшифровка первичной молекулярной структуры генома человека не только существенно расширила наши представления о природе этого универсального носителя наследственной информации, но и привела к новым открытиям, принципиально изменившим наши представления о его структурно-функциональной организации.
Эти открытия совершены в отрасли генетики, которая называется эпигенетикой. Эпигенетика изучает, как гены экспрессируются, как организм модулирует гены, реагируя на факторы окружающей среды [1, 7]. С этим связано объяснение, почему два близнеца с одинаковой ДНК могут развить в себе совсем разные признаки внешности. Можно сказать, что ученые-эпигенетики, исследуя эту огромную генетическую территорию человека, нашли целый спрятанный мир, прекрасный в своей сложности. В отличие от генов, которые функционируют как относительно статичное хранилище закодированной информации, так называемая некодирующая ДНК предназначена для изменений, причем как в краткосрочной, в течение человеческой жизни, так и в долгосрочной перспективе. Судя по всему, некодирующая ДНК помогает биологическим механизмам принимать ключевые решения, например, превращать одну стволовую (недифференцированную) клетку, которая может развиться в клетку любого типа, например, сердечной ткани, а другую с такой же ДНК – в клетки печени, третью – в клетки нервной ткани. Эти решения в организме человека принимаются под воздействием факторов окружающей среды. Известно, что, если взять стволовую клетку и поместить ее в печень животного, она становится клеткой печени, а если поместить в мозг – нервной клеткой. Таким образом, некодирующая ДНК пользуется химической информацией, располагающейся вокруг нее, чтобы определить, какие гены включать, когда и в каком количестве [16].
Один из самых неожиданных уроков, которые человечество получило из проекта «Геном человека», – это открытие, что наши гены очень похожи на гены мышей, которые подобны на гены других млекопитающих, то есть белки, образующиеся в организме человека не уникальны в царстве животных. К настоящему времени кроме человека просеквенированы геномы многих других организмов. В этом списке более тысячи бактерий, дрожжей, дрозофила, аскарида, японская рыбка Pufo, растения (горчичная трава, рис), курица и млекопитающие (лабораторная мышь, крыса, собака, шимпанзе, сумчатый опоссум) [9]. Основные характеристики геномов этих организмов приведены на сайте www.genome.gov/10002154. Наличие такой информации открывает возможности для сравнительного компьютерного анализа геномов разных организмов, что важно для понимания процессов эволюции, картирования генов, создания универсальной «геномной» системы классификации живых организмов.
Сходство геномов человека и других млекопитающих превышает 90%. Более того, установлено, что у человека и дрозофилы примерно 60% всех генов ортологичны, то есть являются гомологами. Методами сравнительной геномики установлена высокая гомология человека и шимпанзе (сходство более 96%), соответственно, по-новому трактуются вопросы эволюции человека. Весьма любопытны последние данные о сравнении геномов человека и филогенетически древнего сумчатого млекопитающего – опоссума. Несмотря на то, что филогенетически эти виды отстоят друг от друга более чем на 180 миллионов лет, разница между их геномами в кодирующих областях не превышает 1%, а в консервативных, некодирующих областях – 20%. Сравнительный анализ этих геномов доказывает важную роль транспозонов – вирусоподобных ДНК-последовательностей, способных перемещаться по геному, – в процессах эволюции плацентарных млекопитающих. Методами сравнительной геномики выявлены гены, играющие важную роль в познавательной (когнитивной) деятельности. Так, обнаружен ранее неизвестный ген MGC8902, который активно экспрессируетсяв отделах головного мозга, ответственных за когнитивную деятельность. Ген представлен сотнями копий (>200) в геноме человека, 37 копиями – у шимпанзе и единичными – у крыс и мышей [9, 17].
Есть основания предполагать, что компьютерный анализ геномов различных животных позволит создать периодическую систему геномов всех живых организмов [19]. Будет ли она по аналогии с известной периодической системой химических элементов Д.И. Менделеева двухмерной или окажется многомерной, покажет будущее, но возможность ее создания сегодня не представляется фантастичной.
Становится понятно, что людьми нас делают регуляторные сегменты генетического материала – те самые регуляторные сегменты, которые направляют развитие стволовых клеток во время роста в утробе и в течение всей остальной жизни. Возможно, те же механизмы, что способствуют созреванию клеток, функционируют и в течение поколений, помогая видам эволюционировать. По словам Артураса Петрониса, главы Эпигенетической лаборатории в Центре борьбы с вредными привычками и душевными болезнями в Торонто, «нам нужен радикальный пересмотр ключевых принципов традиционной генетической исследовательской программы». Существует и другая точка зрения на эволюцию: «Эволюционные изменения, вызываемые мутациями и отбором – это лишь вершина айсберга. Подводная часть айсберга – это эпигенетика» [9, 22].
Чем больше мы изучаем эти таинственные гены, тем лучше понимаем, что на самом деле они функционируют как сложнейшая регуляторная система, которая контролирует активность наших клеток, словно большой «молекулярный мозг». Во всех клетках победителей генетической лотереи содержится ДНК, которая регулирует рост и активность клеток лучше, чем у среднего человека. Это связано с тем, что регуляторная ДНК – «молекулярный мозг», расположенный в огромной некодирующей части хромосом, – работает лучше. Питательные вещества, витамины и минералы, а также гормоны и белки, вырабатываемые организмом, играют разнообразные роли в регулировании этого. Эпигенетика только начала изучение этой динамической системы контроля над регуляцией генов. Известно, что хромосомные данные обрабатываются по аналоговому, а не цифровому принципу, что позволяет нашей ДНК хранить и обрабатывать намного больше информации, чем раньше представлялось.
Биологи долго считали, что замена азотистого основания в структуре ДНК – это единственный способ вызвать изменения в физиологии. Эпигенетика же показала нам, что куда чаще у разных людей физиология развивается по-разному не потому, что у них навсегда меняются пары оснований в ДНК, а потому, что к двойной спирали ДНК или другому ядерному материалу прикрепляются временные маркеры – эпигенетические метки – и изменяют экспрессию генов. Некоторые из этих маркеров присутствуют уже при рождении, но в течение жизни одни маркеры отсоединяются от ДНК, а другие – присоединяются. Ученым важно было узнать, что значат эти метки. Дело просто в старении ДНК, или же происходит что-то другое, намного более интересное? Если бы у всех людей в течение всей жизни метки были одинаковые, это было бы просто признаком старения. В случае если метки разные, это может означать, что разный жизненный опыт приводит к разному функционированию генов.
В 2005 году испанские ученые подготовили хромосомы двух пар идентичных близнецов: одним близнецам было по 3 года, другим – по 50. С помощью флуоресцентных зеленых и красных молекул, которые прикрепляются соответственно к эпигенетически модифицированным и модифицированным сегментам ДНК, они исследовали два набора генов. Гены детей оказались очень похожими; это показало, что, как и ожидалось, близнецы начинают жизнь с одинаковыми генетическими метками. Напротив, хромосомы 50-летних близнецов значительно отличались, то есть за время жизни генетические метки изменились так, что идентичные близнецы с точки зрения генетического функционирования стали совсем не идентичными [12]. Это значит, что генетические метки связаны не только со старением, а являются прямым результатом жизнедеятельности организма человека. Данные различия в них могут объяснить, почему у близнецов с одинаковой ДНК могут возникать совершенно разные проблемы со здоровьем. Если, скажем, одна из сестер-близнецов имеет вредные привычки, а другая ведет здоровый образ жизни, то два набора ДНК получают совершенно разные химические «уроки»: один – сбалансированное окружение, а другой – нет.
Другие исследования показали, что эпигенетическое маркирование – это реакция на химические вещества в организме, которые формируются в результате нашего образа жизни: того, что мы едим, пьем, вдыхаем, делаем [1, 9]. Это указывает на то, что наши гены способны реагировать на факторы внешней среды и функционально меняться.
В каком-то смысле можно сказать, что наш образ жизни учит гены, как им себя вести. Выбирая между «полезными» и «неполезными» пищевыми предпочтениями или образом жизни, мы программируем гены на «правильное» или «неправильное» функциональное поведение. Ученые обнаружили методические приемы, благодаря которым две одинаковые молекулы ДНК можно заставить функционировать по-разному: букмаркинг, импринтинг, сайленсинг генов, деактивация Х-хромосомы, позиционный эффект, перепрограммирование, трансвекция, материнские эффекты, модификация гистонов и парамутации. Многие из этих эпигенетических регуляторных процессов помечают участки молекулы ДНК маркерами, которые определяют, как часто ген будет «раскрываться», а значит, будет активно функционировать и синтезироваться белок. Если же он не экспрессируется, то остается функционально неактивным и белок не образуется [9].
Ученые становятся все более уверены в том, что неправильный уход, поведение и питание организма воздействует не только на нас, но и на наши гены и, соответственно, на наше потомство. Исследования показывают, что если у одного близнеца есть остеопороз, а у другого нет, то обнаруживается, что гены, кодирующие рост костей у близнеца с остеопорозом, погрузились в функциональный «сон» – они получили метку, которая на время определило остановку их функционирования [18]. К счастью, они «проснутся ото сна» и станут функционально активными, если мы изменим свои привычки, то есть с помощью механизмов, которые пока еще не до конца изучены, ДНК была в прошлом запрограммирована эпигенетическими маркерами, которые умеют активизировать или останавливать функционирование отдельных участков ДНК, реагируя на определенные питательные вещества.
Один из примеров того, что происходит, когда ДНК перестает правильно функционировать, – рак. ДНК, управляющая раковой клеткой, по сути перестает понимать, что происходит, и считает, что ее назначение – заставлять клетку постоянно делиться, не задумываясь о клетках-соседях, пока эта растущая масса клонов не начинает убивать соседние клетки. Это пример того, как эпигенетика может работать против нас.
Недавние открытия показывают, что подобно многим людям ДНК с годами становится «забывчивой». Один из самых хорошо изученных факторов риска для расстройства развития головного мозга у детей – это возраст отца. Все яйцеклетки, содержащиеся в яичниках женщины, создаются еще до ее рождения, а вот у мужчин постоянно вырабатываются новые сперматозоиды, начиная с подросткового возраста. В период полового созревания сперматогонии начинают делиться примерно по двадцать три раза в год. Каждое деление – это важнейший процесс, поскольку нужно в точности повторить не только все 3 миллиарда букв кода ДНК, но и эпигенетические закладки, которые помогут этой ДНК определить, какие гены активизировать или блокировать, реагируя на сигналы от питательных веществ и биологически активных веществ – гормонов, то есть набор скоординированных функций, который необходим для оптимального роста и здоровья в течение всей жизни будущего ребенка.
Научные исследования последних лет свидетельствуют о том, что многочисленные ферменты играют роль «редакторов» и «корректоров» и гарантируют почти идеальную точность копирования ДНК, с эпигенетическими закладками все не так радужно. Это указывает на то, что факторы окружающей среды на момент размножения больше влияют на точность передачи эпигенетических маркеров, а не на мутации ДНК [15].
К сожалению, неисправленные ошибки с возрастом накапливаются. Неврологические расстройства, как обнаружилось, чаще встречаются у детей немолодых мужчин, у которых больше ненормальных эпигенетических закладок. Однако на геномную память влияет не только возраст мужчины, но и его образ жизни, отсутствие вредных привычек и сбалансированное полноценное питание, поэтому немолодые мужчины также могут значительно повысить вероятность рождения у них здоровых детей.
В 2014 году генетики, работавшие вместе с Нью-йоркским медицинским колледжем имени Альберта Эйнштейна, нашли доказательства того, что низкий уровень определенных питательных веществ действительно способствует накоплению этих ошибок копирования. Фолиевая кислота, витамин В12 и ряд незаменимых аминокислот используются для разновидности эпигенетического букмаркинга, называемого метилированием. Недостаток любого из этих важных питательных веществ приводит к недостаточному метилированию, и могут исчезнуть важные «закладки». Исследование показало, что голые, неметилированные участки появляются практически всегда в отдаленных районах гена, где ДНК сильно скручена, так что метилирующим веществам труднее туда проникнуть[15]. Следовательно, это указывает на то, что если мужчина оптимизирует свой рацион питания, то предотвратит подобные ошибки копирования и связанные с ними болезни.
Возникает вопрос: может ли полноценное сбалансированное питание, богатое витаминами и микроэлементами, помочь вашим генам вернуться к более ранней адаптивной стратегии, не дав неудачной стратегии навсегда вписать себя в мутации?
В исследовании 2010 года, в котором рассматривалось, как плохое питание матери и ее лишний вес влияют на следующие поколения, ученые сделали вывод: плохое питание матери во время беременности может вносить немалый вклад в нынешний цикл ожирения. В статье авторы показали, что дети, родившиеся у матерей с лишним весом, эпигенетически запрограммированы на нездоровое наращивание жировой ткани [11]. Это говорит о том, что миллионы неправильно питающихся мам, сами того не подозревая, программируют своих детей на жизнь с ожирением. Далее эта предрасположенность передается последующим поколениям. Неужели достаточно, чтобы одна мама плохо питалась, чтобы приговорить все последующие поколения к ожирению? Плохое питание может привести к проявлению нежелательных свойств, а вот правильное – заставить эпигенетическую систему адаптации вернуться к более ранней стратегии, подходящей для более оптимальной питательной среды.
Стоит обратить внимание на восстановительную силу эпигенетических реакций, поскольку в противоположность прежнему образу мыслей мы в настоящее время знаем, что большинство болезней вызвано не перманентными мутациями, а неправильной экспрессией генов. Химические вещества, попадающие в организм человека из окружающей среды, оставляют на длинной молекуле ДНК метки, меняя ее поведение, обеспечивая «быстрый механизм реакции организма на окружающую среду без необходимости замены ДНК» [20]. Таким способом можно отменить любую модификацию физиологии, если организм заметит, что она не работает. Благодаря новому пониманию механизмов работы ДНК мы знаем, насколько легко дефицит питательных веществ или воздействие токсических веществ может привести к хроническому заболеванию и как быстро эти патологические процессы будут видоизменяться в случае исключения контакта с токсинами и формированием сбалансированного рациона питания.
Можно предположить, что генетические модификации подчиняются протоколу, похожему на тот, что используют программисты: проверка на ошибки, затем запуск вместе с другими программами (бета-тестирование), интегрирование в операционную систему, и если функция оказывается совершенно необходимой – встраивание в аппаратную часть. Некоторые генетические маркеры повышают вероятность ошибки во время размножения, и временное эпигенетическое изменение может подготовить ген к необратимому изменению – мутации спаренного основания.
Таким образом, исследование транскриптомного профиля в различных типах клеток и их изменения у данного пациента со временем представляет актуальную задачу, ведь именно поведение генов определяет, какие изменения становятся перманентными и наследуемыми. Что помогает регулировать все эти клеточные события? В клинических испытаниях доказано, что факторы, меняющие экспрессию генов, делятся на четыре группы: способ и тип питания; факторы окружающей среды, климата, уровня радиации, воздействия ксенобиотиков; физические нагрузки, их тип и регулярность; эмоционально-психологический статус, уровень стресса. При этом один из первых факторов – это питание, ведь это один из главных способов нашего взаимодействия с окружающей средой. Еда может изменять генетическую информацию всего за одно поколение, и эти сильные и близкие отношения между питанием и ДНК – едва ли не центральный сюжет продолжающегося процесса человеческой эволюции.
Чем больше мы узнаем об эпигенетике, тем больше понимаем, что генетические изменения – и развитие предболезней и болезней, и даже сама эволюция, – контролируются, в том числе с применением обратной связи, настолько же тщательно, как все остальные биологические процессы – от развития клетки до дыхания и размножения, так что они на самом деле не такие уж и случайные. Безусловно, одно из положительныхкачеств эпигенетики – способность придумывать новаторские, творческие решения для неидеальных генов и достигать умных компромиссов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бокуть С.Б. Молекулярная биология: молекулярные механизмы хранения, воспроизведения и реализации генетической информации: Учеб. пособие / С.Б. Бокуть, Н.В. Герасимович, А.А. Милютин. – Минск, 2005. – 463 с.
2. Иванов В.И., Барышникова Н.В., Билева Дж.С. [и др.]. Генетика. – М., 2006. – 638 с.
3. Катохин А.В., Кузнецова Т.Н., Омельянчук Н.А. // Вестник ВОГИС. – 2006. – Т.10, №2. – С.241–273.
4. Клаг Уильям С. Основы генетики / Уильям С. Клаг, Майкл Р. Камминг. – М., 2007. – 896 с.
5. Костюк С.А. Молекулярно-биологические методы в медицине: Монография. – Минск, 2013. – 327 с.
6. Костюк С.А. // Мед. новости. – 2016. – №4. – С.11–14.
7. Сингер М., Берг П. Гены и геномы: в 2-х т. Пер. с анг. – М., 1998. – 391 с.
8. Теоретические и прикладные вопросы применения методов анализа нуклеиновых кислот / С.А. Костюк, Н.Д. Коломиец, Т.В. Руденкова, О.С. Полуян. – Минск, 2014. – 272 с.
9. Уотсон Джеймс Д. ДНК. История генетической революции. – СПб, 2019. – 512 с.
10. Choi S.W., Friso S. // Adv. Nutr. – 2010. – Vol.1. – P.8–16.
11. Ying Li C.C., Maloney C.A., Cropley J.E., Suter C.M. // Epigenomics. – 2010. – Vol.2, N4. – P.539–549.
12. Fraga M.F. // PNAS. – 2005. – Vol.102, N30. – P.10604–10609.
13. Goluborsky M., Manton K.G. // Frontiers Bioscie. – 2005. – Vol.10. – P.335–344.
20. Graham E., Rodwell J., Sonu R., et al. // PLOS Biology. – 2004. – Vol.2, N12. – P.1–23.
15. Jenkins T.G., Aston K.I., Pflueger C., Cairns B.R., Carrell D.T. // PLOS Genet. – 2014. – Vol.10. – Р.7.
16. Jiang Y. // Nature. – 2002. – Vol.4187. – P.9–41.
17. Mikkelsen T.S., Wakefield M.J., Aken B. // Nature. – 2006. – Vol.447. – P.167–177.
18. Peacock M. // Endocrine Rev. – 2010. – Vol.23, N3. – P.303–326.
14. Popescu M.C., MacLaren E.L., Hopkins J., et al. // Science. – 2006. – Vol.313. – P.1304–1307.
19. Shoja M.M., Ghaffari A., Tubbs R.S., Loukas M., Agutter P.S. // BioScience. – 2012. – Vol.62, N5. – P.470–478.
21. Tomolin N.V. // BioEssa. – 2008. – Vol.30. – P.338–348.
22. Weinhold B. // Environmental Health Perspectives. – 2006. – Vol.114, N3. – P.160–167.
Медицинские новости. – 2020. – №9. – С. 4-8.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.