Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 Rakhmanova U.U.¹, Suleymanova D.N.¹, Yusupova I.A.²

^{1Tashkent Medical Academy, Uzbekistan}

^{2Urgench branch of the Tashkent Medical Academy, Uzbekistan}

The relationship of ferritin, interleukin-2 and -6 with indicators

of the general incidence in patients with ?-thalassemia

Резюме. В НИИ гематологии и переливания крови Узбекистана на диспансерном учете состоит 200 больных с диагнозом «Талассемия». Инфекционные осложнения составляют важную часть клинического спектра талассемии, являясь одной из главных причин смертности при этом заболевании. В основе повышенной чувствительности больных талассемией к инфекциям лежит иммунодефицитное состояние. В данной статье приведены показатели общей заболеваемости среди больных, изучены некоторые аспекты иммунологического статуса, а также показатели ферритина.

Ключевые слова: гемоглобинопатии, талассемия, эритрокариоциты, хелаторная терапия, Эксиджад, интерлейкины, ферритин.

Медицинские новости. – 2020. – №7. – С. 86–88.

Summary. At the Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of Uzbekistan, 200 patients with a diagnosis of thalassemia are registered at the dispensary. Infectious complications form an important part of the clinical spectrum of thalassemia, being one of the main causes of death in this disease. The basis of increased sensitivity of patients with thalassemia to infections is an immunodeficiency state. This article presents indicators of the overall incidence among patients, studied some aspects of the immunological status, as well as indicators of ferritin.

Keywords: hemoglobinopathies, thalassemia, erythrokaryocytes, chelation therapy, excidzhad, interleukins, ferritin.

Meditsinskie novosti. – 2020. – N7. – P. 86–88.

В мире ежегодно рождается более 60 000 человек с серьезными формами талассемии. Всемирная организация здравоохранения расценивает талассемию как серьезную проблему для здоровья человека [2, 6].

В Узбекистане b-талассемии являются одной из редко встречающихся наследственных заболеваний (орфанных), обусловленной мутациями в локусе b-глобина на 11-й хромосоме, которые вызывают нарушение синтеза b-цепей молекулы гемоглобина [2]. Клинически важными типами и наиболее распространенными являются a-талассемия (Д56) и b-талассемия (Д56,1).

В Узбекистане за последние годы реализуется ряд целевых национальных программ по укреплению репродуктивного здоровья населения, охране материнства и детства, а также разработана концепция развития системы здравоохранения Республики Узбекистан на 2019–2025 гг. Вместе с тем, имеются проблемы, которые требуют усиления мер по ранней диагностике и лечению орфанных и других наследственно-генетических заболеваний у детей, к которым относится и талассемия [5].

В патогенезе клинических проявлений талассемии основное значение придается обнаружению избыточного количества цепей глобина. Тяжесть анемии находится в прямой зависимости от степени накопления a-цепей. Так, при b-талассемии в связи с нарушением синтеза b-цепи оказывается большое количество свободных a-цепей. В том случае, когда эти избыточные цепи не входят в состав фетального гемоглобина и гемоглобина A₂, они нестабильны в растворе и агрегируют. Избыточный синтез a-цепи является основной причиной неэффективного эритропоэза при b-талассемии. В результате гибели эритрокариоцитов в костном мозге нарушается соотношение между резко раздраженным красным ростком костного мозга и небольшим повышением уровня ретикулоцитов. Гибель эритрокариоцитов костного мозга и в меньшей степени ретикулоцитов и эритроцитов периферической крови в селезенке приводит к развитию выраженной гомозиготной анемии. При этом в селезенке, печени обнаруживаются очаги красного кроветворения. Желтый (жировой) костный мозг отсутствует. Избыточное кроветворение в костях приводит к их деформации, а выраженная гипоксия – к нарушению развития ребенка [1, 7, 9].

Несмотря на недостаток надежной информации в отношении ситуации во многих регионах мира, около 7% всего населения мира являются носителями генов нарушений гемоглобина.

Сегодня гемоглобинопатии не ограничены каким-либо отдельным регионом, они являются широко распространенными по всему миру заболеваниями и представляют собой глобальную проблему общественного здравоохранения. Гемоглобинопатии распространились в связи с миграцией населения из эндемических районов в страны, где они крайне редко встречались среди коренных жителей.

Цель исследования – изучение влияния цитокинового профиля, в частности, показатели интерлейкина-2 и -6, показателей ферритина, на общую заболеваемость у больных талассемией, получающих хелаторную терапию.

Материалы и методы

Обследованы 200 больных из всех регионов республики с диагнозом «Талассемия», находящиеся на диспансерном учете в НИИ гематологии и переливания крови Республики Узбекистан. Исследования проведены на базе Научно-исследовательского института гематологии и переливания крови Министерства здравоохранения Республики Узбекистан и клинико-диагностической лаборатории «Витамед». Состояние иммунного статуса у больных талассемией в возрасте от 0–16 лет и старше изучали с помощью иммуноферментного метода, определения содержания цитокинов – интерлейкина-6 (IL-6) и -2 (IL-2) в плазме крови.

Результаты и обсуждение

Больные были разделены на группы (по возрасту, полу, области проживания, а также иммунологическому статусу). В возрасте 0–5 лет было 25 (12,5%) пациентов, 6–10 лет – 82 (41%), 11–15 лет – 63 (31,5%), 16 лет и старше – 30 (15%). Самая большая группа больных талассемией отмечена в возрастной категории от 6 до 10 лет, самая немногочисленная группа – в возрасте до 5 лет, а также 16 лет и старше (табл. 1, 2). Возможно, это связано с высокой частотой летальности в раннем возрасте, а также с осложнениями, обусловленными перегрузкой железа (гемосидероз внутренних органов) в подростковом возрасте. В связи с установленными в последнее время данными о значительной роли воспаления в патогенезе талассемии возрастает значимость определения провоспалительных цитокинов как маркеров дестабилизации иммунной системы. Одним из представителей провоспалительных цитокинов является IL-6, обладающий широким диапазоном гуморальных и клеточных иммунных эффектов, связанных с воспалением и повреждением ткани. Установлено достоверное увеличение содержания IL-2 и IL-6 у всех пациентов, которые составили в среднем 123,6±114,1 МЕ/мл и 241,4±43,2 пг/мл (X±ms).

В Узбекистане ежегодно регистрируется около 10–15 новых случаев талассемии. Из 14 регионов наиболее высокая распространенность талассемии отмечена в Сурхандарьинской, Кашкадарьинской, Самаркандской, Бухарской областях (см. табл.). Известно, что родственные браки повышают риск развития талассемии, по нашим данным, именно в этих регионах отмечена высокая распространенность родственных браков. Родственные браки среди родителей выявлены у 34% пациентов, родственные браки среди дедушек и бабушек – у 12%, родственные браки среди более дальних родственников у 44%, не выялено родственных браков у 10% (рисунок). В Республике Каракалпакстан меньше всего распространена талассемия, всего 2 случая, причем в анамнезе родственного брака нет.

Сегодня наибольшее число больных установлено в Сурхандарьинской области – 47 человек, Кашкадарьинской – 29, Бухарской – 30 и Самаркандской области – 21, в городе Ташкенте – 13, Джизакской области – 11, Ферганской области – 10 (данные представлены в таблице 1).

Таблица 1. Распространенность больных талассемией

Таблица 2. Выявляемость больных талассемией в зависимости от пола пациента

В норме показатели ферритина составляют 10–150 нг/мл, при гемосидерозе – повышаются в десятки и сотни раз [9, 10]. Установлено, что до проведения хелаторной терапии (ХТ) показатель ферритина составлял 32870 нг/мл, а общая заболеваемость составила 6–7 раз в год, через 4 месяца после проведения ХТ снизился до 21708,1 нг/мл, через 8 месяцев после ХТ – 12905,9 нг/мл, через 12 месяцев после ХТ – 7626,8 нг/мл. Следовательно, показатели ферритина до проведения ХТ по сравнению с нормой повышены в сотни раз. Через 4 месяца после ХТ показатели ферритина снизились в 1,5 раза, через 8 месяцев – в 2,5 раза, через год – в 4 раза (p<0,05). Общая заболеваемость через 1 год после ХТ снизилась почти в 2 раза. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности хелаторной терапии препаратом «Эксиджад», а также позволяют прогнозировать динамику показателей ферритина и общей заболеваемости у больных талассемией. Терапия деферазироксом у трансфузионнозависимых больных талассемиями эффективно снижает содержание сывороточного ферритина при хорошей переносимости лечения. Между показателями ферритина и общей заболеваемостью установлена прямая корреляционная связь.

У 200 пациентов с талассемией изучены ретроспективные данные по частоте общей заболеваемости на основе специально составленного вопросника. Установлено что, среди больных общая заболеваемость составляет 6–7 раз в год, это значительно выше по сравнению с уровнем заболеваемости здоровых детей. Наиболее часто встречаются острые респираторные заболевания (71%), острые кишечные заболевания (19%), бронхит, пневмония, ангина (7%) и прочие (3%). Частые инфекции усугуб-ляют течение талассемии, провоцируют частоту и тяжесть гемолиза. Применение медикаментозной терапии (жаропонижающие, антибиотики и др.) также отрицательно влияют на процессы эритропоэза и усиливают гемолиз. Увеличение уровня цитокинов авторы связывают с перевозбуждением макрофагов из-за перегрузки организма больных железом.

Результаты указывают, что показатели IL-2 составили в среднем 123,6±114,1 МЕ/мл, а показатели IL-6 – 241,4±43,2 пг/мл. Таким образом, в нашем исследовании уровень IL-2 увеличен по сравнению с нормой в 2–3 раза, IL-6 – в сотни раз. Возможно, это связано с гемосидерозом, который подтверждается значительным повышением показателей ферритина. Полученные результаты указывают на необходимость изучения взаимосвязи между гемосидерозом и показателями интерлейкинов-2 и -6.

Известно, что нормальная функция иммунной системы строится на равноценной продукции регуляторных интерлейкинов. При изучении интерлейкинов у больных талассемией нами установлено увеличение в сыворотке крови концентрации IL-2 и IL-6, что указывает на сдвиг в продукции интерлейкинов в сторону провоспалительных. Перегрузка железом считается главным фактором развития иммунного дефицита при талассемиии, является осложнением как самой болезни, так и терапии. Так как железо и его белковые соединения имеют иммунорегуляторные свойства, избыток железа может неблагоприятно влиять на иммунный баланс. Вместе с тем, высокое содержание ферритина в плазме крови больных талассемией может вызвать образование антиферритиновых антител, что в свою очередь ведет к возникновению циркулирующих иммунных комплексов.

Выводы:

1. Проведенные исследования показывают взаимосвязь между показателями ферритина и общей заболеваемости и позволяют прогнозировать их показатели в ходе проведения хелаторной терапии. При изучении интерлейкинов-2 и -6 в сыворотке крови у больных талассемией выявлено достоверное повышение их показателей, что свидетельствует о иммунодефицитном состоянии.

2. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности проведения хелаторной терапии препаратом «Эксиджад», а также позволяют прогнозировать динамику показателей ферритина и общей сопутствующей заболеваемости у больных талассемией.

3. Самая немногочисленная группа больных талассемией выявлена в возрасте до 5 лет, а также 16 лет и старше. Возможно, это связано с высокой частотой летальности в раннем возрасте, а также с осложнениями, обусловленными перегрузкой железа (гемосидероз внутренних органов) в подростковом возрасте.

4. Полученные данные указывают на необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении, а также изучения эффективности иммунокоррегирующей терапии. Необходимы принятие дополнительных мер борьбы с проблемой пациентов с талассемией – гемосидерозом и инфекциями.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Асадов Ч.Д., Рагимов А.А. // Вестник службы крови России. – 2011. – №1. – С.37–42.

2. Танкаева Х.С., Жибурт Е.Б. // Вестник ДГМА. – 2018. – №1. – С.26.

3. Волкова С.А., Боровков Н.Н. Основы клинической гематологии: Учебное пособие. – 2013. – 400 с.

4. Красильникова М.В., Лохматова М.Е., Сметанина Н.С. // Гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2010. – №1. – С.43–46.

5. Постановление президента Республики Узбекистан от 7.09.2019 г. №ПП4440 «О мерах по дальнейшему улучшению медицинской и социальной помощи детям с редкими (орфанными) и другими наследственно-генетическими заболеваниями».

6. Гасанзаде Н.Ч., Аскерова Т.А., Велиева Г.А., Абилова Р.Г. // Сибирский медицинский журнал. – 2016. – №8. – С.23–25.

7. Румянцев А.Г., Токарев Ю.Н. Перегрузка железом и хелаторная терапия. – М., 2015.

8. Сисла Б. Руководство по лабораторной гематологии / Пер.с англ. под общ. ред. А.И. Воробьева. – М., 2011. – 352 с.

9. Сулейманова Д.Н., Мамат?улова Д.Ф., Нарметова М.У., Давлатова Г.Н. Риск перегрузки железом и хелаторная терапия у больных талассемией: Методическое пособие. – Ташкент, 2018. – 52 с.

10. Telfer P.T., Prestcott E., Holden S., Walker M., Hoffbrand A.V., Wonke B. // Br. J. Haematol. – 2013. – Vol.1.

11. Langhi D., Ubiali E.M., Marques J.F., et al. // Rev. Bras. Hematol. Hemoter. – 2016. – Vol.38, N4. – P.341–345.

12. Lau E.H., He X.Q., Lee C.K., Wu J.T. // PLoS One. – 2013. – Vol.8, N12. – e81846.

Медицинские новости. – 2020. – №7. – С. 86-88.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.