По данным ВОЗ, количество больных сахарным диабетом составляет 3—5% населения земного шара, причем каждый второй является потенциальным пациентом хирургического отделения. Так, больные диабетом составляют от 6 до 20% в любом госпитале США. В промышленно развитых странах от 10 до 20% населения старше 60 лет страдают сахарным диабетом [19]. В   Республике Беларусь около 4% населения болеет сахарным диабетом, причем у 3% из них выполняют ампутации нижних конечностей [2]. Значительные нарушения углеводного обмена у 80% пациентов с сахарным диабетом приводят к развитию диабетических ангиопатий с преимущественной локализацией в нижних конечностях и образованием хронических, медленно заживающих язв [1].

После открытия инсулина результаты лечения хирургических заболеваний у больных сахарным диабетом значительно улучшились. Однако уровень послеоперационных раневых осложнений у данной категории пациентов все еще составляет от 6 до 40% [3]. Считается, что у больных диабетом имеет место нарушение процесса раневого заживления, хотя до сих пор до конца не изучены все особенности диабета, лежащие в основе такой предрасположенности. Недостаток ясности отчасти обусловлен методическими различиями в исследованиях, влияющими на интерпретацию полученных результатов и затрудняющими сравнение полученных данных. Ряд авторов ограничивается изучением раневого заживления у пациентов только с одним типом сахарного диабета, тогда как другие объединяют в исследованиях больных диабетом I и II типов (инсулиновая недостаточность, инсулиновая резистентность). Оценка результатов исследований затрудняется использованием различных медикаментов для лечения диабета (инсулин, оральные гипогликемические препараты, диета). Не всегда учитываются факторы риска — возраст, тучность пациентов, сопутствующие заболевания и др. Применяются различные методики определения уровня глюкозы в крови, что влияет на точность получаемых результатов [6].

Существует диабет I типа (5— 10% всех больных диабетом) и диабет II типа (около 90%). При обоих типах заболевания имеют место расстройства метаболизма углеводов, белков и жиров, связанные с нарушением продукции или утилизации инсулина. Диабет I типа развивается в молодом возрасте, характеризуется быстрым развитием и связан с недостаточной продукцией инсулина. В основе заболевания лежат аутоиммунный, вирусный и другие факторы. При диабете могут продуцироваться инсулиновые антитела, индуцированные медикаментами. При этом инсулина вырабатывается меньше необходимого уровня, вследствие чего нарушается метаболизм глюкозы и развивается гипергликемия. У больных диабетом I типа клетки имеют большее, чем в норме, число рецепторов инсулина, что является компенсаторным механизмом, однако его не достаточно для предотвращения гипергликемии. При хронической гипергликемии пациент находится в состоянии катаболизма, при котором наблюдается снижение запасов белка и жира и имеет место отрицательный азотистый баланс. В результате гипергликемии развиваются глюкозурия, полиурия, кетоз, дегидратация и снижение массы тела — классические симптомы ювенильного диабета. Пациентам с диабетом I типа необходим экзогенный инсулин.

Диабет II типа обычно встречается у тучных субъектов и характеризуется медленным началом, обычно в возрасте после 40 лет. Неизвестно, что является первопричиной развития заболевания, однако при данном типе диабета развивается резистентность к инсулину и наблюдается повышенное образование жира. Клетки-мишени имеют сниженное количество инсулиновых рецепторов и более низкий уровень метаболизма. У пациентов c диабетом II типа отмечается снижение панкреатического ответа после нагрузки глюкозой. Таким образом, отсутствует адекватный инсулиновый ответ, необходимый для регулирования глюкозной нагрузки. Снижение инсулинового ответа вместе с резистентностью к инсулину вызывает гипергликемию. При диабете II типа, так же как и при диабете I типа, имеют место большие потери калорий, однако наличие гиперфагии и частый прием пищи намного превышают потребность организма, в связи с чем эти пациенты остаются тучными. Использование диеты и мероприятий, способствующих снижению веса, может повысить чувствительность к инсулину. Применение оральных гипогликемических агентов (ОГА) у 80—90% пациентов с диабетом II типа может быть эффективным, и введение экзогенного инсулина требуется не всегда.

Гипергликемия и глюкозурия не обязательно являются симптомами диабета. Они могут носить симптоматический характер как реакция на стрессовую ситуацию. Еще в 1892 г. E. Smith и T. Durham выделили этих больных в своей классификации диабета. В настоящее время такие пациенты встречаются все чаще. У большинства хирургических больных развивается интолерантность глюкозы, индуцированная анестезией и операционным стрессом. При стрессе (травма, наркоз, операция) в организме увеличивается уровень «стрессовых» гормонов — адреналина, глюкагона, кортизола и гормона роста. Эти гормоны противодействуют эффектам инсулина, способствуя повышению уровня глюкозы крови. В результате у пациентов возрастает потребность в инсулине. При этом больные диабетом II типа, в обычном состоянии находящиеся только на диете или получающие ОГА, временно требуют введения экзогенного инсулина для коррекции гипергликемии. Такие ситуации могут способствовать первичному выявлению диабета у некоторых пациентов в пред- или послеоперационном периоде [7].

К типичным осложнениям у больных диабетом обоих типов относятся сосудистые и нейропатические заболевания. Макроваскулярные осложнения связаны с ускорением развития атеросклероза и ростом склонности к поражению периферических сосудов, инфаркту миокарда и цереброваскулярным расстройствам. Микроваскулярные осложнения включают поражение мелких сосудов, ретинопатию, нефропатию и связаны с утолщением базальной мембраны капилляров. Нейропатические осложнения обусловливают нарушение чувствительности, моторные расстройства и способствуют развитию язв стопы.

В последние десятилетия плановая хирургическая помощь больным диабетом постоянно расширялась, и в настоящее время уровень операционного риска у них сравним с таковым у пациентов, не страдающих диабетом. Первым шагом на этом пути было введение предоперационной диеты, когда в 1914 г. в США F.M. Allen стал популяризировать голодание. Рекомендуемое количество приема углеводов перед операцией соответствовало уровню, при котором у пациента исчезала глюкозурия. Такой способ подготовки больных в предоперационном периоде быстро завоевал популярность. Уже к 1920 г. D.M. Berkman из клиники Mayo сообщил об успешном хирургическом лечении 126 из 134 больных диабетом, подготовленных к операции таким образом. Однако данный режим диеты был эффективным только для тех пациентов, у которых заболевание начиналось в зрелом возрасте (диабет второго типа), в отличие от больных ювенильным диабетом (диабет первого типа).

Открытие инсулина в 1922 г. произвело переворот в лечении диабета и позволило значительно расширить хирургическую помощь больным, в том числе тем, у которых заболевание не могло контролироваться только диетой. Литература последующих 10 лет свидетельствует о быстром внедрении инсулинотерапии. К 1940 г. J.A. Green et al. сообщают об операциях у 324 больных диабетом, результаты лечения которых были сравнимы с таковыми у пациентов, не страдающих этим заболеванием. Следует отметить, что в тот период антибиотики не применялись и реконструктивные сосудистые операции для улучшения кровотока на нижних конечностях не осуществлялись.

Однако, несмотря на значительные достижения, больные диабетом и в настоящее время в ряде случаев имеют более высокий уровень раневых осложнений. P.J.E. Cruse и R. Foord [10], анализируя результаты лечения 23649 пациентов, обнаружили, что при диабете риск развития инфекционных осложнений после «чистых» операций в 5 раз выше, чем у пациентов без диабета. Тучные пациенты также относятся к группе повышенного риска, у них данный показатель достигает 13,5%. Это важно иметь в виду, так как у данной категории больных при отсутствии явного диабета нередко развивается интолерантность глюкозы при хирургическом стрессе [21,28]. Считается, что больные диабетом при адекватном лечении и хорошо корригируемой гипергликемии имеют такой же риск развития послеоперационных раневых осложнений, как и обычные пациенты.

Экспериментальные исследования процесса раневого заживления при диабете в большинстве случаев выполняются на модели диабета, полученной у лабораторных животных при помощи аллоксана или стрептозотоцина. При изучении заживления ран у лабораторных животных (мыши, хомяки, крысы) с диабетом I типа обнаружено снижение числа полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), увеличение отека, снижение количества фибробластов, коллагенового синтеза, прочности ран, а также уменьшение образования грануляционной ткани. У животных, получавших инсулин, все показатели были лучше. Причем при назначении инсулина в течение первых 8 ч после нанесения раны раневое заживление улучшалось (увеличивалось количество ПЯЛ, фибробластов и образование коллагена в ране) даже в условиях неполной нормализации уровня глюкозы в крови животных. В то же время при изучении прочности ран через 8 недель после травмы было установлено, что для восстановления коллагенового синтеза у животных с гипергликемией необходим близкий к нормальному уровень глюкозы в крови.

S. Rosenthal et al. [26], A. Prakash et al. [24] сообщили о снижении прочности ран у инсулиндефицитных животных. W.H. Goodson и T.K. Hunt [15] обнаружили уменьшение содержания коллагена в ранах у животных с диабетом, в которые были имплантированы специальные цилиндры. E.R. Arguilla et al. [4] исследовали заживление колотых ран глаза у инсулиндефицитных крыс. Эти раны эпителизировались в течение 72 ч. Авторы установили, что наибольшее снижение коллагенового синтеза наблюдалось у крыс с диабетом. Назначение инсулина способствовало уменьшению этих отклонений.

W.H. Goodson и T.K. Hunt [16] показали, что у животных с диабетом назначение инсулина имеет большее значение на ранних стадиях раневого заживления. Если инсулин назначался непосредственно после нанесения раны, количество образующейся грануляционной ткани в ранах у животных было практически нормальным, даже если назначение инсулина прерывали с 11 до 21 сут. И наоборот, если инсулин назначался через 10 сут после нанесения раны, это не приводило к возрастанию количества грануляционной ткани. Ранняя фаза заживления, в течение которой назначение инсулина имеет решающее значение, является периодом воспалительного ответа. Обнаружение нарушений в этой фазе у животных с диабетом коррелирует с известными данными о нарушении функциональной активности лейкоцитов у больных диабетом. При этом имеет место снижение хемотаксиса, фагоцитоза и внутриклеточного киллинга. Исследования свидетельствуют, что расстройства процесса заживления раны в период воспалительной фазы, особенно элиминация макрофагов, описанная S. Leibоvich и R. Ross [20], является непосредственной причиной последующего нарушения пролиферации фибробластов и синтеза коллагена. Таким образом, неудовлетворительное заживление ран у пациентов с диабетом может быть связано с дефектом воспалительного ответа [6].

То, что дефицит инсулина большее влияние оказывает в фазе воспаления и меньше влияет на коллагеновый синтез, подтверждается результатами исследований на клеточных культурах ткани. Инсулин стимулирует синтез РНК и неколлагеновый синтез белка фибробластами в тканевых эксплантатах, минимально воздействуя на синтез коллагена и ДНК. D.B. Villie и M.L. Powers [30] показали, что синтез коллагена фибробластами в тканевой культуре пропорционален наличию глюкозы в тканевом субстрате и что присутствие инсулина не оказывает влияния на этот процесс. Синтез коллагена возрастал при увеличении концентрации глюкозы от 1 до 7%. Имеются клинические сообщения об ускорении заживления ран при местном применении инсулина. Однако явное отсутствие воздействия инсулина на синтез коллагена per se позволяет усомниться в результатах этих исследований. При введении инсулина в сетчатые цилиндры, имплантированные в раны, положительный эффект не обнаружен ни в сроках отложения коллагена, ни в утилизации глюкозы. Таким образом, при дефиците инсулина наблюдается нарушение процесса раневого заживления у животных [12]. Инсулин способствует восстановлению процесса раневого заживления, однако только при назначении перед началом воспалительной фазы.

У мышей 6—8-недельного возраста с диабетом взрослого типа и тучностью также установлено нарушение заживления ран. В частности, меньше образовывалось коллагена. Причем назначение инсулина в дозе, адекватной для коррекции гипергликемии, не улучшало процесс раневого заживления. Эти данные имеют большое значение для разработки методов адекватного лечения больных диабетом в послеоперационном периоде. Следует не только контролировать гипергликемию, но и выяснить, имеется ли у пациента дефицит инсулина или инсулиновая резистентность [17].

Сообщения о повышенной склонности больных диабетом к развитию инфекции инициировали исследования по изучению раневого заживления при данной патологии. Первая фаза процесса раневого заживления (воспалительная) характеризуется сосудистыми и клеточными реакциями, которые служат для отграничения области травмы и защиты раны от бактериальной инфекции. Для нормального протекания этой фазы необходимы адекватно функционирующие тромбоциты, ПЯЛ и моноциты. Вторая фаза раневого заживления (регенеративная) характеризуется ростом новообразованных капилляров, эпителиальных клеток и образования коллагеновых фибрилл. В течение этой фазы для синтеза коллагена необходима адекватная пролиферация фибробластов.

Большинство клинических исследований по раневому заживлению у больных сахарным диабетом посвящено изучению функциональной активности ПЯЛ. Так как ПЯЛ обеспечивают первую линию защиты против раневой инфекции, предполагалось, что возрастание частоты раневой инфекции у больных диабетом связано с дефектами функционирования ПЯЛ. Изучались изолированные свойства ПЯЛ, включая адгезию к сосудистому эндотелию, хемотаксис, фагоцитоз и внутриклеточный бактериальный киллинг. В изучении первой фазы процесса раневого заживления прослеживаются два основных подхода. При одном из них in vitro исследуется функция ПЯЛ, изолированных от больных диабетом и пациентов контрольной группы. ПЯЛ помещались в различные условия — в бактериальные суспензии (для изучения фагоцитоза), сыворотку с различными субстанциями (для изучения хемотаксиса) и капилляры с нейлоновыми волокнами (для изучения адгезии). Состав сыворотки, в которой находились клетки, менялся для оценки влияния различных концентраций глюкозы и инсулина. Второй подход в изучении первой фазы процесса раневого заживления заключался в гистологическом исследовании интегрального ответа клеточных и тканевых реакций через установленные интервалы времени после нанесения раны.

Несмотря на большое количество исследований по изучению функции ПЯЛ, большинство из них посвящено фагоцитозу и внутриклеточному киллингу. Чаще всего авторы в своих работах объединяют больных диабетом I и II типа. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что при гипергликемии наблюдается нарушение способности ПЯЛ осуществлять эффективный фагоцитоз и внутриклеточный киллинг. Одновременно установлено, что фагоцитарный и микробоцидный эффекты могут быть оптимизированы коррекцией уровня глюкозы в крови при использовании экзогенного инсулина, а также при применении ОГА. Однако в ряде исследований показано, что хотя фагоцитоз и бактериальный киллинг ПЯЛ улучшались при снижении уровня глюкозы в крови, эти функции лейкоцитов полностью не нормализовались. Авторы исследований полагают, что нарушения фагоцитоза и киллинга ПЯЛ у больных диабетом могут быть обусловлены как наследственными дефектами ПЯЛ, так и патологическими уровнями глюкозы и инсулина. Возможно, что в основе расстройств функции ПЯЛ лежат дефицит внутриклеточного образования макроэргических соединений, нарушение опсонизации бактерий и снижение синтеза лецитина, необходимого для восстановления клеточной мембраны в процессе фагоцитоза [13].

Меньше число исследований посвящено адгезии ПЯЛ и хемотаксису — реакциям, предшествующим фагоцитозу. Как результат травмы, в течение фазы воспаления лейкоциты прилипают к сосудистому эндотелию. J.D. Bagdade et al. [5] демонстрировали in vitro нарушение адгезии ПЯЛ, которое было ликвидировано при снижении уровня глюкозы в крови. Этот эффект был достигнут как у пациентов, получавших инсулин (диабет I типа), так и у пациентов с диабетом II типа, которые получали толазамид (ОГА). Сообщается о дефекте хемотаксиса ПЯЛ у больных диабетом, обусловленном дефицитом определенных клеточных и сывороточных факторов. Экспозиции инсулина и глюкозы in vitro и in vivo улучшают хемотаксис ПЯЛ, однако данные эффекты не являются последовательными. D.M. Molenaar et al. [23] изучали хемотаксис у больных диабетом I типа и их здоровых родственников и обнаружили у последних нарушение хемотаксиса, что позволяет предположить наличие врожденного генетического дефекта ПЯЛ у больных диабетом и их родственников.

R.H. Drachman et al. [11] обнаружили возрастание in vivo чувствительности к пневмококку типа 25 у крыс с аллоксановым диабетом. In vitro авторы установили снижение активности фагоцитоза пневмококков лейкоцитами от крыс-диабетиков по сравнению со здоровыми животными. В то же время показано, что лейкоциты опытных животных функционировали как нормальные при помещении их в сыворотку здоровых крыс. При добавлении глюкозы в нормальную сыворотку, вследствие чего осмолярность ее возрастала, опять имело место снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, полученных и от опытных, и от здоровых крыс. Авторы сделали заключение: гипергликемия может способствовать ингибированию фагоцитоза бактерий. В целом исследования, посвященные раневому заживлению у больных сахарным диабетом, свидетельствуют о нарушении функциональной активности ПЯЛ и воспалительного клеточного ответа, снижении коллагенового синтеза и прочности ран. Однако при адекватно корригируемой гипергликемии подобные нарушения могут быть значительно уменьшены [9].

К факторам риска, способствующим развитию раневых осложнений у больных диабетом, относятся возраст, тучность, сосудистые заболевания и нейропатия. Существует обширная литература, посвященная окклюзионным заболеваниям сосудов нижних конечностей у больных сахарным диабетом. Хотя точные механизмы, лежащие в основе ускорения развития атеросклероза при диабете, не ясны, развитие гипоксии, нарушение питания тканей, связанные с сосудистой патологий у пациентов с диабетом, вносят дополнительный риск и способствуют развитию раневых осложнений. Окклюзия крупных сосудов при атеросклерозе, нередко имеющем место при диабете, является одним из важных факторов, способствующих развитию язв и гангрены нижних конечностей.

Микроваскулярная патология (болезнь малых сосудов), наблюдаемая у больных с диабетом, характеризуется утолщением базальной мембраны капилляров, что приводит к возрастанию их проницаемости. Развивающееся при этом расстройство микроциркуляции способствует нарушению раневого заживления посредством снижения миграции лейкоцитов, доставки нутриентов и кислорода. S. Goldenberg et al. [14] описали эндотелиальную пролиферацию и schiff-позитивные интрамуральные отложения в артериолах у 92% обследованных больных диабетом. Они также обнаружили более периферическое образование гангрены нижней конечности у больных диабетом по сравнению с пациентами, не страдающими диабетом, и предположили, что данная особенность связана с описанными сосудистыми изменениями. Отложения в артериолах были сходны с отложениями, выявленными в почках у больных диабетом.

M.D. Siperstein [27] предположил, что утолщение базальной мембраны капилляров является первичным сосудистым повреждением у пациентов с диабетом. С возрастом утолщение базальной мембраны капилляров наблюдается приблизительно у 90% больных диабетом. В то же время установлено, что с возрастом базальная мембрана капилляров утолщается и у здоровых людей. Кроме того, утолщение базальной мембраны в капиллярах наблюдается не у всех пациентов с диабетом. Так, оно обнаружено только у 30% больных ювенильным диабетом. То есть до конца еще не выяснено, является диабетическая ангиопатия причиной или следствием нарушения раневого заживления.

Исследования показывают, что микроциркуляторное русло при диабете может функционировать адекватно. Продемонстрировано возрастание сосудистой проницаемости 131I и [51Cr] EDTA при измерении капиллярной диффузии на предплечье у больных диабетом. Диффузия в сосуды 133Xe, инъецированного в мышцу передней поверхности голени, была более высокой у больных диабетом. Сходные результаты получены в исследованиях при использовании 131I и меченого альбумина. Предполагается, что возрастание проницаемости может быть основным нарушением, обусловленным утолщением базальной мембраны капилляров, которое, вероятно, является следствием возрастания ультрафильтрации плазмы. При изучении перфузии кожи в области раны после локального введения 133Xe на переднем и заднем участках кожных лоскутов до и после ампутации ниже коленного сустава обнаружено увеличение перфузии после операции у пациентов, не страдающих диабетом. Хотя уровень перфузии у больных диабетом был несколько ниже, возрастание перфузии наблюдалось и у них.

G. Rayman et al. [25] использовали датчик Doppler для оценки микроциркуляции в поверхностных слоях кожи после нанесения раны у больных диабетом I типа, не имевших заболеваний крупных сосудов, и у пациентов, не страдающих диабетом. Производилось измерение микроциркуляции в ответ на термическую травму стопы и механическую травму (пункция иглой) передней стенки живота. Было обнаружено возрастание микроциркуляторного кровотока в коже в обеих группах пациентов, однако ответ на травму был значительно ниже в группе больных диабетом. Уровень возрастания кровотока обратно пропорционален длительности диабета. При этом у больных не выявлено корреляции между уровнями глюкозы в крови и кровотока в коже. Предполагается, что снижение гиперемии кожных покровов у пациентов с диабетом может быть связано с нарушением продукции локальных вазоактивных медиаторов. W.H. Goodson и T.K. Hunt [18] установили, что возрастание капиллярной проницаемости, связанное с микроангиопатией, является физиологическим ответом на ранних этапах воспалительной фазы процесса раневого заживления. Поскольку утолщение базальной мембраны капилляров связано с длительностью диабета, этот дефект может не выявляться в новообразованных капиллярах ран больных диабетом.

G.C. Viberti et al. [29] предполагают, что нарушение сосудистой проницаемости может быть уменьшено при использовании инсулина. Установлено, что альбуминурия у диабетиков, даже при длительном существовании заболевания, может быть уменьшена в течение 24-часового периода инфузии инсулина. Эффект может быть достигнут даже при наличии признаков сосудистого поражения сетчатки, что обычно свидетельствует о присутствии сходных гломерулярных поражений. Однако наличие гистологических изменений в сосудах не обязательно коррелирует с функциональными нарушениями, а функциональные расстройства можно корригировать дополнительным назначением инсулина. Необходимы дальнейшие исследования для установления значения микрососудистой патологии в процессе раневого заживления и выявления роли вазоактивных медикаментов в оптимизации заживления ран при диабете.

Существует еще ряд факторов, оказывающих отрицательное влияние на раневое заживление у пациентов с диабетом. Снижение вибрационной и болевой чувствительности делает больных диабетом мало- или нечувствительными к боли при небольших кожных повреждениях, чаще на стопе. Это способствует небрежному отношению к травме и инфекционным проявлениям, когда они еще мало выражены. Как следствие — увеличение имеющегося повреждения и нередко образование хронического изъязвления на стопе [22]. В связи с расстройствами процесса раневого заживления больные диабетом имеют повышенную склонность к развитию инфекционного процесса конечностей, чаще нижних. Многие авторы указывают на высокую частоту грамотрицательных и анаэробных бактерий, выделяемых из гнойных очагов у данных пациентов. Во многих случаях наблюдаются ассоциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, однако практически никогда не обнаруживаются чистые культуры стафилококков или стрептококка [8].

Таким образом, специфические расстройства обмена, нейропатия, атеросклеротическая окклюзия крупных сосудов, ангиопатия малых сосудов, повышенная чувствительность к инфекции оказывают повреждающее воздействие на процесс раневого заживления у больных диабетом. Однако адекватное лечение основного заболевания с выяснением специфических особенностей его течения у конкретного пациента и коррекцией гипергликемии позволяют оптимизировать процесс раневого заживления и существенно снизить риск послеоперационных раневых осложнений у больных сахарным диабетом.

Литература 

1.      Светухин А.М., Прокудина М.В. //Хирургия. — 1998. — N 10. — С. 64—67.

2.      Чур Н.Н. // Здравоохранение. — 1998. — N 3. — С. 8—11.

3.      Apelqvist J., Castenfors J., Larsson J. // Diabetes Care. — 1989. — V.12. — P.373—378.

4.      Arguilla E.R., Weringer F.J., Nakajo M. // Diabetes. — 1976. — V.25. — P.811—813.

5.      Bagdade J.D., Walters E. // Diabetes. — 1980. — V.29. — P.309—312.

6.      Boulton A.J. // Metab. Res. Rev. — 2000. — V.16 (Suppl. 1). — S. 2—5.

7.      Boyko E.J., Ahroni J.H., Stensel V. et al. // Diabetes Care. — 1999. — V.22. — P.1036—1042.

8.      Caballero E., Frykberg R.G. // J. Foot Ankle Surg. — 1998. — V.37. — P.248—255.

9.      Caputo G.M., Cavanagh P.R., Ulbrecht J.S. et al. //New Engl. J. Med. — 1994. — V.331. — P.854—860.

10.     Cruse P.J.E., Foord R. A //Arch. Surg. — 1973. — V.107. — P. 206—216.

11.     Drachman R.H., Root R.K., Wood W.B. // J. Exp. Med. — 1966. — V.124. — P. 227—236.

12.     Dyck P.J. // Diabet. Med. — 1991. — V.8. — P. 48—51.

13.     Frykberg R.G., ed. The high risk foot in diabetes mellitus. — New York: Churchill Livingstone, 1991.

14.     Goldenberg S., Alex M., Joshi R.A., Blumenthal H.T. //Diabetes. — 1959. — V.8. — P. 261—275.

15.     Goodson W.H., Hunt T.K. // J. Surg. Res. — 1977. — V.22. — P. 221—226.

16.     Goodson W.H., Hunt T.K. // Surg. Forum. — 1978. — V.29. — P. 95—99.

17.     Goodson W.H., Hunt T.K. // Surg. Gynecol. Obstet. — 1979. — V.149. — P. 600—610.

18.     Goodson W.H., Hunt T.K. // Diabetes. — 1986. — V.35. — P.491—497.

19.     Laing P. // Amer. J. Surg. — 1994. — V.167, N 1A (Suppl.). — S.3—36.

20.     Leibovich S., Ross R. // Amer. J. Pathol. — 1975. — V.78. — P. 71—83.

21.     Levin M.E., O,Neal L.W., Bowker J.H.. The diabetic foot. 5th ed. — St. Louis Mosby—Year Book, 1993.

22.     Lipsky B.A., Pecoraro R.E., Wheat L.J. // Infect. Dis. Clin. North Amer. — 1990. — V.4. — P. 409—432.

23.     Molenaar D.M., Palumbo P.H., Wilson W.R. // Diabetes. — 1976. — V.25 (Suppl. 2). — P.880—889.

24.     Prakash A., Pandit P.N., Sharma L.K. // Intern. Surg. — 1974. — V.59. — P.25—31.

25.     Rayman G., Williams S.A., Spencer P.D. et al. // Brit. Med. J. — 1986. — V.292. — P. 1295—1231.

26.     Rosenthal S., Lerner B., DiBase F., Enquist I.F. Relation of strength to composition in diabetic wounds. // Surg. Gynecol. Obstet. — 1962. — V.115. — P.437—445.

27.     Siperstein M.D. // West J. Med. — 1974. — V.121. — P.404—416.

28.     Stein T.A., Vaughan R.W., Wise L. // Surg. Gynecol. Obstet. — 1979. — V.148. — P. 380—388.