Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Jabborov U.U.¹, Rasul-Zade Y.G.²

^{1Republican Perinatal Center of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, Tashkent}

^{2Tashkent Pediatric Medical Institute, Uzbekistan}

A new view at the problem of Rh-immunization in the Republic of Uzbekistan

Резюме. Проведена оценка результатов антенатальной диагностики и внутриутробного внутрисосудистого лечения гемолитической болезни плода при резус-конфликтной беременности. В исследовании приняли участие повторно беременные женщины с перинатальными потерями в анамнезе и с диагнозом резус-иммунизация, подтвержденная лабораторными и инструментальными методами исследованиями. Протокол обследования: титр неполных резус антител, ультразвуковое исследование с измерением фетометрических показателей и измерение кардио-феморального индекса, допплерометрия для исследования пиковой скорости средней мозговой артерии плода, неинвазивное генотипирование резуса плода, кордоцентез для определения гемоглобина, гематокрита и билирубина в крови плода. Проведено лечение: внутриутробное внутрисосудистое переливание крови плоду. Оценивались исходы беременности и перинатальные исходы, а также осложнения операции.

Измерение пиковой систолической скорости в средней мозговой артерии является эффективным, информативным и практическим методом диагностики тяжелых и среднетяжелых форм гемолитических болезней плода. Также выявлена достоверная прямая связь показателей пиковой систолической скорости со степенью тяжести гемолитической анемии плода по данным кордоцентеза. Наряду с использованием измерения данного метода дополнительно надо измерять кардио-феморальный индекс, что повысит чувствительность ультразвуковой диагностики в выявлении анемической формы гемолитической болезни плода. Единственным паллиативным способом лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода является внутрисосудистое внутриутробное переливание отмытых эритроцитов донора, обеспечивающих высокую перинатальную выживаемость.

Ключевые слова: резус-иммунизация, кордоцентез, скорость средней мозговой артерии, кардио-феморальный индекс, внутриутробное внутрисосудистое переливание.

Медицинские новости. – 2020. – №4. – С. 83–86.

Summary. The study was to evaluate the results of antenatal diagnosis and intrauterine, intravascular treatment of fetal hemolytic disease in Rh-conflict pregnancy. The study involved re-pregnant women with a history of perinatal losses and a diagnosis of Rh-immunization confirmed by laboratory and instrumental methods of research. Protocol of examination: titer of incomplete Rh antibodies, ultrasound with measurement of fetometric parameters and measurement of cardio-femoral index, dopplerometry to study the peak rate of the fetal middle cerebral artery, non-invasive Rh genotyping of the fetus, cordocentesis to determine hemoglobin, hematocrit and bilirubin in the fetal blood. Treatment: intrauterine intravascular blood transfusion to the fetus. Pregnancy and perinatal outcomes as well as surgery complications were evaluated.

Measurement of peak systolic velocity in the middle cerebral artery is an effective, informative and practical method of diagnosis of severe and moderate forms of fetal hemolytic diseases. There was also a significant direct relationship between peak systolic rate and the severity of fetal hemolytic anemia according to cordocentesis. Along with the use of measurement of this method, it is additionally necessary to measure the cardio-femoral index, which will increase the sensitivity of ultrasound diagnostics in identifying anemic forms of fetal hemolytic disease. The only palliative method of treatment of severe forms of fetal hemolytic disease is intravascular intrauterine transfusion of washed red blood cells of the donor providing high perinatal survival.

Keywords: Rh-immunization, cordocentesis, middle cerebral artery rate, cardio-femoral index, intrauterine intravascular transfusion.

Meditsinskie novosti. – 2020. – N4. – P. 83–86.

Материнская аллоиммунизация эритроцитов является редкой патологией беременности [1]. Несмотря на превентивные меры, которые действуют уже более 30 лет, наиболее частая иммунизация – это резус-иммунизация. Частота встречаемости резус-иммунизации: в США – с 6 случаев на 1000 живорождений и приблизительно 750 случаев ежегодно регистрируется во Франции [2]. Частота резус-иммунизации оценивается в размере 15–17% среди людей европейского/северо-американского происхождения и падает до 3–8% – у людей африканского и индийского происхождения. В азиатских популяциях RhD-негативность может составлять всего 0,1–0,3% населения [3].

По данным медицинской статистики Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, за последние 3 года частота заболеваемости новорожденных гемолитической болезнью (ГБН) возрастает. В 2016 году заболевание было выявлено у 1238 (0,17%) новорожденных, в 2017 году – у 1616 (0,23%), а в 2018 году – у 2044 (0,28%). Как в процентном отношении, так и в абсолютных цифрах идет тенденция к росту заболеваемости, несмотря на проводимую иммунопрофилактику резус-изоиммунизации. Относительно весовой категории родившихся младенцев прослеживается следующая тенденция: если в 2016–2017 годах заболеваемость встречалась в весовой категории 2500,0 г и более, то по итогам 2018 года частота заболеваемости гемолитической болезнью новорожденных наблюдалась больше среди новорожденных, вес которых варьировал от 1500 до 2499 г. В структуре перинатальной заболеваемости цифры также растут. Так, в 2016 году ГБН занимала 1,6% от общей нозологии, в 2017 году – 2,1%, в 2018 году эта цифра достигла 2,6%.

Интерес к проблеме гемолитической болезни плода и новорожденного в последние годы значительно увеличился не только с ростом заболеваемости, но и в связи с развитием и внедрением современных методов коррекции внутриутробного состояния плода при гемолитической болезни, одним из которых является внутриутробная внутрисосудистая гемотрансфузия.

Внутрисосудистые внутриутробные переливания в настоящее время являются предпочтительным методом лечения для тяжелой фетальной анемии. С технической точки зрения они могут быть исполнены с 18 недель. До 18 недель процедура оказывается трудно выполнимой из-за размера пупочной вены [4]. Данный метод был внедрен в медицинскую практику в нашей республике впервые в 2019 году на базе Республиканского перинатального центра.

Цель исследования – оценка результатов антенатальной диагностики и внутриутробного внутрисосудистого лечения гемолитической болезни плода при резус-конфликтной беременности.

Материалы и методы

Работа выполнена в отделении патологии беременных Республиканского перинатального центра Министерства здравоохранения Республики Узбекистан в течение 2019 года.

Всего проведено 19 операций внутриутробного внутрисосудистого переливания крови плоду. В исследования были включены 16 повторно беременных женщин в возрасте от 24 до 38 лет с резус-отрицательной принадлежностью крови и с резус-иммунизацией. Средний возраст составил 30,5 лет. Трем беременным (18,8%) данную операцию проводили дважды.

Срок гестации всех женщин составлял от 23 до 33 недель беременности. Средний статистический срок гестации составил 29,3 недели. Внутриматочные внутрисосудистые трансфузии включают больше осложнений, когда они выполняются до 20 недель или после 32 недель беременности [5, 6].

Критериями включения в эту группу были: информированное, добровольное согласие пациентки на участие во внутриутробном внутрисосудистом переливании крови плоду, уровень гемоглобина плода – ниже 90,0 г/л, гематокрита плода – ниже 30% по данным кордоцентеза, одноплодная беременность, срок гестации до 33 недель, отсутствие данных о получении иммунопрофилактики после предыдущих беременностей, а также наличие репродуктивных потерь в анамнезе.

Критериями исключения были: уровень гемоглобина плода – выше 90,0 г/л, гематокрита плода – выше 30% по данным кордоцентеза, первая беременность, многоплодная беременность, доношенная беременность, тяжелая соматическая патология и отказ женщины от участия в операции.

Всем беременным в стационаре проводилось УЗИ с допплерометрией на современном ультразвуковом аппарате Voluson-E9 экспертного класса. Если при УЗИ мы определяли фетометрические данные плода и кардио-феморальный индекс, то при допплерометрии помимо оценки маточно-плацентарно-плодового кровотока мы измеряли пиковую скорость средней мозговой артерии плода. В отделении патологии беременных до операции всем женщинам проводили стандартную профилактику СДР-плода дексаметазоном (24 мг: 6 мг внутримышечно дважды в день в течение 2 дней).

Всем беременным проводился трансабдоминальный кордоцентез по одноигольной методике. Основным показанием для выполнения кордоцентеза было увеличение пиковой систолической скорости кровотока выше гестационной нормы, то есть более 1,5 Мом в 100% случаев. Инвазивная процедура проводилась методом «свободной руки». То есть врач УЗИ проводил навигацию конвексным датчиком аппарата, а врач-акушер-гинеколог проводил пункцию. Всем беременным при проведении кордоцентеза анестезия не требовалась. В 13 случаях пункция проводилась внеплацентарно, то есть находилась свободная петля пуповины и проводилась пункция вены пуповины. В 6 случаях проводилась пункция пуповины трансплацентарно, так как плацента находилась по передней стенке. Использовалась пункционная игла Spinocan фирмы B-Braun размером 22G и длиной 88 мм. Перед процедурой производили стандартную обработку операционного поля. Забор крови осуществлялся в объеме 1,0 мл из вены пуповины. После этого в экспресс-порядке в течение 30 минут в клинической лаборатории перинатального центра определяли уровень фетального гемоглобина, гематокрита, группу и резус крови плода. Также определяли уровень общего и непрямого билирубина в крови плода. При выявлении гемолитической анемии у плода тяжелой степени начинали 2 этап, то есть операцию «внутриутробное внутрисосудистое переливание плоду». С этой целью для обездвиживания плода в пупочную вену вводили р-р Ардуана (пипекуроний) – 0,1 мг, после этого к пункционной игле подсоединяется проксимальный конец удлинителя перфузора B-Braun, длина которого 150,0 см, а диаметр – 1,5*2,7 мм, а второй, дистальный конец перфузора подключается с набранным эритроцитарной массой одноразовым, стерильным 10,0 мл шприцом. Переливание проводилось 5-кратно отмытой эритроцитарной массой, которая была заготовлена в тот же день в Республиканском центре переливания крови. Количество отмытой эритроцитарной массы рассчитывалось из расчета срока гестации, предполагаемого веса плода и данных уровня гемоглобина и гематокрита плода. Объем трансфузии составил от 45,0 мл до 95,0 мл (в среднем – 55,8 мл). Скорость введения перфузором отмытых эритроцитов – 2,0 мл в минуту. Всем беременным в процессе операции проводили мониторинг ЧСС плода ультразвуковым методом, а также определяли индекс резистентности (ИР) в пупочной вене плода путем допплерометрии. Длительность процедуры составляла в среднем от 40 до 90 минут в зависимости от количества вводимой эритроцитарной массы. После проведения данной операции всем беременным женщинам однократно внутривенно назначался антибиотик в качестве антибиотикопрофилактики. Средняя продолжительность нахождения беременной в стационаре составляла 2–3 дня.

Статистический анализ полученных результатов выполнен при помощи компьютерного пакета программ STATISTICA (версия 10,0) и стандартного приложения Microsoft Office Excel 2010.

Результаты и обсуждение

По паритету беременные были следующими: вторые роды были у трех женщин, третьи – у 6 (37,5%), четвертые – у трех (18,8%), пятые – также у трех (18,8%) женщин и шестые роды были у одной пациентки.

По репродуктивным потерям у всех женщин были перинатальные потери плода за счет иммунной водянки. У 7 (43,8%) женщин были мертворождения, еще у 7 (43,8%) женщин дети погибли в раннем неонатальном периоде, у всех этих женщин детям проводили ЗПК (заменое переливание крови) после рождения. Две (12,5%) женщины потеряли детей в младенческом возрасте, у 2 (12,5%) пациенток имелись дома дети с инвалидностью по причине ДЦП, неразвивающаяся беременность была у одной (6,25%), внематочная беременность – также у одной (6,25%). У трех (18,8%) обследуемых были самопроизвольные выкидыши в раннем сроке, а еще у двух (12,5%) были артифициальные аборты в анамнезе.

По уровню неполных резус-антител у беременных было выявлено, что диапазон нарастания был от 1:16 до 1:512. У одной женщины титр отмечался на уровне 1:16, у трех – 1:32, а у 5 женщин (31,2%) – 1:64. Высокий титр 1:128 был у 4 женщин (25,0%), у одной – 1:256, а еще у двух женщин (12,5%) титр держался высоко на уровне 1:512.

10 женщин (62,5%) в течение своей гестации и до зачатия получали резус-иммуно-сенсибилизацию в виде неоднократных сеансов плазмафереза.

Трем (18,8%) беременным было проведено на ранних сроках беременности генотипирование резуса плода на основании крови матери, где во всех случаях резус плода был положительным. Согласно данным авторов, была показана превосходная эффективность этого неинвазивного скрининг метода на 416 Rh-отрицательных материнских сыворотках в первом триместре беременности с чувствительностью 100% и специфичностью 95,2% [7]. В 2,2% случаев генотипирование плода было неопределенным, что могло быть из-за высокой доли африканских женщин в этой группе.

Пиковая систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии плодов всей группы до операции внутриутробной гемотрансфузии составила в среднем 72,85±1,79 см/сек, что было значительно выше 1,5 МоМ.

В двух (12,5%) случаях была выявлена гемолитическая анемия плода средней степени. Диагностическая чувствительность данного метода исследования составила 87,5%, специфичность – 100%.

Таблица. Гематологические и биохимические средние показатели венозной крови плодов до операции внутриутробного переливания крови

В качестве дополнительного маркера гемолитической анемии плода применяли измерение КФИ (кардио-феморального индекса) – отношение наибольшего диаметра сердца в фазу диастолы к длине бедра плода. У всех 16 пациенток отмечалось стойкое динамическое увеличение КФИ (0,62 и более). Таким образом, чувствительность данного маркера была 100%.

Распределение гематологических показателей в венозной крови по данным кордоцентеза по степени тяжести анемии у плодов представлено в таблице.

При тяжелой анемии у плодов концентрация гемоглобина и гематокрита была достоверно ниже, чем при анемии средней степени. Уровень общего и непрямого билирубина в венозной крови плодов не был достоверно выше как при средней, так и при тяжелой анемии.

У всех беременных роды закончились преждевременно. Из 16 беременных роды закончились живорождением у 14 (87,5%). В большинстве случаев – у 13 (81,2%) женщин – роды закончились плановым оперативным путем кесарева сечения, а у остальных трех (18,8%) роды произошли досрочно, но через естественные родовые пути.

Всемирная организация здравоохранения в настоящее время рекомендует отсроченное пережатие пуповины новорожденным после рождения в течение первой минуты, преимущества которого были продемонстрированы как у доношенных, так и недоношенных детей относительно уровня их гемоглобина при рождении, надобности трансфузий и других методов лечения новорожденных, с задержкой физического и умственного развития [8–9]. Всем родившимся недоношенным новорожденным в момент рождения мы в нашем центре также проводили отсроченное пережатие пуповины, что не являлось противопоказанием для этого.

После рождения у 5 новорожденных (31,2%) отмечена отечная форма гемолитической болезни, а у остальных 11 (68,8%) выявлена анемично-желтушная форма ГБН. 14 новорожденным проведено после родов заменное переливание крови (ЗПК). По перинатальным показателям – 2 антенатальные гибели плода, 2 ранние неонатальные смерти новорожденных.

Только 4 (25,0%) новорожденных родились в состоянии асфиксии – с оценкой по шкале Апгар 1–6 баллов и получали реанимационные мероприятия. Остальные дети получили при рождении оценку по шкале Апгар 7 баллов и более.

Согласно данным литературы [10], проанализировано ретроспективно 740 внутриматочных внутрисосудистых трансфузий и обнаружено общее осложнение в количестве 9,0% во время беременности. Из них 3,0% – осложнения во время процедуры, 5,9% – экстренное кесарево сечение (из них 2,4% – кесарева сечения во время процедуры), 2,7% – внутриматочные смерти плода и 2,0% – смерти новорожденных, связанные с переливанием крови. В наших случаях, учитывая отсутствие большого опыта, при анализе структуры и значимости осложнений, возникших при проведении внутриутробных гемотрансфузий, было выявлено следующее: осложнения возникли в процессе 25,0% трансфузий. В структуре интраоперационных осложнений наблюдались: брадикардия плода – в 1 (6,25%) случае, образование гематом пуповины – также в 1 (6,25%) случае.

Среди послеоперационных осложнений переливаний, наблюдавшихся у беременных, включенных в наше исследование, в 2 (12,5%) случаях в первую неделю после внутриутробного вмешательства произошли преждевременные роды; в одном случае (6,25%) наблюдалась антенатальная гибель плода в ближайшие 12 часов после окончания трансфузии вследствие тромбоза вен пуповины плода.

Выводы:

1. Метод допплерометрии – измерение пиковой систолической скорости в средней мозговой артерии – является эффективным, информативным и практическим методом диагностики тяжелых форм гемолитической болезни плода.

2. Выявлена достоверная прямая связь показателей пиковой систолической скорости СМА со степенью тяжести гемолитической анемии плода по данным кордоцентеза.

3. Наряду с использованием измерения пиковой систолической скорости СМА дополнительно надо измерять кардио-феморальный индекс, что повысит чувствительность ультразвуковой диагностики в выявлении анемической формы гемолитической болезни плода.

4. Единственным паллиативным способом лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода является внутрисосудистое внутриутробное переливание ему отмытых эритроцитов донора, обеспечивающих высокую перинатальную выживаемость.

Таким образом, для достижения хороших перинатальных исходов иммунизированные женщины республики должны наблюдаться в динамике беременности в перинатальных центрах, оснащенных современными ультразвуковыми аппаратами, а также специалистами, обеспечивающими современный лечебно-диагностический стандарт ведения таких пациенток.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Branger B., Winer N. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. – 2006. – Vol.35. – P.568.

2. Moise K.J., Argoti P.S. // Obstet. Gynecol. – 2012. – Vol.120. – P.1321–1329.

3. Zipursky A., Bhutani V.K. // Lancet. – 2015. – Vol.386. – P.651.

4. Canlorbe G., Mace´ G., Cortey A., et al. // Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol.118. – P.1323–1329.

5. Klumper F.J., van Kamp I.L., Vandenbussche F.P., et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2000. – Vol.92. – P.91–96.

6. Lindenburg I.T.M., Kamp I.L., Zwet E.W., Middeldorp J.M., Klumper F., Oepkes D. // Int. J. Obstet. Gynaecol. – 2013. – Vol.120. – P.847–852.

7. Vivanti A., Benachi A., Huchet F-X., Ville Y., Cohen H. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2016. – Vol.215 E1–E5.

8. McAdams R.M. // Obstet. Gynecol. – 2014. – Vol.123. – P.549–552.

9. Garabedian C., Rakza T., Drumez E., et al. // Pediatrics. – 2016. – Vol.137. – e20153236.

10. Van Kamp I.L., Klumper F.J.C.M., Oepkes D., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2005. – Vol.192. – P.171–177.

Медицинские новости. – 2020. – №4. – С. 83-86.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.