В Беларуси, как и во всем мире, болезни легких являются одной из основных причин заболеваемости и смертности, наносят значительный экономический ущерб. Так, в Европейском Союзе из 800 млрд евро, выделенных на здравоохранение, 102 млрд составляют расходы на болезни легких. Большая часть финансирования используется на лекарственную терапию. К сожалению, ВОЗ прогнозирует дальнейший рост смертности в связи с утяжелением течения наиболее распространенных болезней органов дыхания.

В 2000 — 2004 гг. в Беларуси наблюдались случаи острейшего течения пневмоний с выраженным экссудативным компонентом, кровохарканьем, абсцедированием и плевритами. Отмечается учащение полисегментарного, субтотального и тотального поражения легких с четкой тенденцией к диссеминации, что требует настороженности в плане исключения туберкулезной или онкологической природы заболевания. Установлено отчетливое удлинение периода разрешения пневмонии. Возрастает частота развития синдрома гиперреактивности бронхов у больных пневмонией.

В связи с ростом различного рода наркоманий, токсикоманий, алкоголизма увеличилась частота пневмоний у данного контингента. Пневмонический интоксикационный синдром, суммируясь с абстинентным синдромом, формирует крайне тяжелое течение болезни. Пневмонии в таких случаях нередко дебютируют шоком, имеют склонность к абсцедированию, осложняются экссудативным плевритом.

В нашей стране пневмониями ежегодно заболевают от 35 до 60 тыс. человек, а умирают в среднем 1000 больных в год, в том числе около 50% — в трудоспособном возрасте. Пневмония является наиболее дорогостоящим по расходам на пребывание в стационаре заболеванием (5,7 млрд евро в Европе). Большую часть расходов (50—60%) составляет антибиотикотерапия, поэтому при выборе тактики лечения врач должен ставить перед собой три задачи:

-        излечение больного;

-        экономическая эффективность, поэтому лечить надо так, чтобы финансирования было достаточно не на одного больного, а на всех нуждающихся;

-        в антибактериальную терапию должна быть встроена политика предотвращения устойчивости патогенов к антибиотикам.

Фармацевтическая промышленность не успевает разрабатывать препараты против ванкомицин-резистентных энтерококков и стафилококков, против карбапенем-устойчивых неферментирующих грамотрицательных бактерий (Ps. aeruginosa). Однако решить проблему борьбы с инфекцией за счет внедрения новых препаратов не удается. Стоимость разработки одного оригинального препарата может достигать 0,5 млрд долларов. Расходы на исследование включаются в стоимость лекарства и потом возмещаются больницами. Самый короткий цикл разработки новой формулы — около 7 лет. А итог всегда одинаковый: через 3—5 лет после массового выхода нового антибиотика на рынок неизбежно возникает резистентность к нему патогенов. Органы здравоохранения экономически не в состоянии выдерживать «гонку вооружений» с микробами. Единственный выход — предотвращать селекцию устойчивой микрофлоры, поэтому главное — назначение рациональных схем антибиотикотерапии [1].

Стартовая терапия пневмонии чаще эмпирическая, но тем не менее всегда можно предположить, является патоген домашним (пневмококк, гемофильная палочка, реже — внутриклеточный патоген) или госпитальным. Это позволяет предсказать уровень их резистентности. Так, если пациент поступил с пневмонией из дома, то возбудитель, скорее всего, домашний. Вероятна устойчивость к «антибиотикам участкового терапевта» (ампициллин, гентамицин). А если пневмония возникла в ОРИТ на 4-е сутки после операции и ИВЛ, то патоген, вероятно, госпитальный, и здесь уже могут «не работать» первые три генерации цефалоспоринов.

Учитываются пробелы в спектре антимикробной активности ранее назначаемых препаратов. Так, например, если больному не стало лучше после назначения клафорана, который неэффективен против энтерококков, оксациллин-резистентных стафилококков, синегнойной палочки, то несложно угадать, какие возбудители в этом случае обусловили воспалительный процесс в легочной ткани. Нетрудно предположить, какие микробы повинны в «провале» терапии карбапенемами, так как оба представителя этой группы — тиенам и меронем — малоактивны против энтерококков и не влияют на оксациллин-резистентные стафилококки.

Информация о вероятном возбудителе по Граму — грамположительный или грамотрицательный — позволяет начать прицельную стартовую терапию. Амоксициллин и цефазолин активны против грамположительной микрофлоры, ванкомицин — против нее же, но оксациллин-резистентной. Цефалоспорины 3-й и 4-й генераций эффективны против грамотрицательных патогенов, цефтазидим и карбапенемы — против синегнойной палочки. Если окраска по Граму оказалась неинформативной, можно сразу назначить терапию, перекрывающую оба спектра.

Одним из новых подходов к рациональному применению антибиотиков является ступенчатая антибактериальная терапия (САТ). Применение подобной методики в США позволило уменьшить количество койко-дней на 440 000 в год, что привело к экономии около 440 млн долларов. В англоязычной литературе есть несколько терминов с одинаковым смыслом: sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, и все они означают двухэтапное применение антибиотиков: сначала парентерально, а затем переход на пероральный способ введения препарата в возможно более короткие сроки с учетом клинических и лабораторных данных. Основная идея САТ заключается в уменьшении длительности парентерального введения антибиотика, что может значительно снизить стоимость лечения и сократить сроки пребывания больного в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии.

Несмотря на очевидные преимущества, САТ не всегда применяется на практике из-за сомнений в эффективности пероральных антибиотиков, сложившихся стереотипов и т. д. По данным R. Quintiliani et al. [3], 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями могут быть переведены с парентерального на пероральный путь введения антибиотиков.

Преимущества САТ как для больного, так и для стационара очевидны. Уменьшение количества инъекций, сроков пребывания в стационаре, риска нозокомиальных инфекций делает САТ более комфортной для пациента. Снижение затрат благодаря меньшей стоимости пероральных антибиотиков, дополнительных затрат на специальные медицинские принадлежности, связанные с парентеральным введением препаратов, и на оплату труда медсестры, выполняющей процедуру, делает САТ выгодной для стационара. Относительные экономические недостатки САТ связаны с ранней выпиской больного и продолжением лечения в амбулаторных условиях, что вынуждает самого пациента покупать препарат для завершения курса лечения (это меньше касается лиц, имеющих льготы на приобретение лекарственных препаратов).

Важный фактор при САТ — момент перевода пациента на пероральный путь введения антибиотика. Ориентиром могут служить стадии инфекции.

R. Quintiliani et al. [3] выделяют три стадии инфекционного процесса у пациентов, находящихся на стационарном лечении:

-        I стадия продолжается 2—3 дня и характеризуется нестабильной клинической картиной, возбудитель и его чувствительность к антибиотикам, как правило, еще не определены, антибактериальная терапия носит эмпирический характер, и чаще всего назначается препарат широкого спектра действия;

-        на II стадии клиническая картина стабилизируется или улучшается, возбудитель и его чувствительность могут быть установлены, что позволяет осуществить коррекцию лечения;

-        на III стадии (примерно через 7 дней от начала болезни) наступает выздоровление, и антибактериальная терапия может быть завершена.

Оптимальное время для перевода пациента на пероральную терапию — II стадия инфекционного процесса.

Выделяют клинические, микробиологические и фармакологические критерии перевода пациента на второй этап ступенчатой терапии.

·                   Клинические: температура тела <38°С в течение 24—48 ч, тенденция к нормализации клинического анализа крови, снижению уровня С-реактивного белка, улучшение/стабилизация клинической картины, возможность перорального приема пищи и жидкости, отсутствие нарушения всасывания в ЖКТ, малая вероятность лекарственных взаимодействий.

·                   Микробиологические: выделение возбудителя, известна чувствительность возбудителя к антибиотикам.

·                   Фармакологические: наличие соответствующего антибиотика, достаточная биодоступность препарата, адекватный спектр его активности.

Выбирая пероральный антибиотик для САТ пневмонии, необходимо учитывать фармакокинетические характеристики, взаимодействие с другими препаратами, переносимость, спектр активности, а также достоверные данные о клинической эффективности. Предпочтение следует отдавать препарату с наибольшей биодоступностью, которая учитывается и при определении дозы.

При назначении лечения врач должен быть уверен, что концентрация антибиотика в очаге инфекции превосходит МПК для возбудителя. Выбор оптимального антибиотика для САТ — непростая задача. По Р. Yewesson [4], «идеальный» пероральный антибиотик для второго этапа ступенчатой терапии должен быть тот же, что и парентеральный, с доказанной клинической эффективностью при лечении пневмоний, высокой биодоступностью, хорошей переносимостью и большим интервалом дозирования. Идеальным является вариант, когда парентерально и внутрь назначают один и тот же антибиотик и его пероральная форма обладает хорошей биодоступностью. В частности, этим требованиям полностью соответствует ципрофлоксацин (ципринол), который может назначаться сначала парентерально, а затем внутрь. Препарат обладает высокой активностью в отношении большинства этиологически значимых возбудителей инфекции, включая грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, нозокомиальные штаммы, анаэробы. Отсутствие существенных различий при использовании парентеральной и пероральной форм ципринола позволяет применять его в САТ с ранним переходом на прием внутрь, что сокращает сроки пребывания в стационаре и снижает общую стоимость терапии.

Таким образом, САТ является фармакоэкономически обоснованным режимом терапии, обеспечивающим преимущества как для пациента, так и для стационара. САТ может применяться в любых лечебных учреждениях, не требует дополнительных вложений и затрат, а подразумевает лишь изменение привычных подходов врачей к антибактериальной терапии.

Для упрощения выбора рациональной схемы эмпирической или стартовой антибактериальной терапии Американское торакальное общество предлагает выделять четыре группы пациентов внебольничными пневмониями:

1. Пациенты с нетяжелым течением заболевания, моложе 60 лет, без сопутствующих заболеваний, не требующие госпитализации.

2. Больные нетяжелой пневмонией, старше 60 лет, имеющие сопутствующие болезни и получающие лечение амбулаторно.

3. Пациенты любого возраста со средней тяжестью и тяжелым течением пневмонии, требующие госпитализации.

4. Больные любого возраста с тяжелым течением пневмонии, которые подлежат лечению в отделении интенсивной терапии.

В первой группе пациентов этиологически значимыми патогенами при пневмонии чаще всего выступают пневмококки, атипичная микрофлора (хламидии и микоплазмы) и гемофильная палочка, препараты выбора — аминопенициллины, макролиды, фторхинолоны с антипневмококковой активностью, препараты резерва — аминопенициллины/ингибиторы бета-лактамаз ± макролиды, цефалоспорины 2-го поколения; во второй группе — грамотрицательные аэробы, стафилококк золотистый, легионелла, препараты выбора — цефало-спорины 2-го поколения ± макролиды, аминопенициллины/ингибиторы бета-лактамаз ± макролиды, препараты резерва — фторхинолоны с антипневмококковой активностью; в третьей группе — анаэробы, грамотрицательная флора, пневмококк, легионелла и сочетание патогенов, препараты выбора — цефалоспорины 3-го поколения + макролиды, а также фторхинолоны с антипневмококковой активностью, препараты резерва — аминопенициллины / ингибиторы бета-лактамаз ± макролиды; в четвертой группе — как правило, сочетание этиологически значимых патогенов, в том числе пневмококк, легионелла, грамотрицательные аэробы, микоплазма, препараты выбора – цефалоспорины 3—4-го поколений с активностью против синегнойной палочки + макролиды, препараты резерва – карбапенемы ± макролиды или фторхинолоны ± аминогликозиды.

Макролиды рекомендуются для лечения всех групп больных, в том числе получающих лечение амбулаторно в качестве монотерапии или в стационаре в сочетании с другими антибактериальными препаратами [2].

Одним из наиболее активных представителей соединений этого класса является кларитромицин (фромилид), который обладает высокой активностью против вне- и внутриклеточных возбудителей респираторных инфекций. Как и другие макролиды, он вызывает бактерио-статический эффект. В отношении ряда возбудителей (пневмококк, гемофильная палочка) кларитромицин обладает бактерицидным действием. Препарат повышает фагоцитарную активность макрофагов и фагоцитов, оказывает противовоспалительное действие за счет торможения продукции ряда цитокинов и оксида азота, улучшает реологические свойства мокроты, обладает постантибиотическим эффектом, который продолжается до 10 часов.

Биодоступность кларитромицина при пероральном приеме составляет 52—55 %, причем пища не влияет на абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте. Особенностью фармакокинетики кларитромицина является его превращение в печени в активный метаболит — 14-гидрокси-кларитромицин, который также обладает антибактериальной активностью. Следует помнить, что препарат способен повышать в крови концентрацию теофиллина и антигистаминных препаратов 2-го поколения (терфенадина и астемизола), т.е. увеличивается риск их передозировки и появления побочных эффектов при совместном применении.

Кларитромицин накапливается в трахеобронхиальном секрете и легочной ткани. Большие концентрации препарата создаются внутри клеток.

Экскреция кларитромицина осуществляется через почки и гепатобилиарную систему. При тяжелых заболеваниях этих органов может увеличиваться время полувыведения его из крови.

В последние годы наряду с традиционными появились лекарственные формы для однократного применения в день. Суточные дозы кларитромицина при лечении инфекций нижних и верхних дыхательных путей составляют от 500 до 1000 мг, продолжительность приема — 5—14 дней.

Назначение фромилида (500—1000 мг/сут) в течение 7—15 дней пациентам с пневмонией легкого и средней тяжести течения приводит к быстрой нормализации температуры тела (на 2—3-й день), уменьшению интенсивности кашля с мокротой и одышки, купированию боли в грудной клетке, разрешению физикальных и рентгенологических признаков инфильтрации легочной ткани, нормализации клинических анализов крови.

Побочные эффекты в процессе лечения возникают редко. Могут наблюдаться легкие диспепсические расстройства, которые обычно не являются поводом для прекращения терапии.

Таким образом, разработка и внедрение в клиническую практику новых методов лечения, использование рациональных схем антибактериальной терапии позволят существенно снизить финансовые расходы и в то же время получить положительные результаты при ведении больных с пневмонией как в условиях стационара, так и при использовании двухэтапного лечения.

Литература 

1. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых: Учеб.-метод. пособие для врачей.— М., 1998.

2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике.— Смоленск: Русич, 1998.