Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

BabazhonovO.A.¹, ArifovS.S.², BoboevK.T.³

^{1Tashkent Pediatric Medical Institute, Uzbekistan}

^{2Tashkent Institute of Advanced Medical Studies, Uzbekistan}

^{3Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, Tashkent, Uzbekistan}

The effectiveness of the treatment of rosacea depending

on the rs2010963 polymorphism of VEGF gene

Резюме. Раскрываются результаты исследования частоты генотипических вариантов полиморфизма генов, участвующих в формировании и клиническом течении заболевания, чтобы позволить индивидуализировать прогнозирование развития, течения и разработать оптимальную схему профилактики и лечения. Изучен полиморфизм rs2010963 гена VEGF у больных розацеа и определена эффективность терапии в зависимости от выраженности и распределения частот генотипов.

Ключевые слова: розацеа, полиморфизм rs2010963 гена VEGF, этиология, патогенез, лечение.

Медицинские новости. – 2019. – №10. – С. 52–54.

Summary. This publication reveals the results of a study of the frequency of genotypic variants of gene polymorphism involved in the formation and clinical course of the disease to allow individualization of prognosis of development, course and to develop an optimal scheme of its prevention and treatment. The aim of the study was to study the polymorphism rs2010963 VEGF gene in patients with rosacea and the effectiveness of therapy depending on its severity and frequency distribution of genotypes.

Keywords: rosacea, polymorphism of the VEGF gene rs2010963, etiology, pathogenesis, treatment.

Meditsinskie novosti. – 2019. – N10. – P. 52–54.

Розацеа – это воспалительное, рецидивирующее заболевание с преимущественным поражением кожи лица, характеризующееся хроническим прогредиентным течением. Розацеа часто встречается у женщин, особенно, в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют люди со светлой кожей.

Этиология и патогенез розацеа до конца не изучен. В формировании розацеа участвуют как внешние факторы – солнечное излучение [4, 9], инфекции (Helicobacter pylori) [13, 16], паразиты (Demodex folliculorum) [6, 8], так и внутренние факторы – патология иммунной системы [12], желудочно-кишечного тракта [6, 18], психовегетативные нарушения [10], состояния антимикробных пептидов [17], матриксных металлопротеиназ [8] и др. В настоящее время розацеа рассматривается как мультифакториальное заболевание [2, 19].

До настоящего времени в научной литературе генетические аспекты розацеа мало изучены. Существует гипотеза о генетическом компоненте, предопределяющем развитие розацеа [1]. Так, например, некоторыми авторами показаны семейный риск развития заболевания [3, 12] и более выраженная связь клинических показателей розацеа у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными [1].

В ходе многочисленных исследований установлена патогенетическая роль эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), фактора некроза опухолей ? (TNF -?), интерлейкинов (IL-1?, IL-4, IL-10) в генезе розовых угрей. Показано значение рецепторов витамина D (VDR) в регуляции иммунной системы и ангиогенеза [11, 12].

В настоящее время работ по исследованию генов, регулирующих иммунный ответ и факторы ангиогенеза у больных розацеа, немного, полученные данные противоречивы, а число исследуемых цитокинов небольшое (TNF -?, IL-1?, IL-4, IL-10, VEGF).

Исследование частоты генотипических вариантов полиморфизма генов, участвующих в формировании и клиническом течении заболевания, позволит индивидуализировать прогнозирование его развития и течения, разработать оптимальную схему профилактики и лечения.

Цель исследования – изучить полиморфизм rs2010963 гена VEGF у больных розацеа и оценить эффективность терапии в зависимости от его выраженности и распределения частот генотипов.

Материалы и методы

Объектом для исследований послужила выборка неродственных больных с диагнозом «Розацеа», проживающих в различных регионах республики (n=140). Розацеа была диагностирована на основании клинических симптомов, течения заболевания, подтверждена лабораторно-инструментальными методами исследования. Контрольную группу составили 145 условно здоровых неродственных индивида узбекской национальности, соответствовавших по полу и возрасту пациентам обследованной группы и не имевших в анамнезе кожной патологии.

Для выделения ДНК из лимфоцитов периферической крови использовали набор Рибо-сорб (AmpliSens^®, Россия). Тестирование полиморфизма rs2010963 гена VEGF проводили путем стандартной полимеразной цепной реакции с помощью термоциклеров СG-1-96 «Corbett Research» (Австралия) и «Applied Biosystems» 2720 (США), с использованием стандартизованного набора компании ООО «Литех» (Россия), согласно инструкции производителей.

Оценка отклонения распределений генотипов от канонического распределения Харди – Вайнберга проводилась с помощью компьютерной программы «GenePop», доступной в интернете (http://wbiomed.curtin.edu.au/genepop). В качестве инструмента статистических вычислений использовали пакет прикладных программ «OpenEpi 2009, v.2.3».

Результаты и обсуждение

Анализ распределения частот аллелей полиморфизма rs2010963 гена VEGF у больных розацеа и условно здоровых доноров узбекской национальности характеризуется широким аллельным разнообразием. В исследованных выборках больных и группы контроля наблюдаемое распределение частот генотипов rs2010963 гена VEGF соответствовали теоретически ожидаемому, согласно закону Харди – Вайнберга (p>0,05).

Функционально неблагоприятный аллель «С» статистически значимо чаще встречался в основной группе пациентов по сравнению с популяционной выборкой (31,4% и 11,4% соответственно; ?²=34,2; р<0,05; OR=3,7; 95% CI 2,295–5,551). Частота «дикого» аллеля «G» была достоверно выше в группе контроля по сравнению с таковым в основной группе пациентов (88,6% и 68,6% соответственно;??²=34,2; р<0,05; OR=3,7; 95% CI 2,29–5,55). Полученные данные позволяют предположить существование ассоциации между наличием неблагоприятного аллеля «С» полиморфизма rs2010963 гена VEGF и развитием розацеа. При этом «дикий» аллель «G» в нашем исследовании связан с отсутствием предрасположенности к данному типу дерматита и, по-видимому, имеет протективный характер в отношении развития заболевания.

Результаты изучения частоты распределения генотиповполиморфизма rs2010963 гена VEGF приведены на рисунках 1 и 2.

Анализ распределения генотипических вариантов полиморфизма rs2010963 гена VEGF выявил значимое преобладание гомозиготного генотипа по «дикому» аллелю в популяционной выборке (78,6%).

Частота генотипа G/G в основной группе больных имело достоверное различие в сравнении с таковым в группе контроля: основная группа – 44,3% против 78,6% в контрольной (?²=35,5; р<0,05; OR=0,2; 95% CI 0,1287–0,363). Превалирование генотипа G/G в группе условно здоровых доноров подтверждает его протективную функцию в отношении развития розацеа.

Частота гетерозиготного генотипа G/C в основной группе больных розацеа была достоверно выше контрольного значения (48,6% и 20,0% соответственно; ?²=26,0; р<0,05; OR=3,8; 95% CI 2,235–6,385).

Гомозиготный генотип С/С полиморфизма rs2010963 гена VEGF оказался самым редким в исследованных группах больных и контроля. В контрольной выборке данный генотип встречался всего в 1,4% случаев, а в основной группе больных розацеа – в 7,1% случаев. Сравнительный анализ частоты генотипа С/С между этими группами выявил статистически достоверные различия (?²=5,9; р=0,01; OR=5,5; 95% CI 1,183–25,57). Это означает, что носительство неблагоприятного гомозиготного генотипа С/С, обусловливающего повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора, может увеличивать шанс развития розацеа более чем в 5 раз. Полученные данные свидетельствуют о достоверной ассоциации гомозиготного генотипа С/С, обусловливающего повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора, с формированием розацеа.

Таким образом, результаты нашего исследования показывают, что функционально неблагоприятные генотипы G/С и С/С полиморфизма rs2010963 гена VEGF достоверно чаще наблюдались в основной группе и подгруппах больных по сравнению с таковыми в группе контроля (р<0,05). Высокий уровень прогностической ценности полиморфизма rs2010963 гена VEGF позволяют рассматривать его как доминирующий молекулярно-генетический маркер риска развития розацеа.

На основании полученных данных нами изучена эффективность стандартной терапии розацеа в зависимости от выраженности и распределения частот генотипов полиморфизма изучаемых генов.

Согласно стандартам обследования и лечения по дерматовенерологии (2017), 140 больных розацеа получили терапию. Стандартное лечение включало метронидазол (трихопол – по 0,25 г 4 раза в день в течение 15–20 дней), антибиотики (доксициклин) – при папуло-пустулезном субтипе, витаминные препараты (аевит, тиамина бромид, рибофлавина мононуклеотид), наружно – метронидазол (0,75% крем или гель, или 1,0% крем), а также антигистаминные, седативные препараты (транквилизаторы) по показаниям, наружная терапия проводилась в зависимости от патоморфологических проявлений заболевания.

Эффективность терапии больных розацеа оценивалась после проведения курса и через полгода после полученного лечения. Клиническое выздоровление регистрировали в случае полного регресса высыпаний и остаточных явлений в виде незначительного количества телеангиэктазий, значительное улучшение – при остаточных явлениях в виде слабой неотечной эритемы, при исчезновении папул и пустул и сохранении телеангиэктазий и улучшении – при незначительном уменьшении отечности и эритемы, уменьшении количества папуло-пустулезных элементов, телеангиэктазии. Если после проведенной терапии не наблюдали изменения в клинической картине заболевания, то этот результат расценивали как отсутствие клинического эффекта.

В результате терапии клиническое выздоровление наблюдали у 22,1% больных (31/140), значительное улучшение – у 40% (56/140) и улучшение – у 37,9% (53/140) пациентов. При этом в обеих группах больных отсутствие эффективности результатов или ухудшение на фоне проводимой терапии не было отмечено. Результаты лечения больных розацеа в зависимости от проводимой терапии приведены в таблице.

Таблица. Результаты терапии больных розацеа в зависимости от генотипов rs2010963 гена VEGF

При анализе эффективности проведенной терапии больных розацеа в зависимости от полиморфизма VEGF установлено, что наилучший положительный результат (73,6%) в виде клинического выздоровления (25%) и значительного улучшения (48,6%) был отмечен у носителей гомозиготного генотипа С/С полиморфизма rs2010963 гена VEGF. Тогда как у больных с генотипом G/C данного полиморфизма мы отмечали самый низкий эффект после проведенной терапии. При этом клиническое выздоровление отмечали у 18,6% больных и значительное улучшение – у 33,6%.

У больных с генотипом G/G полиморфизма rs2010963 гена VEGF эффективность терапии была ниже, чем у носителей гомозиготного генотипа С/С и выше по сравнению с таковой у носителей генотипа G/C, то есть клиническое выздоровление наступило у 22,9% больных и значительное улучшение – у 37,1%.

Таким образом, от проведенной терапии наилучший эффект наблюдался у больных розацеа с генотипом С/С полиморфизма rs2010963 гена VEGF по сравнению с другими генотипами. Для улучшения результатов лечения для носителей генотипа G/C полиморфизма rs2010963 гена VEGF, возможно, к проводимой терапии необходимо подключить дополнительные средства в виде системных или местных препаратов для коррекции сопутствующей патологии или физиотерапевтических процедур с учетом показаний.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Aldrich N., Gerstenblith M., Fu P., et al. // JAMA Dermatol. – 2015. – Vol.151, N11. – P.1213–1219.

2. Ahn C.S., Huang W.W. // Dermatol. Clin. Rosacea Pathogenesis. – 2018. – Vol.36, N2. – P.81–86. doi: 10.1016/j.det.2017.11.001. Epub 2017 Dec 15

3. Abram K., Silm H., Maaroos H.I., Oona M. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2010. – Vol.24, N5. – P.565–571.

4. Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D. // J. Am. Acad. Dermatol. – 2004. – Vol.51. – P.327–341.

5. Casas C., Paul C., Lahfa M., et al. // Exp. Dermatol. – 2012. – Vol.21, N12. – P.906–910. doi: 10.1111/exd.12030

6. Egeberg A., Weinstock L.B., Thyssen E.P. et al. // Br. J. Dermatol. – 2017. – Vol.176, N1. – P.100–106.

7. Forton F.M. // J. Eur. Acad Dermatol Venereol. – 2012. – Vol.26, N1. – P.19–28. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04310.x

8. Jang Y.H., Sim J.H., Kang H.Y., et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2011. – Vol.25, N5. – P.544–548. doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03825.x

9. McAleer M.A., Fitzpatrick P., Powell F.C. // J. Am. Acad. Dermatol. – 2010. – Vol.63. – P.33–39.

10. Plesch E. // Psychosom. Med. – 1960. – Vol.22. – P.377–390.

11. Slesarenko N.A., Leonova M.A., Zakharova N.B., et al. // Saratov Medical Journal. – 2012. – Vol.8, N2. – P.650–654.

12. Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J. // J. Am. Acad. Dermatol. – 2013. – Vol.69, suppl.1. – S15–26.

13. Steinhoff M., Buddenkotte J., Aubert J., et al. // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. – 2011. – Vol.15. – P.2–11.

14. Sziachcic A. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. – 2002. – Vol.16, N4. – P.328–333.

16. Utas S., Ozbakir O., Turasan S., Utas C. // J. Am. Acad. Dermatol. – 1999. – Vol.40, N3. – P.433–435.

17. Yamasaki K., Di Nardo A., Bardan A., et al. // Nat. Med. – 2007. – Vol.13. – P.975–980. 

18. Walton S., Sheth M., Wyatt E. N. // J. Clin. Gastroenterol. – 1990. – Vol.12, N5. – P.513–517.

19. Woo Yu. R., Lim J.H., Cho D.H., Park H.J. // Int. J. Mol. Sci. – 2016. – Vol.17, N9. – P.1562–1567.

Медицинские новости. – 2019. – №10. – С. 52-54.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.