Тенденция к увеличению числа больных, выделяющих микобактерии туберкулеза (МБТ), резистентные к специфическим антибактериальным препаратам (АБП), сохраняется. Неблагоприятным фактором является рост мультидрагрезистентности (MDR) и полирезистентности. Лечение таких больных обычно длительное, дорогостоящее и менее эффективное (имеется в виду и более позднее абациллирование), чем пациентов с химиочувствительным туберкулезом.

Существование проблемы химиорезистентного туберкулеза (ХРТ) — общепризнанный факт, а необходимость определения лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ ввиду важности таких данных для успешного лечения бесспорна. Однако информативность результатов обследования может быть максимальной лишь при соблюдении следующих условий: своевременность, динамичность, достоверность и преемственность.

Правильность интерпретации результатов определения лекарственной чувствительности МБТ часто вызывает сомнения. Кроме первичной (начальной) и вторичной (приобретенной) ЛУ, моно-, поли- и мультирезистентности (некоторые авторы неверно трактуют понятие «полирезистентность», относя к нему и все мультирезистентные микобактерии туберкулеза), существуют такие понятия, как «истинная», «ложная», «скрытая» и «полная» ЛУ. Последний вид ЛУ, к счастью, встречается довольно редко. В нашей практике было не более двух десятков больных с полной ЛУ МБТ, и все они умерли.

Проведенный в Украине (Львовская область) мониторинг ЛУ МБТ (1994 — 2001 гг.) показал, что удельный вес лекарственно-устойчивых культур обратно пропорционален числу препаратов, к которым одновременно выявлялась устойчивость [2].

Данные литературы свидетельствуют о том, что при исследовании резектатов легких (материал брали из очага поражения стенки каверны, содержимого туберкуломы и пр.) скрытая ЛУ МБТ определялась у 8,5% оперированных больных [1]. При бактериологическом же исследовании мокроты у этих пациентов выявлялись лекарственно-чувствительные МБТ. Частота послеоперационных осложнений при скрытой ЛУ была в 3,5 раза выше по сравнению с контрольными данными. Снижению частоты скрытой ЛУ может способствовать раннее проведение хирургического лечения при тенденции к формированию туберкуломы и фиброзной каверны.

Скрытая ЛУ МБТ обусловлена разными видами микробной популяции в мокроте, патологических очагах и кавернах легких больных туберкулезом. Это отражается на эффективности антибактериальной терапии (АБТ), так как пациентам с ЛУ МБТ химиопрепараты назначаются только по результатам исследования мокроты.

При истинной ЛУ одна МБТ устойчива к нескольким АБП. Некоторые исследователи [3] указывают, что истинная резистентность выявляется у 40% постоянных бактериовыделителей, преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста, длительно болеющих фиброзно-кавернозным туберкулезом легких. Такая культура в 100% случаев является гетерогенной: наряду с устойчивыми МБТ присутствуют колонии, чувствительные к АБП. Чаще наблюдается ложная резистентность, когда одни МБТ устойчивы к одним препаратам, а другие — к другим.

Необходимо также различать бактериологическую и клиническую устойчивость, которые не всегда совпадают. При нарушении дренажа бронха и образовании блокированной каверны, когда не удается получить материал для бактериологического исследования, о наличии ЛУ можно судить лишь косвенно, по отсутствию эффекта от адекватной АБТ.

Практикующим врачам важно помнить о существовании перекрестной ЛУ МБТ, особенно сейчас, когда для лечения туберкулеза применяются новые резервные препараты.

Нельзя не затронуть методические аспекты определения показателя первичной лекарственной устойчивости (ПЛУ) МБТ. Мы поддерживаем автора работы [1], который предлагает: 1) в журнале регистрации отмечать культуры «первичные» и прочие с учетом дополнительных данных; 2) при расчете не принимать во внимание лиц, прибывших для лечения из других территорий (там они числятся как впервые выявленные); 3) определять причины, по которым не проводились исследования на ПЛУ МБТ; 4) учитывать, что для больных, выявленных в конце года, ЛУ МБТ будет известна лишь в следующем году.

Определение спектра и степени устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам имеет важное значение для тактики химиотерапии, контроля за эффективностью лечения, определения прогноза заболевания и проведения эпидемиологического мониторинга ЛУ микобактерий в пределах отдельной территории, страны и мирового сообщества. Степень лекарственной устойчивости микобактерий оценивается в соответствии с установленными критериями, которые зависят как от противотуберкулезной активности лекарственного препарата, так и от его концентрации в очаге поражения, величины максимальной терапевтической дозы, фармакокинетики препарата и других факторов.

В настоящее время для определения лекарственной устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам в международной практике используются следующие методы:

—     метод пропорций на среде Левенштейна—Йенсена или на среде Миддлбрука 7Н10;

—     метод абсолютных концентраций на плотной яичной среде Левенштейна—Йенсена;

—     метод коэффициента резистентности;

—     радиометрический метод Bactec® 460.

Выбор того или иного метода определяется традиционно используемыми в данной стране подходами. Однако необходимо иметь в виду, что обязательным условием эффективного мониторинга, обеспечения эпидемиологического надзора за лекарственной устойчивостью микобактерий и распространением лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя, а также сопоставления результатов исследований и эффективности лечения в масштабах страны является применение только одного из предложенных унифицированных методов. В нашей стране получило распространение определение лекарственной устойчивости методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна—Йенсена.

При всех методах оценки ЛУ необходимым звеном в работе лаборатории является обеспечение контроля качества исследований.

Виды лекарственной устойчивости. Чувствительность микобактерий к противотуберкулезным препаратам определяется неспособностью штамма расти на среде, содержащей препарат, при стандартных условиях постановки опыта. Чувствительными к препарату считаются те штаммы микобактерий, на которые этот препарат в критической концентрации оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие в соответствии с принятым критерием устойчивости.

Устойчивость (резистентность) определяется как снижение чувствительности до такой степени, что данный штамм микобактерий способен размножаться при воздействии на него препарата в критической или более высокой концентрации.

Наряду с понятиями «чувствительность» и «устойчивость» к противотуберкулезным препаратам в настоящее время используются также термины, определяющие различные аспекты ЛУ. Так, в случае наличия лекарственной устойчивости к двум или более лекарственным препаратам данный штамм микобактерий определяется как полирезистентный.

Особое место среди полирезистентных занимают микобактерии, у которых обнаруживается лекарственная устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам (изониазиду и рифампицину): штаммы, обладающие лекарственной устойчивостью одновременно к изониазиду и рифампицину, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам, обозначаются как штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Им уделяется особое внимание, так как лечение пациентов, у которых патологический процесс вызван такими штаммами, сопряжено с большими трудностями. Оно длительное, дорогостоящее и требует использования препаратов резервного ряда, многие из которых также дорого-стоящи и могут вызывать тяжелые побочные реакции. Кроме того, некоторые штаммы с МЛУ обладают повышенной способностью к распространению (трансмиссивностью) и вызывают тяжелые прогрессирующие формы заболевания, нередко приводящие к неблагоприятному исходу.

Наряду с перечисленными видами спектра лекарственной устойчивости микобактерий в международной практике принято различать первичную и приобретенную лекарственную устойчивость.

Первичная лекарственная устойчивость определяется как устойчивость, обнаруженная у микобактерий, выделенных от пациента, который никогда не принимал противотуберкулезные препараты или получал такое лечение менее одного месяца. В данном случае подразумевается, что больной заразился лекарственно-устойчивым штаммом микобактерии. Первичная лекарственная устойчивость характеризует состояние микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации.

Приобретенная (вторичная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость микобактерий, выявленных у больного туберкулезом, получавшего лечение противотуберкулезными препаратами в течение месяца и более. Является косвенным показателем эффективности проводимой химиотерапии.

Уровень устойчивости штамма в целом выражается той максимальной концентрацией препарата (количество микрограммов в 1 мл питательной среды), при которой еще наблюдается размножение микобактерий (определяется по числу колоний на плотных средах).

Лекарственно-устойчивые микроорганизмы способны размножаться при таком содержании препарата и в такой среде, которые оказывают на чувствительные особи бактериостатическое или бактерицидное воздействие.

Критические концентрации. Критерии лекарственной устойчивости. Для различных препаратов установлена определенная критическая концентрация. Она имеет клиническое значение, так как отражает воздействие препарата на МБТ в условиях макроорганизма.

Критерием устойчивости микобактериальной популяции называют показатель роста микобактериального пула, выраженный в абсолютных (число КОЕ) или относительных единицах (пропорция KOЕ), на питательной среде, содержащей противотуберкулезный препарат в критической концентрации. Превышение этого показателя считается наличием признака устойчивости микобактерий.

Появление болee 20 КОЕ микобактерии на питательной среде, содержащей лекарственный препарат в критической концентрации, свидетельствует о том, что данный штамм обладает лекарственной устойчивостью. Необходимо иметь в виду, что объем засеваемой суспензии клеток стандартизован и соответствует 1х10⁷ микробных тел.

Для разных по составу питательных сред критическая концентрация одного и того же препарата неодинаковая. Значения критических концентраций существенно различаются также при использовании разных методов определения лекарственной чувствительности (табл.1, см. бумажную версию журнала).

Метод абсолютных концентраций. В Беларуси для определения лекарственной устойчивости микобактерий традиционно используется метод абсолютных концентраций на плотной яичной питательной среде Левенштейна—Йенсена. В большинстве случаев этот метод применяется для непрямого определения лекарственной устойчивости. Непрямым называется метод определения ЛУ после выделения культуры микобактерии. Он позволяет исследовать любое количество микобактерий в диагностическом материале, так как для определения ЛУ используются штаммы микобактерий, предварительно выделенные на питательных средах. Поскольку сроки выделения возбудителя на питательных средах составляют не менее 1—1,5 мес, результаты определения лекарственной устойчивости указанным методом обычно получают не ранее чем через 2—2,5 мес после посева материала.   

При определении лекарственной устойчивости микобактерий на плотных средах культура считается чувствительной к данной концентрации препарата, если число колоний микобактерий, выросших в одной пробирке с препаратом, не превышает 20, а посевная доза соответствует 1х10⁷ микробных тел. Культура расценивается как устойчивая к данной концентрации препарата только при наличии в пробирке с этой концентрацией 20 и более колоний при обильном росте в контрольной пробирке, не содержащей лекарственный препарат.

В отечественной фтизиатрической практике при оценке лекарственной устойчивости не ограничиваются определением только критических концентраций. Это связано с тем, что расширенное определение уровня лекарственной устойчивости возбудителя позволяет клиницисту варьировать дозировки препаратов и лекарственные режимы, добиваясь более эффективного воздействия препаратов за счет допустимого повышения дозы и использования синергидных и аддитивных свойств различных комбинаций лекарственных препаратов (табл. 2, см. бумажную версию журнала).

С целью изучения частоты, степени резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам и связанной с этим эффективности лечения нами выполнен анализ историй болезни 137 пациентов, выписанных за период с 01.01.2003 г. по 31.12.2003 г. из двух отделений легочного туберкулеза Минского областного тубдиспансера. Все больные являлись бацилловыделителями штаммов, устойчивых к химиопрепаратам. У 89 (65,0%) из них было массивное бацилловыделение. Мужчин было 99 (72,0%), женщин — 38 (28,0%). По возрасту пациенты распределились следующим образом: от 21 до 40 лет — 56 чел. (41,0%), от 41 до 60 лет — 66 (48,0%), старше 60 лет — 15 (11,0%).

Инфильтративный туберкулез легких в фазе распада был у 80 пациентов; диссеминированный туберкулез легких в фазе распада — у 8; фиброзно-кавернозный туберкулез легких — у 47; туберкулома в фазе распада — у 1; казеозная пневмония легких — у 1 больного.

Длительность заболевания, сроки и эффективность лечения оценивались в двух группах: первая — 28 больных с первичной лекарственной устойчивостью, вторая — 109 пациентов с вторичной лекарственной устойчивостью.

Среди больных первой группы у 23 был впервые выявленный туберкулез легких, у 5 — обострение тубпроцесса в легких. В данной группе 12 человек имели постоянную работу, 10 не работали, 4 — пенсионеры, 2 — инвалиды по сопутствующей патологии.

У 6 из впервые выявленных больных изменения в легких были обнаружены при обращении за медицинской помощью с жалобами на кашель с мокротой, повышение температуры тела, боли в грудной клетке, по поводу чего они получали амбулаторное лечение по месту жительства или госпитализировались в районные больницы. У 14 пациентов изменения в легких выявлены при проведении профилактических флюорографических осмотров, но при детальном сборе анамнеза у многих отмечались немотивированная слабость, сухой редкий кашель, похудание.

У 5 больных с первичной лекарственной устойчивостью имело место обострение тубпроцесса в легких в сроке до 3 лет. У 4 пациентов был инфильтративный туберкулез легких в фазе распада, у 1 — фиброзно-кавернозный туберкулез.

Среди впервые выявленных больных инфильтративный туберкулез легких был у 20, диссеминированный туберкулез в фазе распада — у 2, фиброзно-кавернозный туберкулез легких — у 1.

Первичная лекарственная устойчивость к одному препарату установлена у 5 чел. (у 4 — к стрептомицину, у 1 — к изониазиду); к двум препаратам — у 1 (к изониазиду и рифампицину); к трем препаратам — у 4; к четырем препаратам и более — у 18. У пациентов с обострениями во всех случаях отмечалась резистентность к 4 препаратам и более.

Изменения в гемограмме обнаружены у 23 чел. (повышение уровня СОЭ, лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг влево).

Лечение больных проводилось, согласно протоколам, четырьмя противотуберкулезными препаратами. При получении через 1,5—2 мес результатов исследования лекарственной устойчивости выполнялась коррекция лечения. Пациентам с обострением заболевания назначали 4 противотуберкулезных препарата с учетом ранее полученных результатов исследования чувствительности МБТ. В процессе терапии у всех больных улучшалось самочувствие, рентгенологически наблюдалось уменьшение размеров полостей распада, нормализация гемограммы.

После проведенного лечения у 10 больных продолжалось бактериовыделение, определяемое методом посева, у 16 сохранились полости распада. У 9 больных потребовалось хирургическое вмешательство. 8 пациентов не закончили курс стационарного лечения из-за нарушения больничного режима или самовольного ухода из стационара.

Двое больных с первичной мультирезистентностью умерли от нарастающих явлений интоксикации, легочно-сердечной недостаточности при прогрессировании туберкулеза легких.

Вторая группа больных состояла из 109 пациентов, в том числе 45 — это так называемые «хронические случаи» с диагнозом фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, 64 больных находились на стационарном лечении по поводу обострений специфического процесса в легких. Анализ «хронических случаев» показал, что давность заболевания до трех лет была у 14 пациентов, от трех до пяти лет — у 9, свыше пяти лет — у 22; давность выявления вторичной резистентности до двух лет — у 13 больных; от двух до трех лет — у 19; от трех до пяти лет — у 8; свыше пяти лет — у 5. Устойчивость к одному противотуберкулезному препарату отмечалась у 2 больных, к двум (MDR) — у 2, к трем — у 4, к четырем и более — у 37.

Абациллирования удалось добиться у 8 пациентов (17,8%), закрытия полостей распада с применением хирургического лечения (резекция пораженной части легкого, торакопластика) — у двух. 9 больным произведена экстраплевральная торакопластика. 11 пациентов умерли при нарастающих явлениях легочно-сердечной недостаточности, прогрессирования туберкулеза. У этих больных была устойчивость к четырем и более противотуберкулезным препаратам. Длительность заболевания на фоне вторичной полирезистентности не превышала трех лет у 7 больных, до пяти лет — у 4.

У 64 пациентов с вторичной резистентностью МБТ имело место обострение или рецидив тубпроцесса. Из них у 56 был инфильтративный туберкулез легких, у 6 — диссеминированный туберкулез, у 1 — казеозная пневмония верхних долей легких, у 1 — туберкулома; у всех процесс был в фазе распада.

Длительность заболевания составляла: до трех лет — у 24 больных, от трех до пяти лет — у 19, свыше пяти лет — у 21. Обращает на себя внимание то, что у больных с хроническими формами туберкулеза и с вторичной резистентностью МБТ процесс рецидивирует в первые 5 лет в 67% случаев. Давность выявления вторичной резистентности: до года — у 25 больных (т.е. установлена при данном обострении заболевания), от двух до трех лет — у 27, от трех до пяти лет — у 12. Лекарственная устойчивость к одному противотуберкулезному препарату выявлена у 2 больных, к двум препаратам — у 12, к трем препаратам — у 18, к четырем и более — у 32.

Лечение проводилось 4—5 противотуберкулезными препаратами на фоне симптоматической, дезинтоксикационной терапии с учетом переносимости препаратов и сопутствующей патологии.

Абациллирования удалось добиться у 29 больных (44%), закрытия полостей распада — у 15 (23%). 13 больным после интенсивной противотуберкулезной терапии произведено хирургическое лечение: у 11 — экстраплевральная торакопластика, у 2 — резекция пораженного участка легкого. У 11 пациентов закончить курс лечения не удалось из-за нарушений больничного режима, самовольного ухода из стационара и т.д. У 6 больных с MDR к 4 и более препаратам заболевание прогрессировало, и наступила смерть.

Данные нашего исследования подтверждают серьезность проблемы неэффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких с наличием лекарственной полирезистентности, в том числе MDR. В этих случаях возрастает роль хирургического лечения, в частности экстраплевральной торакопластики, позволяющей во многих случаях переломить неблагоприятное течение туберкулеза. На наш взгляд, представляется целесообразным пересмотреть сроки направления на хирургическое лечение (в сторону их уменьшения) этой категории больных. Наблюдение за отдаленными результатами торакопластики поможет уточнить показания и сроки хирургического лечения больных резистентной формой туберкулеза.

Литература 

1.      Гарифуллин З.Р. // Материалы юбилейной сессии, посвященной 80-летию ЦНИИТ РАМН, 75-летию со дня рождения акад. РАМН А.Г. Хоменко. — М., 2001. — С. 113 — 114.

2.      Новожилова I.О., Павленко О.В. // Укр. пульмонол. журнал. — 2002. — № 3. — С. 40—42.

3.      Терентьева А.С. // Пробл. туберкулеза. — 1981. — № 3. — С. 67 — 69.