(по материалам конгресса в Санкт-Петербурге, 5 — 8 июля 2003 г. (Asthma. 2003. V. 4. P. 3—179).

Бронхиальная астма – тяжелое хроническое заболевание, лидер среди аллергических болезней в последние три десятилетия. Согласно литературным данным, растет число лиц, страдающих от этой патологии, и повышается удельный вес тяжелых и осложненных форм бронхиальной астмы с выходом на инвалидность. Причины этого до конца не ясны.

В последние годы во всем мире расширяется научно-исследовательская деятельность по изучению бронхиальной астмы (вопросы диагностики, лечения, профилактики). В клиническую практику введено множество новых эффективных антиастматических препаратов [32].

Современные аспекты этиологии и патогенеза бронхиальной астмы

Заболеваемость астмой преобладает в индустриальных странах. Возможная причина — кардиореспираторные эффекты воздушных поллютантов. Фактор риска развития астмы — табачный дым, в профпатологии — многочисленные агрессивные химические соединения. Эпидемиологические исследования доказывают, что аэрополлютанты повышают чувствительность к аэроаллергенам (увеличение уровня заболеваемости поллинозами в загрязненных районах). Диоксид серы и NOs — основные поллютанты. Для того чтобы астма клинически проявилась, загрязнители окружающей среды должны сочетаться с такими факторами, как погрешности в диете, экспозиция аллергенов, несоблюдение гигиенических мероприятий [18].

Астма физического усилия — одно из распространенных состояний у физически активных детей, подростков и взрослых. Она встречается у 90% больных хронической астмой и у 40% лиц с аллергическим ринитом или атопическим дерматитом. Установлено, что гиперчувствительность к домашней пыли — частый этиологический фактор в развитии бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой, у астматиков с атопией [16].

По данным бразильских исследователей, наивысшая смертность при астме наблюдается у детей до 1 года жизни и у лиц в возрасте более 64 лет. Свыше 70% пациентов умирают в больнице. У пожилых людей наиболее частыми причинами смерти являются передозировка глюкокортикостероидов и кардиореспираторные проблемы, наслаивающиеся на основное заболевание [6].

Атопия как один из основных факторов риска астмы встречается не более чем у 40% детей и взрослых [15]. На развитие заболевания влияют также факторы окружающей среды, повреждение иммунитета бактериальной флорой желудочно-кишечного тракта, ОРВИ, контакт с бактериями. Существует гипотеза, согласно которой западная культура (образ жизни) повышает экспозицию таких факторов, как липополисахариды или лишенные CpG рецепторы (TLR-4 и -9), необходимые стимулы для пути, по которому дендритные или прочие антигенпрезентирующие клетки программируются иммунным ответом по направлению к Th₂ (проаллергический фенотип) [4]. Тем не менее Th2-медиаторное воспаление — не ведущий фактор в патогенезе бронхиальной астмы. Условия окружающей среды не только играют определенную роль в возникновении болезни, но и обусловливают ее тяжесть и прогрессирование. Это относится к табакокурению [38], озону, NO₂ и твердым частицам [2], бедной антиоксидантами диете [33], специфическим вирусным инфекциям дыхательных путей [36], ингаляциям таких аллергенов, как цистеинпротеаза [34] и пыльца. Таким образом, первопричина астмы — не только атопия, или воздействие аллергена, но и, прежде всего, его взаимодействие с прочими независимыми факторами. Это объясняет относительно низкую (по сравнению с другими аллергозами) эффективность специфической иммунотерапии (СИТ) при астме.

Установлено, что Т2-цитокины (ИЛ-4, -9 и -13) играют ключевую роль в специфике функционирования ткани верхних дыхательных путей (трансформация фибробластов в миофибробласты и взаимоотношение с мышцами верхних дыхательных путей, ведущие к повышению астматической готовности). Это объяcняет недостаточную эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов и терапевтической синергии между ними и бета-2-агонистами длительного действия [13].

До 79% случаев астмы, независимо от наличия атопии, наследственно обусловлены [9], причем это мультигенетическое заболевание [19].

Фенотип астмы определить трудно. Большинство исследователей склоняются к тому, что он включает три критерия: 1) симптомы кашля, свистящего и укороченного дыхания; 2) обратимая и/или бронхиальная гиперреактивность; 3) клинически подтвержденный диагноз астмы. Эти критерии подтверждают 30—72%-ную вероятность наследственной обусловленности, причем астма преобладает у родственников первой степени родства. Очевидна связь по многим направлениям: кластерам цитокинов на хромосоме 5q, HLA и TNF на хромосоме 6р, FC 82, рецепторам хромосомы 1lq. Плечо хромосомы 14q показывает возможную связь с Т-клеточными рецепторами, 16q — с рецепторами к ИЛ-4. Клиническая картина зависит от взаимодействия генов, предрасполагающих к развитию астмы, с факторами окружающей среды. Последние могут вызывать либо толерантность, либо предельно выраженный клинический фенотип. Определение генетических факторов и факторов окружающей среды, а также того, как они взаимодействуют, вызывая в финале картину астмы или/и атопии, будет в конечном итоге способствовать улучшению качества терапии и профилактики бронхиальной астмы и атопии [5].

Известно, что PЕF и FEV — два маркера обструкции дыхательных путей. Но на практике пиковая объемная скорость выдоха (PЕF) имеет большую ценность, чем форсированный объем выдоха (FEV), только в более тяжелых случаях дыхательной недостаточности. Внутрикожные тесты могут быть триггером бронхиальной обструкции даже без клинических симптомов. СИТ при астме хорошо влияет на FEV [26].

Ряд исследователей продолжает работу в области изучения роли оксида азота в патогенезе бронхиальной астмы. Установлено, что сниженный синтез и/или активность эндогенного NO запускает патогенетические механизмы бронхиальной астмы: 1) дисбаланс местных факторов бронходилатации и бронхоконстрикции; 2) недостаточность нейрогенных механизмов регуляции бронхиального тонуса; 3) воспаление и иммунная реакция. Нормальный тонус дыхательной мускулатуры определяется динамическим балансом высвобождения гистамина тучными клетками и производимого эпителием фактора релаксации NО [31]. У большинства астматиков с гиперчувствительностью к аспирину повышена агрегация тромбоцитов, участвующая в патогенезе аспириновой бронхиальной астмы [25].

Матричные металлопротеазы (MMPs) вызывают деградацию основания мембран, активация IMP-S играет важную роль в перемоделировании дыхательных путей при астме. Эффективность терапии этого заболевания может быть оценена по снижению ММР-8 в дыхательных путях больных [29].

Профессиональная бронхиальная астма чаще встречается у работников пищевой, кожевенной, обувной, текстильной и химической промышленности. У 75,93% обследованных с профессиональной астмой имеется положительный карбахолиновый тест, длительный анамнез респираторных заболеваний. Аэрозольный контакт с пентамидином, антибиотиками пенициллинового и цефалоспоринового ряда, нестероидными противовоспалительными средствами означает потенциальный риск развития профессиональной бронхиальной астмы у медицинских работников [21].

Российскими исследователями обследовано свыше 500 лиц, работающих в аллергоопасных условиях, и 91 человек с бронхиальной астмой, развившейся из хронического пылевого бронхита (основные аллергены – хром, кобальт, никель, формальдегид, антибиотики, другие лекарства). У большинства выявлено повышение IgE более 100 ЕД/мл (1000 — 10000 ЕД/мл). Установлено, что IgE отражает повышение адаптационных возможностей иммунитета (клеточного и гуморального). Эти же механизмы отвечают за позитивный ответ на специфическую иммунотерапию. В сравнении с работающими в аллергоопасных условиях у аллергиков IgE находится на более низком уровне. Таким образом, IgE – сильный адаптивный агент, и терапевтические мероприятия не должны быть направлены на его снижение [7].

В настоящее время большое внимание уделяется вирусной гипотезе этиопатогенеза астмы. S. Kamenov et al. считают, что микоплазма пневмонии, хламидия пневмонии, вирусы Эпштейна—Барр, 1C и цитомегаловирус усугубляют проявление астмы [17].

У 83% лиц с бронхиальной астмой лейкоциты крови высокосенсибилизированы к растворимым тканевым аллергенам легких. Гранулоцитарный индекс и уровень нейтрофильной пероксидазы снижены у 80% больных. Во время и спустя 4—6 часов после приступа бронхиальной астмы уровень эозинофилов и гранулоцитарный индекс резко падают. Таким образом, характер иммунологических сдвигов при бронхиальной астме указывает на развитие аутоагрессивного повреждения легких [28].

Симптомы астмы, связанной с перенапряжением, развиваются чаще всего через 6—10 мин после физической нагрузки, причем 40—50% всех случаев данной патологии наблюдаются у детей. Часто астма физического усилия проявляется на сухом и холодном воздухе. При этом происходит выброс вазоактивных медиаторов (гистамина, лейкотриенов, простагландинов, брадикинина, субстанции Р). Острый бронхоспазм при данном виде астмы обусловлен Т-клетками посредством продукции ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-6 [10].

При бронхиальной астме, как во многих случаях воспалительных заболеваний, имеется дисбаланс между выработкой и утилизацией свободных радикалов. Селен препятствует повышению интенсивности процессов перекисного окисления липидов.

Комплексная терапия больных бронхиальной астмой в свете международного консенсуса

Глюкокортикостероиды — препараты первой линии в лечении бронхиальной астмы средней и тяжелой степени. Многие врачи рекомендуют как можно более раннее назначение ингаляционных глюкокортикостероидов, поскольку они уменьшают симптомы астмы, улучшают легочную функцию, снижают риск осложнений и смертность. Терапевтическая доза будесонида — 100—1000 мг в день, и не следует превышать ее для исключения побочных эффектов. Для флутиказона пропионата доза составляет 50—500 мг в день [14].

Одно из важнейших открытий последнего десятилетия XX века — синтез комбинированных лекарств, содержащих селективные β₂-адренергические агонисты и глюкокортикостероиды (серетид, симбикорт, биастен) [35].

Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов зависит не только от их различной фармакологической и физико-химической способности, но и от методики составления, техники ингаляции и в конечном результате — от дозы, попадающей в дыхательные пути. Такие побочные эффекты, как орофарингеальный кандидоз, осиплость голоса, раздражение горла и кашель, серьезный системный эффект — аспергиллез, считаются peдкими. В последнее время исследователи заняты вопросами подавления ингаляционными глюкокортикостероидами гипоталамус-шишковидная железа-адреналовой оси (хотя это проявляется лишь при превышении их дозы). У пациентов с легкой астмой, наблюдаемых в течение нескольких лет от начала ингаляционной глюкокортикостероидной терапии, отмечается существенное снижение минеральной плотности костной ткани, вследствие чего растет число переломов, повышается риск катаракты, у детей снижается скорость роста уже в начале терапии, у малышей регистрируется излишняя прибавка в весе по сравнению с принимающими плацебо или недокромил.

Монтелукаст — лучшая альтернатива сальметеролу при бронхоспазме, обусловленном физической нагрузкой.

В настоящее время предпринимаются попытки изменить Th₂-иммунный ответ на Th₁ (высокоактивные иммуностимулирующие олигонуклеотиды и ингибиторы факторов транскрипции) [23].

Подавление гипоталамус-шишковидная железа-адреналовой оси наблюдается при суточной дозе ингаляционных глюкокортикостероидов более 1,5 тыс. мкг [12]. У детей описаны случаи синдрома Иценко—Кушинга, вызванного ингаляционными глюкокортикостероидами, отставание в росте более чем на 1 см по сравнению с контролем уже на первом году глюкокортикостероидной терапии. При дозе будесонида свыше 1000 мг в день наступает снижение минеральной плотности кости. При дозе ингаляционных глюкокортикостероидов более 1,5 тыс. мкг в день повышается риск развития глаукомы [3, 22].

Пероральные ингибиторы лейкотриеновых рецепторов в комбинации с ингаляциями натрия кромогликата – безопасная и эффективная альтернативная глюкокортикостероидам терапия стабильной легкой и среднетяжелой персистирующей астмы [8].

Специфическая иммунотерапия наиболее эффективна у юных моносенсибилизированных пациентов, которые страдают от легкой бронхиальной астмы, и если длительность заболевания не превышает 5 лет [37].

Внутривенно Ig сандоглобин-Р применяют у глюкокортикостероидзависимых лиц с бронхиальной астмой курсом 7 инфузий за полгода в дозе 2 г/кг массы тела 1 раз в месяц. Проводимая терапия безопасна и эффективна, позволяет улучшить качество жизни пациентов и снизить их зависимость от глюкокортикостероидов, но после 12 месяцев эффект лечения снижается [1].

Определена прямая роль С5 в патогенезе астмы. АнтиС5-терапия блокирует продукцию воспалительных медиаторов и является перспективным направлением терапии для больных бронхиальной астмой [27].

У лиц пожилого и старческого возраста принципы лечения астмы не имеют существенных отличий, но на эффект проводимой терапии у них влияют такие факторы, как снижение восприятия к лечению, коморбидные патологии, снижение синергизма, побочные эффекты лекарств, нарушение фармакодинамики и фармакокинетики, повышенный риск ятрогении. Из ингаляционных β₂-адренергических средств эффективны и хорошо переносятся сальметерол и формотерол. Пожилым пациентам с сильной обструкцией подходит теофиллин. При легкой и средней степени дыхательной недостаточности снизить дозу ингаляционных глюкокортикостероидов помогают антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Пациентам со смешанной формой астмы показаны препараты 2-й линии — антихолинергические (ингаляционный ипратропиум) [20].

Вопросы профилактики и реабилитации больных бронхиальной астмой

Подавляющее большинство пациентов с астмой имеют нарушения психики, поэтому в лечении необходимо принимать в расчет психогенные факторы и корректировать их.

Хорошие результаты для профилактики и лечения астмы, связанной с физической нагрузкой, дают антилейкотриеновые препараты и β₂-агонисты.

Длительное воздействие малых доз радиации повышает риск развития астмы и ухудшает ее течение [30]. Соблюдение технологического и санитарно-гигиенического регламента гарантирует экологическую безопасность и снижение уровня заболеваемости астмой на биотехнологических заводах [39].

Исследователи из Прибалтики назначали больным, страдающим астмой, в дополнение к комплексной терапии 200 мг селена в день. В результате у большинства пациентов снизилась сезонная заболеваемость, уменьшились проявления чихания и приступов свистящего дыхания при контакте с аллергенами, повысилась толерантность к физическим нагрузкам.

Пациентам с бронхиальной астмой, имеющим повторные ежегодные ОРВИ, осложненные хроническим тонзиллитом и фарингитом, которые обостряются не менее 3—6 раз в год, больным герпесом, а также астматикам, имеющим нарушения всех звеньев иммунитета в различных сочетаниях, предложены следующие меры иммунореабилитации: 1) первые 5—10 дней — ингаляции вентолина (селективного β₂-агониста) 3—4 раза в день в комбинации с кромолином (интал 5 мг (4—8 ингаляций в сутки в течение 4—10 дней) и далее 4 раза в день в течение 6 мес); 2) элиминация аллергенов и антигенов; 3) энтеросорбция в комбинации с ферментами поджелудочной железы в течение 2,5 мес; 4) антиоксиданты: витамины А и С — 2 мес; 5) санация хронических очагов инфекций; 6) виферон 2—3 млн ЕД в день (в зависимости от уровня расстройства интерферонового статуса с последующим снижением дозы в 2 раза каждые 3 недели в течение 2,5—3,5 мес); 7) тимоген в комбинации с ликопидом или полиоксидонием, если необходима иммунореабилитация фагоцитарного и гуморального звена [24].

Литература

1. Abramowicz M., Klos K., Kruszewski J.// Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.97.

2. Ackerman-Leibrich U. // Eur. Respir. Mon. — 2003. — N 15. — P. 322—383.

3. Agertoft L., Pedersen S. // New Engl. J. Med. — 2000. — N 343. — P. 1064—1069.

4. Barnes P.J. // J. Allergy and Clin. Immunol.—2000.—N 106(Pt l).—P.5—16.

5. Blumenthal M.N. //Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1.—P. 14—17.

6. Campos H.S. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.67—73.

7. Chernysheva O.N. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P. 83.

8. Сhristoulos A. et al. //Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.90.

9.Daffy D.L. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. — 1990. —N 142 (Pt l6). —P. 1351—1358.

10. Del Giacco S.G. et al // Asthma. —2003. — V. 4, Suppl. 1. — P. 73—74.

11. Derby L., Maier W.C. // J. Allergy and Clin. Immunol. — 2000.—N 105.—P.912—916.

12. Graft D.F. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.25—29.

13. Green R.H. et al. // Lancet. — 2002. — N 3360(9347). — P. 1715—1721.

14. Hasoli M. et al. // Asthma. —2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.29—32.

15. Holgate S.T. et al. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P. 5—12.

16. Joshi S.V. et al. //Asthma.— 2003.—V. 4, Suppl. l.— P. 121.

17. Kamenov S. et al. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1.— P.85.

18. Kim Y.-Y. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P. 52—54.

19. Laitinen T. // The Heredity Basis of Allergic disease / Eds. S.T. Holgate, S.W. Hallway. — Basel: Birkhauser Verlag, 2002. — P. 1—16.

20. Melillio E. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.40—42.

21. Montalti M. et al. //Asthma. — 2003. —V. 4, Suppl. 1. —P. 129—130.

22. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report «Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Update on Selected Topics 2002» // J.Allergy Clin. Immunol. — 2002. —N 110 (Suppl.5). —P.141—219.

23. Nayak A.S. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.22—25.

24. Nesterova I.V. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. l.—P.98.

25. Palma-Carlos M.L. et al. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.79.

26. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M. L. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.18—21.

27. Peng T. et al. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.97—98.

28. Pleskanovskaya S.A. et al. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. l.—P. 86.

29. Prikk K. et al.//Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1.—P.82.

30. Rudnitsky E.A. et al. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P. 130—131.

31. Sepiashvili R.I. et al. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.79.

32. Sepiashvili R.I., Macharadze D.Sh. // Asthma. — 2003.—V. 4, Suppl. l.—P.75—77.

33. Shaheen S.O. et al. //Amer. J.Respir. Crit. Care Med. — 2001. —N 164 (Pt 10). — P.1823—1828.

34. Sharma S. et al. // Clin. Exp. Allergy. — 2003. —N33 (2).— P.163—165.

35. Skachilova C.Ya. et al. // Asthma. — 2003. — V. 4, Suppl. 1. — P.93.

36. Stein R.T. et al. // Lancet. — 1999. — N 354 (9178). — P. 541—545.

37. Stosovic R. // Asthma. — 2003.—V. 4, Suppl. 1.— P.96.

38. Strachan D.P., Cook D.G. // Thorax. — 1998. — N 53(3). — P.204—212.