Первичный иммунодефицит (ПИД)— это своего рода эксперимент природы, для которого характерна повышенная восприимчивость живого организма к инфекции, длительное персистирование которой приводит к аутоиммунным осложнениям. За последние несколько лет сделаны большие шаги в направлении раскрытия молекулярной основы ПИД, что позволило существенно улучшить подходы к лечению аутоиммунных заболеваний (АИЗ).

Возможно, исходя из приведенных ниже примеров следует переосмыслить патогенез некоторых «идиопатических» АИЗ и оптимизировать протоколы их лечения. Широко используемая иммуносупрессивная терапия аутоиммунных состояний может не только уменьшить воспалительный процесс, но и стимулировать септические осложнения. Для некоторых пациентов с тяжелой формой иммунодефицитных заболеваний трансплантация костного мозга (ТКМ) является единственным способом коррекции генетического дефекта и спасения их жизни.

Первичный иммунодефицит является базой для развития аутоиммунных заболеваний. При ПИД организм не способен полностью освободиться от микробных агентов или других антигенов через обычные иммунные механизмы. В результате развивается компенсаторная, часто неадекватная воспалительная реакция, которая менее эффективна, чем обычный иммунный путь защиты. Поражаются не только инфицированные клетки, но и окружающие ткани. На рисунке представлен механизм причинной связи АИЗ с иммунодефицитом [1].

Все ПИД наследуются по рецессивному или доминантному типу аутосомально (чаще всего) либо по сцепленному с Х-хромосомой типу. В связи с тем что доминантный ген, детерминирующий развитие заболевания, в гомозиготном состоянии является, как правило, летальным, его персистирование в популяции возможно только в гетерозиготном состоянии (Аа). Проявление доминантного гена зависит от его пенетрантности и экс- прессивности, поэтому клиника ПИД при данном типе наследования колеблется в широких пределах — от полного фенотипического здоровья и стертых форм до тяжелого быстротекущего заболевания. При аутосомно-рецессивном типе наследования ген ПИД проявляет свое действие в полном объеме только в гомозиготном состоянии, что чаще всего наблюдается в так называемых изолятах благодаря межродственным бракам. В гетерозиготном состоянии этот ген может долго существовать во многих поколениях. Часть генов ПИД наследуется по Х-сцепленному типу, при котором заболевают лица преимущественно мужского пола.

Приводим перечень аутоиммунных заболеваний, возникающих в результате первичного иммунодефицита.

1. Нарушение фагоцитоза. Хронический гранулематоз.

Редкое заболевание (1 : 200000 детей), которое проявляется вскоре после рождения ребенка. Наследуется по аутосомно-рецессивному и по Х-сцепленному типу. При этом заболевании нейтрофилы не способны к завершенному фагоцитозу. Бактериальная и грибковая инфекция поражает кожу, легкие и пищеварительный тракт [7]. У 50% больных поражение кишечника напоминает болезнь Крона. Воспалительный процесс настолько распространен, что он определяется летучей фразой: «from mouth to anus». Гранулематоз и фиброз легких быстро ведут к развитию легочного сердца. Средний возраст наступления смерти — около 20 лет. У 10% больных при наследовании болезни по Х-сцепленному типу в семьях встречается дискоидная красная волчанка. Антибиотики и антигрибковые препараты облегчают течение болезни, но не избавляют от аутоиммунного процесса. Попытки генной терапии пока безуспешны. Прогноз всегда плохой, поэтому в некоторых гематологических центрах проводят трансплантацию костного мозга по возможности в более раннем возрасте.

2. Дефектная адгезия лейкоцитов.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе болезни лежит дефицит интегрина (СD 18) и отсутствие связи нейтрофилов с эндотелием, что препятствует миграции нейтрофилов к очагам воспаления. У пациентов с этой патологией в периферической крови повышенное количество циркулирующих нейтрофилов. Тяжелая рецидивирующая инфекция, угрожающая жизни больного, протекает без образования гноя в очагах воспаления. Длительно персистирующая инфекция и неспособность нейтрофилов к тканевой миграции обусловливают тяжелый лейкокластический васкулит [8]. Ранняя смерть может быть предотвращена только с помощью ТКМ.

3. Дефицит гистосовместимости 1. Синдром обнаженных лимфоцитов тип 1.

Редкое заболевание и по течению очень вариабельное: от почти бессимптомного до очень тяжелого. В основе его лежит мутация в гене ТАР (transporter associated protein), при которой резко нарушается транспортная функция клеточной мембраны за счет значительного сокращения ее свободной поверхности, занятой чужеродными белками, что препятствует межклеточному контакту. Противовирусный иммунитет при этом заболевании не нарушен. Характерна рецидивирующая бактериальная инфекция легких и носоглотки. Клиника похожа на кистозный фиброз легких с дискинезией мерцательного эпителия. Кожные туберкулиновые пробы всегда положительные. Пока неясно, почему пациенты с этой патологией имеют повышенную склонность к хронической грибковой инфекции. Иногда заболевание носит характер хронического гранулематоза. Гистологически в гранулематозных очагах находят скопления клеток натуральных киллеров (НК). Отмечается склонность к некротизации гранулем и образованию гнойных очагов. В далеко зашедших случаях присоединяется поражение суставов и кожи [9]. Иммуносупрессивная терапия всегда ухудшает течение и вызывает рецидив гнойной инфекции. Антибактериальная терапия дает положительные результаты.

4. Дефективность натуральных киллеров. Синдром Чедиака—Хигаси.

В периферическом пуле лимфоцитов присутствует фракция, обозначаемая как О-клетки (5—20% общего числа лимфоцитов), основную часть которой составляют НК. Эти клетки способны лизировать клетки-мишени благодаря наличию в их гранулах специального белка—перфорина, образующего поры в мембране клеток-мишеней и гранзима, индуцирующего апоптоз пораженных клеток. Дефективность НК-клеток наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для больных характерна склонность к бактериальной и вирусной инфекции, что обусловлено не только дефектом НК, но и снижением функции Т-лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов. Обострение всегда связано с присоединением вирусной инфекции, чаще всего вируса Эпштейна—Барр, который специфичен только для человека и является основной причиной ранней летальности больных детей [1]. Болезнь протекает тяжело. Антивирусные препараты дают временный эффект. Пока нет данных об эффективности ранней ТКМ.

5. Лимфопролиферативное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой (болезнь Дункана).

Характеризуется повышенной В-клеточной пролиферацией и неспособностью Т-клеток и НК к адекватному ответу на инфицирование вирусом Эпштейна—Барр. В 30% случаев болезнь протекает крайне тяжело, с фатальным исходом. В остальных случаях наличие инфекции сопровождается аутоиммунным процессом, на фоне которого у 31% больных возникает гипогаммаглобулинемия и иногда — апластическая анемия [11]. Активная химиотерапия в сочетании с интерфероном α-2b дает обнадеживающие результаты. Увеличение НК-клеточной активности рекомбинантным интерлейкином-2 успешно используется для подавления вируса Эпштейна—Барр. Однако в целом прогноз плохой, и 70% мальчиков умирают до 10-летнего возраста [2]. Ситуация существенно улучшается при пересадке костного мозга в раннем детстве.

6. Дефицит компонентов комплемента.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Относительно редкое заболевание (1 случай на 20000 населения). Чаще встречается изолированный дефицит компонента С2, который протекает почти бессимптомно. Однако гомозиготы с дефицитом С2 в 50% случаев заболевают системной красной волчанкой (СКВ) либо другими аутоиммунными болезнями, включая аутоиммунную тромбоцитопению. Дефицит всех компонентов комплемента (C1q, C1s, C2, C4) в гетерозиготном состоянии также сопровождается аутоиммунным заболеванием. У 1% таких пациентов развивается СКВ, в то время как у больных СКВ довольно часто имеется дефицит компонента Cq. Механизм развития аутоиммунитета при дефиците Cq до конца не изучен. Установлено, что Cq соединяется с рецепторами иммуноглобулинов G и М и рецепторами апоптических клеток, и этот факт дает основание полагать, что недостаточное взаимодействие комплемента с иммуноглобулинами и указанными клетками препятствует очищению организма от этих клеток и, таким образом, ведет к синтезу и накоплению циркулирующих аутоантител [1].

7. Нарушение Т-клеточного иммунитета.

Причина — мутация в гене RAG (recombination activating gene), который участвует в синтезе иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов, что ведет к извращенному иммунному ответу на бактериальную, вирусную и грибковую инфекцию [12]. Дефективный иммунный ответ сопровождается системной аутоиммунной реакцией, протекающей с лимфоаденопатией, спленомегалией, эритродермой, гепатитом и энцефалопатией. Смерть наступает в раннем детском возрасте, если не удается своевременно произвести пересадку костного мозга.

8. Аутоиммунный полигландулярный синдром тип 1.

Редкое заболевание, поражающее эндокринные железы. Для него характерна типичная триада: гипопаратироидизм (85% больных), первичная адренокортикальная недостаточность (72%) и хронический кандидоз кожи и слизистых (100%). Кроме этого, отмечается нарушение функции гонад (60%), сахарный диабет (18%), пернициозная анемия (13%), гепатит, эктодермальные расстройства: дистрофия зубной эмали, ногтей, слущивание слизистой. Наблюдается склонность к онкозаболеваниям. Болезнь распространена в Финляндии, среди иранских евреев и жителей острова Сардиния [3].

9. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром.

У таких больных имеется мутационный дефект в системе факторов некроза опухолей (ФНО), один из которых (Fas) передает сигналы к индукции апоптоза. В результате апоптические клетки длительное время циркулируют в организме. При этой патологии нет большой склонности к инфекции. Типичная клиника: лимфоаденопатия, спленомегалия, аутоиммунные цитопении и другие органные повреждения. Наблюдается склонность к вирусной инфекции: вирус герпеса-6, цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр, которые и определяют повышенную лимфопролиферацию [10]. Прогноз плохой только у гомозигот, которым показана ТКМ. Гетерозиготы имеют слабовыраженную симптоматику, которая с возрастом спонтанно проходит без лечения. Но у них вероятность болезни Ходжкина в 51 раз, а неходжкинских лимфом — в 14 раз выше, чем в остальной популяции.

10. Распространенный аберрантный иммунодефицит.

Это большая группа разных, часто идиопатических болезней, характеризующихся различной степенью дефицита антител: от изолированного до дефицита всех подклассов антител. В основе патологии лежит дисфункция В-лимфоцитов вследствие нарушения их взаимосвязи с Т-клетками, так как изолированные В-лимфоциты in vitro в 75% случаев функционируют нормально. У большей половины пациентов наблюдается нарушение пролиферации и митоза Т-лимфоцитов. Наследование этой патологии идет по-разному. К группе заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой, относятся агаммаглобулинемия, изолированный дефицит IgM, лимфопролиферативные заболевания, атаксия—телеангиэктазия и др.

Такие аутоиммунные заболевания, как болезнь Крона, ревматоидный артрит, аутоиммунные цитопении, включая тромбоцитопению, саркоидоз и др., — примеры аберрантного иммунодефицита [11]. Сюда относится также ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта (целиакия, энтеропатия, мальабсорбция, хронический гастрит с частой пернициозной анемией). У 20% больных наблюдается хронический гепатит, воспалительный процесс в сосудах портальной системы, гепатоспленомегалия. При дефиците всех подклассов антител аутоиммунный процесс носит генерализованный характер с поражением кожи и внутренних органов.

Стероидные гормоны малоэффективны. Для коррекции иммунитета показаны иммуноглобулины, а для борьбы со вторичной инфекцией — антибиотики.

11. Изолированная гипергаммаглобулинемия М.

Наследуется по Х-сцепленному типу, болеют только мальчики. Повышенный синтез IgM обусловлен дефицитом антигена CD40, в результате чего нарушается терминальная дифференцировка В-лимфоцитов и их функциональная связь с Т-клетками. Повышение уровня IgM сопровождается снижением уровней IgG, IgA, IgE и склонностью таких больных к рецидивирующей или хронической инфекции. Особенно часты у них пневмонии PCP (pneumocystic carini pneumonia), которые рецидивируют, так как Т-лимфоциты не способны индуцировать апоптоз зараженных РСР клеток. Часты гастроэнтериты и склерозирующие холангиты, которые являются основной причиной ранней смерти. До 20 лет доживают 50% больных. Так как обычное симптоматическое лечение малоэффективно, то чем раньше произведена ТКМ, тем лучше прогноз [6].

12. Изолированный дефицит IgA.

В 20% случаев носит семейный характер, что дает основание рассматривать данную патологию как разновидность аберрантного иммунодефицита. К тому же эти две патологии наиболее часто встречаются среди европейцев (1 : 600). У большинства пациентов с изолированным дефицитом IgA нет симптомов заболевания. Тем не менее они склонны к АИЗ, таким как СКВ (2—5%), целиакия (3%), ревматоидный артрит (2—4%), что в 10—16 раз превышает склонность к указанным заболеваниям в общей популяции. Имеются данные о предрасположенности таких лиц к сахарному диабету, миастении, аутоиммунному тироидиту, цитопениям и пищевой аллергии. У некоторых пациентов находят антитела к IgA, относящиеся к IgG. Эти антитела обнаруживаются у 10—44% больных с реакциями на переливание крови и ее препаратов. Такие реакции могут носить анафилактический характер с фатальным исходом. При низком уровне IgA (менее 1 мг/л) гемотрансфузии опасны. Имеется много теорий, объясняющих, почему лица с дефицитом IgA склонны к аутоиммунным заболеваниям. Известно, что IgA слизистых оболочек связывает антигены, поступающие из окружения, ускоряет их удаление из организма и предупреждает развитие первичного, обусловленного Т-клетками воспаления, поскольку синтез IgA В-лимфоцитами тесно связан с участием Т-клеток, дисфункция которых способствует аутоиммунным процессам [5]. Лечение симптоматическое. Эффективно внутривенное введение иммуноглобулинов.

13. Наследственное нарушение терморегуляции. Семейная средиземноморская лихорадка. Периодическая лихорадка.

Редкое заболевание, наследуемое аутосомно-рецессивно и по сцепленному с Х-хромосомой типу. Обусловлено мутацией в одном из ядерных генов транскрипции нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов [1]. В результате ослабляется иммунный ответ этих клеток на инфекцию. Клиника: периодическая лихорадка, полисерозиты, артриты, васкулиты. У 9% больных развивается узелковый периартериит, у 25% — амилоидоз. Высокий титр антистрептолизина-О свидетельствует об участии стрептококка в развитии васкулитов. Описаны случаи аутосомно-доминантного типа наследования с мутацией в гене, кодирующем тип 1 ФНО, вследствие чего нарушается его структура с появлением иммунной реакции на ФНО и лихорадки. Лечение: колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты.

Общеизвестно, что любое аутоиммунное состояние — это частичная утрата самотолерантности, или, иными словами, дефективная самотолерантность (defective self tolerance). ПИД — наследственно детерминированная дефективная иммунная система, не способная радикально освобождать организм от различных иммуногенов окружающей среды. Персистирование указанных иммуногенов проявляется в виде хронических, неэффективных и повреждающих иммунных реакций. Вирус герпеса — архитипичный пример постоянного персистирования инфекционного агента в здоровом организме, перемежающим образом ускользающего от контроля нормальной иммунной системы и проявляющегося определенными симптомами, как при простуде. Поэтому не является неожиданностью, например, неполное освобождение организма от вируса Эпштейна—Барр и рецидивы его активации, приводящие к аутоиммунному состоянию. Большинство животных резистентны к вирусу Эпштейна—Барр, что лимитирует наши экспериментальные модели АИЗ. Но не только этот вирус, персистирующий в В-лимфоцитах, повинен в АИЗ. У мальчиков с наследственной, сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемией нет В-лимфоцитов и они не заражаются вирусом Эпштейна—Барр, однако у них аутоиммунность развивается по другому пути, т.е. не только В-лимфоциты повинны в аутоиммунных заболеваниях.

Предлагаемый обзор лишь частично проливает свет на огромное разнообразие генетических дефектов, предрасполагающих к индивидуальному аутоиммунитету. Мутантные гены постоянно включаются в процессы клеточной жизнедеятельности, поддерживая пул дефективных генов в популяции. Во многих случаях АИЗ нелегко распознать генетический дефект, но нередко один и тот же генетический дефект дает разную клиническую картину, что тоже усложняет популяционные генетические исследования по выявлению предрасположенности к АИЗ. Некоторые АИЗ удается моделировать только на имбредных линиях [4], что еще раз подтверждает роль изолятов и межродственных браков в пенетрантности и экспрессивности дефективных генов, способствующих возникновению АИЗ. Несмотря на эти трудности, изучение аутоиммунности и молекулярных дефектов, лежащих в ее основе, позволит клиницистам лучше оценить природу этих состояний и оптимизировать подходы к их лечению. Первичный иммунодефицит — причина многих ревматологических, гастроэнтерологических, онкологических и особенно гематологических заболеваний. Так называемые «идиопатические» аутоиммунные заболевания — это еще непрочитанная книга сложных генетических дефектов.

Литература 

1. Arkwight P., Abinum M., Cant A. // Blood. — 2002. — V. 99. — P. 2694—2702.   

2. Benoit L., Wang X., Pabst H.F. et al. // J. Immunol. — 2000. — V. 165. — P.3549—3553.

3. Bjorses P., Halonen M., Palvimo J.J. et al. // Amer. J. Human. Genet. — 2000. — V.66. — P.378—392.

4. Davidson A., Diamond B. // New Engl. J. Med. — 2001. — V.345. — P.340—350.

5. Hammarstrom L., Vorechovsky I., Webster D. // Clin. Exp. Immunol. — 2000. — V.120. — P.225—231.

6. Khawaja K., Gennery A.R., Flood T.J. et al. // Arch. Dis. Child. — 2001. — V.84. — P.508—511.

7. Lilic D., Gravenor I. // J. Clin. Pathol. — 2001. — V.54. — P.81—83.

8. Morra M., Silander O., Calpe S. et al. // Blood. — 2001. — V. 98. — P.1321—1325.

9. Saleem M.A., Arkwright P.D., Davies E.G. et al. // Arch. Dis. Child. — 2000. — V. 83. — P.356—359.

10. Straus S.E., Jaffe E.S., Puck J.M. et al. // Blood. — 2001. — V. 98. — P.194—200.

11. Uluhan A., Sager D., Jasin H.E. // J. Rheumatol. — 1998. — V.25. — P.1205—1210.