Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Barbuk O.A.

Republican Research and Practical Center of Cardiology, Minsk, Belarus

Early vascular aging: risk factors, diagnosis and prevention

Резюме. Современные представления о концепции сосудистого возраста позволяют по-новому взглянуть на оценку сердечно-сосудистого риска: с одной стороны – как на биологическую модель старения, с другой стороны – эта концепция дает возможность проанализировать основные показатели, характеризующие состояние сосудистого русла (скорость распространения пульсовой волны, центральное аортальное давление, маркеры жесткости магистральных артерий эластического типа, наличие и распространенность атеросклеротического процесса), в зависимости от хронологического возраста. Термин «сосудистый возраст» может быть полезным для повышения информированности врачей о патофизиологических аспектах раннего старения сосудов и необходимости персонализированного подхода к выявлению и коррекции факторов риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: сосудистый возраст, жесткость сосудов, скорость распространения пульсовой волны, центральное аортальное давление, дислипидемия, раннее старение сосудов, бессимптомный атеросклероз, артериальная гипертония, антигипертензивная терапия.

Медицинские новости. – 2019. – №6. – С. 18–24.

Summary. Modern ideas about the concept of vascular age make it possible to take a new look at the assessment of cardiovascular risk: on the one hand – as a biological model of aging, on the other hand – this concept makes it possible to analyze the main indicators characterizing the state of the vascular bed (central aortic pressure, markers of stiffness of the main arteries of the elastic type, the presence and prevalence of the atherosclerotic process) depending on chronological age. The term «vascular age» can be useful to increase doctors’ awareness of the pathophysiological aspects of early vascular aging and the need for a personalized approach to identifying and correcting risk factors for the development and progression of cardiovascular diseases.

Keywords: vascular age, vascular stiffness, pulse wave velocity, central aortic pressure, dyslipidemia, vascular aging, asymptomatic atherosclerosis, arterial hypertension, antihypertensive therapy.

Meditsinskie novosti. – 2019. – N6. – P. 18–24.

 

Раннее старение сосудов как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Одним из традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний является возраст. В процессе старения происходят структурные и функциональные изменения во всем организме человека, в том числе в сердечно-сосудистой системе. Снижается эластичность артериальных сосудов, развивается гипертрофия миокарда, что нарушает процессы расслабления и наполнения сердечной мышцы с развитием диастолической дисфункции. У некоторых людей изменения сосудов происходят в более молодом возрасте, этот феномен описан как синдром раннего, или преждевременного, сосудистого старения, то есть сосудистый возраст не соответствует указанному в паспорте. Ускоренное старение сосудистой стенки повышает риск возникновения осложнений, поэтому в последнее время сосудистый возраст рассматривается как важный показатель индивидуального риска развития инфаркта и инсульта. Зная основные причины раннего старения сосудов и диагностические подходы к определению сосудистого возраста, врач сможет активнее проводить профилактику и лечение сердечно-сосудистых заболеваний, тем самым замедляя преждевременное старение сосудов.

Этиологические факторы раннего старения сосудов

За последние полвека была разработана и успешно реализуется концепция факторов сердечно-сосудистого риска, среди которых одним из наиболее важных являются возраст и процесс старения в целом, особенно процесс старения сосудов. Впервые термин «сосудистое старение» был предложен в 2005–2006 годах в публикациях Taddei и соавт. в Италии и Lakatta и соавт. в США (в рамках исследования BLSA). Одновременно группами ученых из Маастрихта, Гента и Парижа проводились исследовательские работы по изучению артериальной ригидности, изменений центральной пульсовой волны и микроциркуляторного русла в процессе старения, начатые еще в 1980-х годах. В 2009 году P. Nilsson и соавт. предложили понятие «раннее сосудистое старение», или EVA-синдром (Early Vascular Aging) – синдром преждевременного старения сосудов, которое является новой концепцией для изучения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) или пациентов с ранними семейными проявлениями сердечно-сосудистых событий [1, 2]. Сосудистое старение представляет собой генерализованный процесс, затрагивающий все слои артериальной стенки, в основе которого лежат структурные и функциональные изменения крупных артерий [2]. Раннее сосудистое старение – это ускоренное развитие соответствующих изменений артерий у пациентов с разной категорией сердечно-сосудистого риска.

Основными этиологическими факторами раннего старения сосудов являются:

– возраст;

– нарушение жирового обмена;

– курение;

– артериальная гипертензия (АГ);

– дислипидемия (гиперхолестеринемия);

– нарушение углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет);

– метаболический синдром (гипер-урикемия);

– повышение СРБ;

– гипергомоцистеинемия.

Таким образом, под влиянием указанных факторов риска начинается процесс сердечно-сосудистого ремоделирования с развитием синдрома раннего старения сосудов, основными проявлениями которого являются следующие структурно-функциональные изменения сосудистой стенки:

??артериосклероз (повышение жесткости артерий: увеличение скорости распространения пульсовой волны, индекса аугментации, отраженной волны и центрального аортального давления);

??дисфункция эндотелия (нарушение вазодилатации, продукции оксида азота, периваскулярное воспаление и дефекты микроперфузии);

??атеросклероз (увеличение толщины комплекса «интима – медиа» (ТКИМ) вследствие развития атеромы, стеноз и нарушение кровотока);

??нарушение метаболизма (гипергликемия, дислипидемия, сниженная чувствительность к инсулину);

??воспаление (локальное или генерализованное воспаление с повышенным уровнем системных биомаркеров) [2].

Согласно исследовательским данным, в настоящее время выделяют первичные и вторичные критерии синдрома раннего сосудистого старения (табл. 1) [2].

 

Таблица 1. Критерии синдрома раннего сосудистого старения

Примечание: СРПВ – скорость распространения пульсовой волны; ТГ – триглицериды; ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности.

 

В результате сердечно-сосудистого ремоделирования происходят необратимые изменения в органах-мишенях. Поражение органов-мишеней является промежуточным этапом между комплексным воздействием на организм человека факторов риска развития ССЗ и сердечно-сосудистыми событиями. Наиболее известные поражения органов-мишеней: гипертрофия миокарда левого желудочка и микроальбуминурия. Кроме того, накопилось достаточно данных о скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), центральном аортальном давлении как о важных независимых предикторах сердечно-сосудистых событий [2].

Наибольший вклад в сосудистое ремоделирование вносят АГ и атеросклеротические изменения сосудистой стенки. К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как мультифокальном заболевании, в основе которого лежат сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах. В атерогенез вовлекается целый комплекс взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови, растворенными в ней биологически активными веществами и локальным нарушением кровотока. Как представлено на рисунке 1, атеросклеротический процесс развивается на протяжении ряда лет, имеет хроническое волнообразное течение.

Патогенез атеросклероза представляет собой многофакторный и динамичный процесс. На фоне атерогенеза происходит постепенное локальное стенозирование коронарных, мозговых или артерий других бассейнов за счет образования и роста в них атеросклеротических бляшек (АСБ). Развитие атеросклероза приводит к нарушению функции эндотелия, локальному спазму артерий, нарушению микроциркуляции, воспалению сосудистой стенки и в дальнейшем к клиническому проявлению болезни.

Длительное время процесс формирования атеросклеротической бляшки протекает скрытно и бессимптомно, пока не приведет к таким осложнениям, как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, внезапная смерть, либо к появлению стенокардии, хронической цереброваскулярной недостаточности, перемежающейся хромоте. Это так называемые бессимптомные пациенты, чаще молодого и среднего возраста, у которых нет клинических проявлений заболевания, с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE (Европейская шкала оценки десятилетнего риска сердечно-сосудистой смертности). У них атеросклероз диагностируется как причина дебюта ишемической болезни сердца (ИБС) или в качестве случайной находки во время медицинского обследования. Данной категории пациентов уделяется недостаточное внимание со стороны врачей, в должной мере не проводится выявление факторов риска ССЗ и их коррекция.

Диагностика раннего старения сосудов

Поиски оптимального метода определения сосудистого возраста и в перспективе его сопоставления с паспортным возрастом представляются чрезвычайно важными. По мнению большинства исследователей этой проблемы, самым главным признаком старения сосудов считается повышение их жесткости [3].

Сосудистый возраст (СВ) в целом может быть определен неинвазивно: путем определения функции эндотелия, СРПВ, центрального аортального давления, толщины комплекса «интима – медиа» общей сонной артерии. Эти параметры можно рассматривать как тканевые биомаркеры поражения сосудов, которые могут быть более чувствительными, чем циркулирующие биомаркеры (например, С-реактивный белок, гипергликемия, дислипидемия), и показать лучшие дополнительные результаты прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений в сочетании с классическими факторами риска. В настоящее время широко используются Фремингемская шкала и SCORE, в которых возраст является одним из важнейших детерминант сердечно-сосудистого риска и связан с рядом морфофункциональных изменений сосудов [4]. Как известно, с возрастом отмечается повышение жесткости сосудов, обусловленное снижением содержания эластина и увеличением коллагена в стенках сосудов, а также качественными изменениями артериальной стенки из-за нарушений эндотелийзависимой вазодилатации [5]. Старение является основной детерминантой для всех типов измерений и непрямых методов оценки сосудистой жесткости и отражения пульсовой волны. Жесткость артерий определяется как способность артериальной стенки к сопротивлению растяжению под воздействием потока крови [5]. Сосудистая жесткость зависит от соотношения структурных белков эластина и коллагена, а также тонуса гладкомышечных клеток, входящих в состав средней оболочки.

Неинвазивные инструментальные методы оценки состояния сосудистого русла

1) Ультразвуковое исследование брахиоцефальных (УЗИ БЦА) или периферических артерий, позволяющее, по мнению Н.О. Катамадзе и соавт. (2012), визуализировать ранние субклинические изменения в сосудах [6]. Стандартная методика включает визуализацию дистального отдела плечеголовного ствола, общих сонных артерий на всем протяжении, внутренней сонной артерии от устья до входа в череп, наружной сонной артерии в проксимальном отделе. Исследование сосудов производится в двух плоскостях – продольной и поперечной. Оцениваются ТКИМ, наличие АСБ и процент стенозирования артерии. Признаками сосудистого ремоделирования являются отсутствие дифференцировки артериальной стенки на слои и наличие АСБ, которая расценивается как выраженное утолщение комплекса «интима – медиа» на 1 мм и более или на 50% по сравнению с окружающей сосудистой стенкой.

2) Компьютерная томография (КТ) с определением коронарного кальция и расчетом кальциевого индекса. Компьютерная томография проводится с целью определения степени кальцификации коронарных артерий и выполняется в пошаговом режиме на двухтрубочном КТ-сканере (384 среза) с толщиной среза 0,625 мм на протяжении от синусов Вальсальвы до нижней границы сердца в сочетании с проспективной кардиосинхронизацией. Коронарный кальциевый индекс (КИ) вычисляется полуавтоматически с использованием лицензируемых программных пакетов по методу Агатстона.

Маркерами субклинического сосудистого ремоделирования являются увеличение ТКИМ, кальцификация коронарных артерий и наличие неокклюзирующих АСБ в сонных или периферических артериях. Исследование ARIC (13145 участников в возрасте 45–65 лет, 1987–1993) продемонстрировало статистически значимую корреляцию выраженности атеросклеротических изменений в сонных артериях с риском развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. В этом же исследовании было отмечено повышение риска развития ИБС в 4,2 раза у мужчин и в 18,9 раза у женщин при увеличении усредненной ТКИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм [6–8]. T. Sehestedt и соавт. в 2010 году отмечали, что добавление данных о ТКИМ и АСБ сонных артерий к информации, полученной из традиционных моделей оценки суммарного риска, приводило к улучшению их прогностической способности у пациентов с субклиническим атеросклерозом [8].

В последнее десятилетие мировое научное сообщество все большее внимание уделяет изучению показателей артериальной жесткости. В ряде исследований показано, что скорость распространения пульсовой волны как маркер артериальной жесткости является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и общей смертности при различных заболеваниях, включая АГ [6–8]. Неблагоприятное влияние повышенной артериальной жесткости на характер течения и прогноз заболевания опосредуется через изменение центрального артериального давления в аорте (ЦАД) [9], а повышенный уровень центрального пульсового давления (ПД) ассоциируется с достоверным увеличением риска возникновения сердечно-сосудистых событий и смертности [10]. Причем, по мнению некоторых авторов, прогностическое значение у индексов повышенного ЦАД выше, чем у показателей периферического АД [10].

В развитии артериальной жесткости имеют место два патофизиологически разных процесса в сосудистой стенке – атеросклероз и артериосклероз [11]. Атеросклероз – заболевание интимы с образованием фиброзно-атеросклеротической бляшки и окклюзией сосуда. Артериосклероз же является заболеванием среднего слоя сосудистой стенки и сопровождается увеличением содержания коллагена, кальцификацией, гиперплазией и гипертрофией гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к соответствующей гипертрофии артериальной стенки и увеличению сосудистой жесткости. И хотя была установлена ассоциация между степенью артериальной жесткости и масштабом поражения атеросклеротическими бляшками [12], не всегда удается доказать влияние традиционных факторов риска атеросклероза на развитие артериосклероза [13], что предполагает альтернативные патофизиологические механизмы последнего. Эндотелиальная дисфункция и патология интимы способствуют повышению артериальной жесткости, однако соотношение между артериосклерозом и атеросклеротической болезнью еще недостаточно изучено. Изменения сосудов могут усугубляться и воздействием на организм кардиоваскулярных факторов риска. По данным мета-анализа, обнаружена значимая взаимосвязь между повышением каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и высоким риском развития ИБС, инсульта и кардиоваскулярными вмешательствами [14]. Оценка артериальной жесткости может быть использована в качестве скрининга для выявления доклинического атеросклероза и определения групп высокого сердечно-сосудистого риска. Жесткость сосудистой стенки в значительной степени зависит от той программы, которая заложена в человека во время его внутриутробного развития. Поэтому структура и функция сосудов программируются во время ранних периодов жизни. Это может сопровождаться развитием изменений в артериях, что включается в концепцию раннего старения сосудов – EVA-синдрома [15]. Раннее старение сосудов характеризуется качественными изменениями артериальной стенки (ремоделирование) и проявляется увеличением жесткости сосудов [16]. Это приводит к нарушению их демпфирующей функции, повышению скорости распространения прямой и отраженной пульсовых волн, является причиной увеличения центрального ПАД в результате возвращения основной отраженной волны к основанию аорты во время систолы [17].

Важное значение имеет выявление относительного риска развития ССЗ у молодых, изменение их образа жизни и возможного дальнейшего предотвращения структурно-функционального изменения аорты [18]. В Европейских (2007) и Российских (2008) рекомендациях по диагностике и лечению АГ сосудистая стенка была впервые обозначена как орган-мишень, а повышение СРПВ включено в перечень субклинических поражений органов-мишеней у пациентов с АГ [19, 20]. Аортальная жесткость обладает независимой прогностической значимостью в отношении фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у больных АГ. В рекомендациях ESH/ESC по АГ (2007) пороговое значение каротидно-феморальной СРПВ более 12 м/сек было предложено в качестве показателя значительных нарушений функции аорты у пациентов с АГ среднего возраста. В последнем согласительном документе по оценке артериальной жесткости в повседневной практике рассмотрен новый метод расчета СРПВ (путем умножения 12 м/с на 0,8 с последующим округлением полученной величины), а также рекомендована новая пороговая величина каротидно-феморальной СРПВ – 10 м/с [21], что нашло отражение в последних рекомендациях ESH/ESC по АГ (2013) [22].

3) Измерение каротидно-феморальной СРПВ.

Как представлено на рисунке 2, для измерения СРПВ используется аппарат SphygmoCor, работа которого основана на принципе аппланационной тономет-рии. Пульсовая волна регистрируется высокоточным аппланационным тонометром последовательно с коротким временным промежутком на сонной и бедренной артериях. Одновременно производится запись электрокардиограммы. Принцип аппланационной тонометрии заключается в прижатии артерии сенсором к твердой структуре (например, костной). СРПВ вычисляется при помощи оценки времени, затрачиваемого волной на прохождение между точками регистрации, и составляет время между зубцом R на ЭКГ и возникновением пульсации в той или иной точке регистрации. Для оценки расстояния проводится измерение дистанции от точки пульсации на сонной артерии до яремной вырезки и от яремной вырезки до точки пульсации на бедренной артерии (рис. 3).

Скорость распространения пульсовой волны в аорте измеряют между двумя точками сосудистой системы. Волны регистрируют на правой сонной и правой бедренной артериях, а скорость пульсовой волны вычисляют, исходя из временной задержки между ними.

О наличии связи между атеросклерозом и ригидностью артериальной стенки не существует единого мнения. В ряде работ не было обнаружено корреляции между эластичностью сосудов и наличием в них атероматозных бляшек [23]. Проведенные ранее исследования показали, что снижение эластичности сосудов свидетельствует о прогрессировании атеросклероза и ассоциируется с общей распространенностью атеросклеротического процесса [24, 25]. Также повышение артериальной жесткости способствует атерогенезу и риску разрыва бляшки. Но даже исследователи, признающие, что такая связь существует, предлагают достаточно противоречивые теории для ее объяснения [26]. Имеются гипотезы о ведущей роли атеросклероза, который на определенном этапе приводит к повышению ригидности и преждевременному старению артерий [25, 27]. Другими исследователями в качестве первопричины предполагается возрастающая жесткость артерии, которая вызывает поражение сосудистой стенки и развитие атеросклероза [28]. Ремоделирование сосудов, оценка отношения толщины медии к просвету сосуда (media-to-lumen ratio) более тесно связаны с ПАД, чем со средним давлением, при этом предполагается, что анатомические особенности могут внести дополнительный вклад в ремоделирование сосудистого русла [29–31]. В ряде исследований продемонстрирована значительная взаимосвязь между СРПВ в аорте и отношением толщины медии к просвету сосуда мелких артерий [27].

При повышении СПВР может ухудшаться перфузия в микрососудистом русле. В соответствии с рекомендациями AHA (2015) [31] измерение артериальной жесткости обладает дополнительной ценностью при прогнозировании будущих сердечно-сосудистых событий с учетом стандартных факторов риска ССЗ (класс IIa, уровень доказательности A).

Подходы к профилактике раннего старения сосудов

Основными процессами, вызывающими преждевременное старение сосудов, являются артериальная гипертензия и атеросклероз, поэтому главным направлением профилактики старения сосудов является своевременное выявление и лечение АГ и атеросклероза с контролем факторов риска. Эффекты терапии в отношении сосудистого возраста широко не изучались. Основными можно считать методы, направленные на лечение или замедление прогрессирования артериальной ригидности и сосудистого старения (табл. 2).

 

Таблица2. Подходы к коррекции сосудистого старения и артериальной ригидности как основного компонента [2]

Примечание: α-ФНО – фактор некроза опухоли α; PARP-1 – поли(АДФ-рибоза)-полимераза-1; РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система; БКК – б???????? ?????????? ???????.локаторы кальциевых каналов.

 

Лечение артериальной гипертензии

Известно, что активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является одним из ключевых факторов повышения артериальной ригидности, значит, ее блокада позволит улучшить эластичность артерий, тем самым замедлив сосудистое старение. Препаратами первой линии в данном направлении являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), которые блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и в то же время препятствуют деградации брадикинина, чьи вазопротективные свойства хорошо известны. Причем повышение концентрации брадикинина отмечается уже при назначении небольших доз иАПФ.

Среди всех представителей класса иАПФ при одинаковой эффективности в отношении снижения концентрации ангиотензина II выделяется лизиноприл (Диротон, ОАО «Гедеон Рихтер»), который является лекарством и не требует дополнительной активации в печени. По механизму действия, основным гемодинамическим эффектам и спектру побочных реакций лизиноприл значимо не отличается от остальных представителей группы иАПФ, не содержащих сульфгидрильную группу.

Однако существуют экспериментальные данные, которые свидетельствуют о протективном действии лизиноприла на ремоделирование сосудов и развитие гипертрофии миокарда [32, 33], что подтверждает влияние лизиноприла на процесс сосудистого старения. В одном небольшом исследовании, в котором 35 пациентов с эссенциальной гипертензией подвергались катетеризации сердца с эндомиокардиальной биопсией, было показано, что применение лизиноприла в течение 6 месяцев приводило к уменьшению фиброза миокарда, что сопровождалось положительными изменениями систолической и диастолической функций миокарда [34]. Лечение лизиноприлом сопровождалось достоверным снижением индекса массы миокарда через 3, 6 и 12 месяцев, тенденцией к улучшению диастолической функции левого желудочка сердца у пациентов, принимавших участие в исследовании SAMPLE [35, 36]. Также абсолютно доказано протективное действие лизиноприла на ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда [37]. Результаты такого крупного исследования, как GISSI-3 (более 19000 пациентов), убедительно демонстрируют целесообразность применения лизиноприла в остром периоде инфаркта миокарда [38]. Использование позитронной эмиссионной томографии позволило американским исследователям показать увеличение коронарного кровотока и перфузионного резерва миокарда на фоне лечения лизиноприлом пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка без признаков ишемии миокарда [39], что свидетельствует о плейотропных эффектах лизиноприла, влияющих на сердечно-сосудистое ремоделирование. В исследовании STOP-Hypertension-2, в котором принимали участие 6614 пожилых пациента с систолической артериальной гипертензией, лизиноприл продемонстрировал высокую эффективность как в отношении снижения артериального давления (АД), так и в предотвращении сердечно-сосудистой смертности [40]. Важно, что лизиноприл (Диротон) не только обеспечивает существенное снижение АД, но и поддерживает его суточный профиль. Пилотное исследование эффективности лечения АГ у больных старше 80 лет HYVET продемонстрировало достоверное снижение количества фатальных и нефатальных инсультов на 36% в течение года на фоне лечения лизиноприлом или тиазидным диуретиком [41].

Исследование TROPHY продемонстрировало эффективность применения лизиноприла для лечения гипертонии у больных с ожирением [42], то есть с еще одним фактором риска преждевременного старения сосудов. Диабетическая нефропатия и развитие почечной недостаточности – одно из наиболее грозных осложнений сахарного диабета. Ингибиторы АПФ, активно вмешиваясь в функционирование РААС, способствуют замедлению развития микроангиопатии (в частности, нефропатии), тормозят прогрессирование заболевания не только в развернутой фазе болезни, но и на самых ранних стадиях. Результатом применения низких доз лизиноприла в течение 48 недель у пациентов с сахарным диабетом и начальной стадией нефропатии стало исчезновение протеинурии у части пациентов [43]. В исследовании EUCLID 530 больных инсулиннуждающимся сахарным диабетом без признаков артериальной гипертонии, требующей медикаментозной коррекции, были рандомизированы для приема лизиноприла или плацебо в течение 2 лет. По истечении периода лечения оказалось, что в группе получавших активный препарат степень альбуминурии была существенно меньше, более значимый эффект был получен для тех пациентов, у которых исходно отмечалась микроальбуминурия. Хотелось бы отметить, что применение лизиноприла в течение 12 недель у пациентов с АГ, сахарным диабетом 2-го типа и признаками нефропатии (микроальбуминурии), участвовавших в исследовании CALM, привело не только к эффективному снижению АД, но и к значимому регрессу признаков поражения почек [44], при этом важно, что прием лизиноприла не сопровождался неблагоприятными метаболическими сдвигами и не приводил к декомпенсации сахарного диабета.

В современной кардиологии есть тенденция к использованию фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Такой подход, с одной стороны, позволяет использовать меньшие дозы препаратов для достижения требуемого эффекта за счет взаимного потенцирования действия, что, в свою очередь, ведет к снижению количества и выраженности побочных эффектов, характерных для каждого из препаратов, а с другой стороны, повышает приверженность пациентов к лечению за счет уменьшения кратности приема препаратов.

Одной из самых рациональных комбинаций следует признать комбинацию иАПФ с тиазидным диуретиком. Сочетание лизиноприла с гидрохлоротиазидом (Ко-Диротон, ОАО «Гедеон Рихтер») в одном лекарстве используется очень давно, доказано отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий между компонентами препарата. Более высокая эффективность применения фиксированной комбинации препаратов по сравнению с монотерапией каждым из компонентов показана в ряде исследований, включавших пациентов с АГ [45, 46]. Добавление к 20 мг лизиноприла 12,5 мг гидрохлоротиазида оказалось достоверно более эффективно, чем увеличение дозы лизиноприла в 2 раза, для достижения целевого уровня АД у пациентов, не ответивших на монотерапию 20 мг лизиноприла (среди получавших комбинированное лечение у 82% достигнут желаемый эффект против 45% в группе монотерапии) [47]. Согласно результатам многоцентрового исследования, опубликованным в 1994 году, наилучшим соотношением эффективность/безопасность обладает комбинация лизиноприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 и 25 мг [48]. Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата изучалась у 631 пожилого пациента с мягкой и умеренной артериальной гипертензией или изолированной систолической гипертензией. Степень снижения АД определялась в конце 6 недель лечения с помощью суточного мониторирования. В среднем систолическое АД снизилось на 25 мм рт. ст., а диастолическое – на 15 мм рт. ст., причем достоверное снижение АД регистрировалось на протяжении всех суток [48]. Через 12 недель лечения наблюдалось достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка у более 53% пациентов, принимавших фиксированную комбинацию препаратов [48].

В исследовании ACCOMPLISH выявлено значимое превосходство комбинации иАПФ с блокатором кальциевых каналов (БКК) перед комбинацией иАПФ с диуретиком, хотя АД в двух группах не различалось. Результаты исследования ACCOMPLISH могут быть обусловлены более эффективным снижением центрального АД под влиянием блокатора РААС и БКК [49, 50].

Результаты крупных контролируемых клинических исследований (CAMELOT, HOPE, ALLHAT и др.) свидетельствуют о том, что значительному числу пациентов с АГ I степени и практически всем пациентам с АГ II–III степени для достижения оптимального контроля АД необходимо одновременно принимать не менее двух антигипертензивных препаратов. Как указывается в национальных и международных рекомендациях по лечению АГ, одновременное использование препаратов с различным механизмом действия позволяет контролировать уровень АД более эффективно, снижает частоту возникновения побочных эффектов. Эффективность и хорошая переносимость фиксированной комбинации лизиноприла с амлодипином подтверждена в многоцентровом рандомизированном и плацебо-контролируемом исследовании НAMLET [51]. В данном исследовании достаточный гипотензивный эффект при лечении пациентов с АГ достигнут более чем в 90% случаев. Метаболическая нейтральность и выраженные органопротективные свойства позволяют применять лизиноприл и амлодипин (Экватор, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) у пациентов с АГ с сопутствующим метаболическим синдромом, CД, ИБС и сердечной недостаточностью. По данным многоцентровых исследований, оба препарата относятся к средствам, улучшающим прогноз ССЗ. В Российской Федерации проведено рандомизированное сравнительное многоцентровое исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность фиксированной комбинации иАПФ лизиноприла с дигид-ропиридиновым БКК амлодипином по сравнению с эналаприлом в виде моно- и комбинированной терапии у пациентов с АГ. Фиксированная комбинация иАПФ лизиноприла и БКК амлодипина (Экватор) позволила достичь целевого уровня АД у большинства пациентов с АГ I–II степени через 6 недель терапии. При этом достоверное снижение АД отмечалось уже на 3-й неделе лечения при хорошей переносимости. Следует отметить, что комбинированное применение 2 препаратов может также способствовать предотвращению поражения органов-мишеней, обусловленного АГ, характеризуется лучшей переносимостью и более выраженным гипотензивным эффектом. В настоящее время комбинированная терапия является основной тактикой лечения пациентов с АГ не только с целью эффективного контроля АД, но и для влияния на сердечно-сосудистое ремоделирование.

Лечение дислипидемии

Следующим направлением профилактики преждевременного старения сосудов является лечение дислипидемии. Повышенные уровни атерогенных липопротеинов (холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ)) и низкий уровень антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови являются одними из важнейших факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений. Наиболее эффективными препаратами, позволяющими достичь целевых уровней холестерина (ХС), являются статины. Одним из наиболее изученных статинов является розувастатин – синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, производ-ное метансульфонамидпиримидина и N-метансульфонилпирролзамещенной 3,5-гидроксигептеновой кислоты. Наличие в молекуле препарата стабильной полярной метансульфамидной группы снижает липофильность розувастатина и увеличивает его сродство к ГМГ-КоА-редуктазе [52]. Установлено, что сродство розувастатина к активному центру ГМГ-КоА-редуктазы в 4 раза превышает сродство естественного субстрата этого фермента, благодаря чему в настоящее время розувастатин является существенно более мощным ингибитором синтеза ХС в гепатоцитах, чем другие доступные статины [53]. В большой клинической программе GALAXY проведено 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований со статинами для изучения связи между оптимальным контролем липидов, атеросклерозом, ССЗ и смертностью. К исследованиям, касающимся изучения влияния розувастатина на липиды и маркеры воспаления, относились COMETS, DISCOVERY, ECLIPSE, EXPLORER, LUNAR, MERCURY I, MERCURY II, ORBITAL, POLARIS, PULSAR, STELLAR. В ходе реализации программы GALAXY показаны преимущества розувастатина в нормализации показателей липидного обмена, маркеров воспаления и обратного развития атеросклероза в коронарных и сонных артериях [54, 55], что свидетельствует о влиянии этого статина на сосудистое ремоделирование. В ряде сравнительных исследований (STELLAR – Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin; MERCURY I, II – Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy I, II) именно розувастатин показал наиболее выраженный гиполипидемический эффект. В среднем, уже в начальной дозе (10 мг) он значимо снижал (на 46%) концентрацию ХС ЛПНП у 70% пациентов [55, 56], что позволяет рекомендовать розувастатин пациентам не только с ССЗ, но и с дислипидемией и начальными проявлениями атеросклероза как патологического сосудистого ремоделирования. Одним из розувастатинов, обладающих высокой липидснижающей активностью, хорошей переносимостью и безопасностью, является Мертенил (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия). Доказана терапевтическая эквивалентность Мертенила и оригинального препарата у пациентов разных групп риска развития сердечно-сосудистых осложнений (от низкого до очень высокого). В настоящее время Мертенил можно рассматривать как эффективный и безопасный препарат из группы статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов всех групп риска [57].

Таким образом, динамический контроль факторов риска в комплексе с эффективной гипотензивной и гиполипидемической терапией улучшают эластические свойства артерий, положительно влияют на сосудистое ремоделирование, тем самым предотвращают раннее старение сосудов.

 

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. O’Rourke M.F., Safar M.E., Dzau V. // Vasc. Med. – 2010. – Vol.15 (6). – P.461–468. – doi:P.10.1177/1358863X10382946.

2. Nilsson P. // Medicographia. – 2015. – Vol.37. – P.454–460.

3. Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Vol.11 (4). – P.93–100.

4. Groenewegen K.A., den Ruijter H.M., Pasterkamp G., Polak J.F., Bots M.L., Peters S.A. // Eur. J. Prev. Cardiol. – 2016. – Vol.23 (3). – P.264–274.

5. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. // J. Hypertens. – 2008. – Vol.26. – P.1049–1057.

6. Катамадзе Н.О., Берштейн Л.Л., Гришкин Ю.Н. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – №11 (2). – С.76–84.

7. Кобалава Ж.Д. Субклинический атеросклероз: современные возможности выявления, профилактики и воздействия. – М., 2012. – 13 с.

8. Risk factors for cardiovascular event recurrence in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / K. Wattanakit [et al.] // Am. Heart J. – 2005. – Vol.149, N4. – P.606–612.

9. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease / J. Blacher [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol.99, N18. – P.2434–2439.

10. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central hemodynamics: a systematic review and meta-analysis / C. Vlachopoulos [et al.] // Europ. Heart J. – 2010. – Vol.31, N15. – P.1865–1871.

11. Arterial stiffness in chronic kidney disease: causes and consequences / D. Colin [et al.] // Heart. – 2010 – Vol.96. – P.817–823.

12. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: The Rotterdam study / N. Van Popele [et al.] // Stroke. – 2001. – Vol.32. – P.454–460.

13. Cecelja M., Chowienczyk P. // Hypertension. – 2009. – Vol.54. – P.1328–1336.

14. Laurent S. [et al.] // Eur Heart J. – 2006. – Vol.27 – P.2588–2605.

15. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. // J. Hypertens. – 2008. – Vol.26. – P.1049–1057.

16. O’Rourke M.F., Hashimoto J. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol.50. – P.1113.

17. Laurent S., Boutouyrie P. // Hypertension. – 2007. – Vol.49. – P.1202–1206.

18. Ben-Shlomo Y. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol.63. – P.636–646. – doi:P.10.1016/j.jacc.2013.09.063.

19. Mancia G. [et al.] // J. Hypertens. – 2007. – Vol.25. – P.1105–1187.

20. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – №6, прил.2. – С.1–32.

21. Van Bortel L.M. [et al.] // J. Hypertens. – 2012. – Vol.30. – P.445–448.

22. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology: 2013 Guidelines for the management of arterial hypertension // Europ. Heart J. – 2013. – Vol.34, N28. – P.2159–2219.

23. Megnien J. [et al.] // Amer. J. Hypertens. – 1998. – Vol.11. – P.293–301.

24. Mitchell G.F. [et al.] // Hypertension. – 2004. – Vol.43. – P.1239–1245. – doi:P.10.1161/01. HYP.0000128420.01881.aa.

25. Mitchell G.F. [et al.] // Circulation. – 2010. – Vol.122. – P.1379–1386. – doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.914507.

26. Hummel B.W. [et al.] // Arch. Surg. – 1978. – Vol.113, N1. – P.95–98.

27. Mitchell G.F. [et al.] // Circulation. – 2005. – Vol.112. – P.3722–3728.

28. Lovett J.K., Howard S.C., Rothwell P.M. // J. Hypertens. – 2003. – Vol.21. – P.1669–1676.

29. James M.A. [et al.] // Hypertension. – 1995. – Vol.26. – P.301–306.

30. Mitchell G.F. // J. Appl. Physiol. – 2008. – Vol.105. – P.1652–1660.

31. Townsend R.R. [et al.] // J. Hypertension. – 2015. – Vol.66, N3. – P.698–722.

32. Brilla C.G., Janicki J.S., Weber K.T. // Circulation. – 1991. – Vol.83. – P.1771–1779.

33. Brilla C.G., Matsubara L., Weber K.T. // Hypertension. – 1996. – Vol.28. – P.269–275.

34. Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. Lisinopril-Mediated Regression of Myocardial Fibrosis in Patients With Hypertensive Heart Disease Circulation. – 2000. – Vol.102. – P.1388–1393.

35. Modena M.G., Mattioli A.V, Parato V.M., Mattioli G. // Eur. Heart J. – 1992. – Vol.13. – P.1540–1544.

36. Omboni S., Fogari R., Palatini P. [et al.] // Hypertension. – 1998. – Vol.32. – P.424–429.

37. Nicolosi G.L. // Int. J. Cardiol. – 1998. – Vol.65, suppl.1. – S.75–78.

38. Goa K.L., Balfour J.A., Zuanetti G. // Drugs. – 1996. – Vol.52, N4. – P.564–588.

39. Akinboboye O.O., Chou R.u-L., Bergmann S.R. // J. Am. Coll. Cardiol. – Vol.40. – P.703–709.

40. Ekbom T., Linjer E., Hedner T. [et al.] // Blood Press. – 2004. – Vol.13, N3. – P.137–141.

41. Bulpitt C.J., Beckett N.S., Cooke J. // J. Hypertens. – 2003. – Vol.21, N12. – P.2409–2417.

42. Reisin E., Weir M.R., Falkner B. [et al.] // Hypertension. – 1997. – Vol.30. – P.140–145.

43. O’Donnell M.J., Rowe B.R., Lawson N. [et al.] // J. Hum. Hypertens. – 1993. – Vol.7, N4. – P.327–332.

44. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. [et al.] // BMJ. – 2000. – Vol.321. – P.1440–1444.

45. Miller E. // J. Hum. Hypertens. – 1991. – Vol.5, suppl.2. – P.49–51.

46. Leduc J.J., Madonna O., Gressin V. // Therapie. – 1994. – Vol.49, N1. – P.17–22.

47. Chrysant S.G. // Arch Intern Med. – 1994. – Vol.154. – P.737–743.

48. Mancia G. // Minerva Cardioangiol. – 1994. – Vol.42, N10. – P.483–491.

49. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol.359. – P.2417–2428.

50. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M.F. [et al.] // Hypertension. – 2009. – Vol.54. – P.716–723.

51. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Недогода С.В. [и др.] // Системные гипертензии. – 2012. – Vol.1. – P.47–49.

52. Luva A., Mbagaya W., Hall A.S., Barth J.H. // Cardiology. – 2012. – Vol.6. – P.17–33.

53. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. [и др.] // Рус. мед. журн. – 2011. – Vol.12. – P.772–778.

54. Schuster H. // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. – 2007. – Vol.5. – P.177–192.

55. КарповЮ.А. // Рус. мед. журн. – 2011. – №2. – С.1–6.

56. McKenney J.M., Jones P.H., Adamczyk M.A. [et al.] // Eur. J. Cardiovasc. Prevention and Rehabilitation. – 2007. – Vol.4, suppl.2.

57. ДрапкинаО.М., ЕлиашевичС.О. // Кардиология. – 2015. – Vol.2. – P.78–86.

 

 

 

Медицинские новости. – 2019. – №6. – С. 18-24.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.