Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Mirzakhmedova N.A.

Tashkent Institute of Improvement of Doctors, Uzbekistan

Clinical and genetic parameters of metabolic syndrome in women

withsurgicalandphysiologicalmenopause

Резюме. Наличие компонентов метаболического синдрома в период менопаузы носит атерогенный характер, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным нарушениям. Аппаратно-программный скрининг обследуемых выявил среди женщин с хирургической менопаузой высокий уровень комбинированных форм кардиометаболических факторов риска, что свидетельствует о целесообразности комплексного подхода к их коррекции и контролю. Борьба с социально значимыми мультифакториальными неинфекционными заболеваниями должна быть направлена на информирование женщин с хирургической менопаузой о важности коррекции и контроля всех кластерных компонентов кардиометаболического риска и диктует необходимость разработки и проведения ранних профилактических мероприятий по предотвращению развития метаболического синдрома у женщин с хирургической менопаузой.

Ключевые слова: метаболический синдром, менопауза, кластерный компонент.

Медицинские новости. – 2019. – №4. – С. 82–84.

Summary. The presence of the components of the metabolic syndrome during menopause is atherogenic, leading to metabolic and cardiovascular disorders. The hardware and software screening of the surveyed revealed among women with surgical menopause a high level of combined forms of cardiometabolic risk factors, which indicates the feasibility of an integrated approach to their correction and control. Fighting socially significant multifactorial non-communicable diseases should be aimed at informing women with surgical menopause about the importance of correcting and controlling all cluster components of cardiometabolic risk and dictates the need to develop and conduct early preventive measures to prevent the development of metabolic syndrome in women with surgical menopause.

Keywords: metabolic syndrome, menopause, cluster component.

Meditsinskie novosti. – 2019. – N4. – P. 82–84.

В настоящее время метаболический синдром (МС) определен как сложный (составной), часто встречающийся фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, заслуживающий особого внимания клиницистов [1]. Наличие тесных взаимосвязей между компонентами МС сегодня является наиболее актуальным вопросом в проблеме изучения метаболических нарушений, в том числе в свете гендерных различий.

Сама концепция менопаузального метаболического синдрома (ММС) впервые была выдвинута C. Spencer в 1997 году [9]. Большинством авторов предложено выделять ММС как комплекс факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), в основе которого лежит эстрогенодефицит. Реализация эффекта дефицита эстрогенов в период менопаузы включает влияние на метаболизм липопротеинов, прямое влияние на биохимические процессы в стенке сосудов через специфические ЭсР, а также опосредованное влияние через метаболизм глюкозы, инсулина, гомоцистеина, систему гемостаза и т.п. [15].

У современной женщины в возрасте 50 лет шансы развития в последующем ИБС составляют 46% и смерти от ИБС – 31% [1, 12]. Это связано с исчезновением защитного действия женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему [2, 4]. По данным статистики, относительный риск возникновения ИБС у женщин в период постменопаузы примерно в 2,7 раза больше, чем у женщин такого же возраста, но с сохраненной функцией яичников [3, 11]. Это приводит к еще одной очень важной проблеме хирургического менопаузального метаболического синдрома.

Влияние одномоментного «выключения» яичников на организм значительно отличается от постепенного снижения концентрации половых стероидов в процессе старения. Результаты проспективного когортного исследования свидетельствуют о двукратном повышении риска ИБС у женщин, перенесших тотальную овариэктомию с гистерэктомией, по сравнению с таковым у женщин после естественной менопаузы [5, 10].

До сих пор точно неизвестны причины возникновения МС, в развитии которого большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов [8, 11]. В последние годы все больше внимания исследователи уделяют изучению молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома [17]. Выявленные этнические особенности предрасположенности к развитию МС подтверждают роль генетических факторов. Следует отметить, что полиморфизмы некоторых генов в сочетании с дефицитом эстрогена неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Это указывает на необходимость с осторожностью переносить результаты, полученные на одной этнической группе, на другие популяции.

Цель исследования – изучить клинические параметры МС и ассоциацию полиморфизмов генов ADIPOQ, APOA5, АСЕ и APOC3 у женщин в период менопаузы с метаболическим синдром в узбекской популяции.

Материалы и методы

В исследование включены 165 пациенток с диагнозом ММС в хирургической и естественной менопаузе. Средний возраст обследуемых составил 52,6±6,2 года, с длительностью пери- и постменопаузы 6,7 года. Контрольная группа была сформирована методом случайной выборки и состояла из 60 практически здоровых женщин менопаузального периода без МС, соответствующей группе больных по возрасту, полу и национальной принадлежности.

Диагноз ММС был установлен на основе критериев Международной диабетической федерации (2005 г.).

Все больные дали информированное согласие на проведение настоящего исследования. Исследования соответствовали этическим стандартам Национального этического комитета Узбекистана, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками (2013 г.).

Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови по стандартному протоколу с использованием набора реагентов Diatom™ DNA Prep 200 (производство ООО «Лаборатория ИзоГен»). Генотипирование полиморфизмов генов ADIPOQ, APOA5, АСЕ и APOC3 проводилось методом ПЦР-ПДРФ.

Оценивались следующие лабораторные параметры: липидограмма (общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности), гормональные исследования, отражающие функцию репродуктивной системы: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол (Е2), прогестерон (ПГ), свободный тестостерон (Тсв.). Индекс массы тела рассчитывали по формуле кг/м².

Результаты и обсуждение

При изучении распространенности компонентов МС было обнаружено наличие однокомпонентного МС (ОЖ – 7,8%), двухкомпонентного МС (АГ+ДЛП – 13,9%), трехкомпонентного МС (АГ+ДЛП+СД – 44,2%) и четырехкомпонентного МС (АГ+ДЛП+СД+ОЖ – 33,9%). У женщин в период менопаузы с МС, превалировал трех- и четырех-компонентный МС, составив при этом 44,2% и 33,9% соответственно.

Показатели уровня общего холестерина (ХС) и ЛПНП оказались достоверно выше у пациенток основной группы: ХС – 6,58±0,19 и 5,88±0,27 ммоль/л, ЛПНП – 4,21±0,14 и 3,54±0,25 ммоль/л (р<0,01). Средние значения ЛПВП оказались существенно ниже у пациенток с МС: 1,2±0,05 и 1,75±0,06 ммоль/л (р<0,01). Коэффициент атерогенности в основной группе был достоверно выше – 4,07±0,25 и 3,54±0,32 (р<0,01). Индекс массы тела (ИМТ) у пациенток с МС также достигал существенно более высоких значений – 33,14±1,02 и 26,8±0,80 (р<0,01).

Деление по уровню ФСГ у женщин осуществлялось согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе (2013 г.), определяющего уровень ФСГ <30 мМЕ/мл как фертильный период женщины, а его значения ≥30 мМЕ/мл как период менопаузальной перестройки и снижения эстрогенпродуцирующей функции яичников [10] (таблица).

Таблица. Средние показатели гормонов в сыворотке крови у женщин

Примечание. Достоверность различий показателей в сравнении с таковыми в контрольной группе, * – p<0,05, ** – p<0,01, *** – p<0,001.

Впервые обнаружено, что у женщин с МС и хирургической менопаузой гиперандрогения и низкий уровень ГСПС участвуют в формировании инсулин-глюкозного дисбаланса, вплоть до развития гипергликемии у женщин с уровнем Т≥3 нмоль/л. Частота возникновения сахарного диабета 2-го типа у таких пациенток составила 59,2%, отражая неблагоприятное влияние возраста и высокого уровня андрогена на гликемию [16].

Оценку соответствия распределения частот генотипов равновесию Харди – Вайнберга проводили с использованием критерия Пирсона (?²) (при p>0,05 равновесие выполняется). Оценку достоверности различий по частотам аллелей и генотипов полиморфизмов генов между пациентами с ММС и контрольной группой проводили с использованием критерия Пирсона по нескольким моделям наследования. Достоверными считали различия при p<0,05.

Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфизма -1131T>C гена ApoA5 (влияющий на уровень ТГ плазмы крови) выявил статистически значимое (р=4,0 E -6 по общей модели наследования, р=1,0 E -5 по аддитивной модели наследования, р=7,0 E -7 по рецессивной модели наследования) увеличение частоты встречаемости монозигот C/C в группе больных по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля.

При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs2241766 гена ADIPOQ в группах «МС+» и «МС-» были обнаружены достоверные статистические различия. Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфизма rs2241766 гена ADIPOQ выявил статистически значимое (р=1,0 по общей модели наследования, р=1,0 по аддитивной модели наследования, р=0,007 по рецессивной модели наследования) увеличение частоты встречаемости монозигот G/G в группе больных по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля.

Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II [17]. Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфизма ID гена ACE выявил статистически значимое (р=0,01 по общей модели наследования, р=0,004 по аддитивной модели наследования, р=0,003 по доминантной модели наследования) увеличение частоты встречаемости монозигот D/D в группе больных по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля.

Ген APOC3 кодирует белок аполипопротеин С-III, участвующий в липидном обмене. Аполипопротеин С-III является компонентом хиломикронов, ЛПОНП и ЛПВП. Данный белок задерживает катаболизм триглицерид-богатых хиломиктронов печенью, ингибируя липопротеин- и печеночную липазу (LPL и LIPC), а также активирует катаболизм ЛПВП [13]. Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфизма 455T>C гена APOC3 не выявил статистически значимое (р=0,84 по общей модели наследования, р=0,62 по аддитивной модели наследования, р=0,83 по доминантной модели наследования) увеличение частоты встречаемости монозигот С/С в группе больных по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что генетические варианты генов адипонектина (ADIPOQ) и аполипопротеина аpоА5 (APOA5), маркируемые как +276 (G/T) и -1131T>C, генотипов полиморфизма ID гена ACE вносят вклад в детерминацию нарушений, способствующих развитию ММС. Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфизма 455T>C гена APOC3 не выявил статистически значимое (р=0,84 по общей модели наследования, р=0,62 по аддитивной модели наследования, р=0,83 по доминантной модели наследования) увеличение частоты встречаемости монозигот С/С в группе больных по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля. В частности, у женщин узбекской популяции генетическими маркерами предрасположенности к ММС являются аллель G гена ADIPOQ (генотипы G/G и G/T), генотип полиморфизма ID гена ACE и генотип C/C гена ApoA5. С помощью данных маркеров можно проводить стратификацию женщин в период менопаузы на группы риска.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Атаханова Л.Э. Метаболический синдром у женщин в климактерии. – Ташкент, 2006. – 99 с.

2. Bolego C., Cignarella A., Sanvito P. // J. Pharm. and Exp. Ther. – 2005. – Vol.313. – Р.1203–1208.

3. Cox M.W., Fu W., Chai H. // J. Surg. Res. – 2005. – Vol.124, N1. – Р.104–111.

4. David F.L., Carvalho M.H., Cobra A.L. // Hypertension. – 2001. – Vol.38, N2. – Р.692–696.

5. Fumeron F., Aubert R., Siddiq A., et al. // Diabetes. – 2004. – Vol.53. – P.1150–1157.

6. Hodgin J.B., Knowles J.W., Kim H.S. // J. Clin. Invest. – 2002. – Vol.109, N4. – P.541–548.

7. Ma L., Yu Z., Xiao S. // Eur. J. Pharmacol. – 1998. – Vol.359, N2. – Р.191–200.

8. Mendelsohn M., Karas R. // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol.34. – Р.1801.

9. Moyses M.R., Barker L.A., Cabral A.M. // Braz. J. Med. Biol. Res. – 2001. – Vol.34, N7. – Р.949–958.

10. Pennacchio LA., Rubin E.M. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol.23, N4. – P.529–534.

11. Polderman K.H., Stehouwer C.D., van Kamp G.J., et al. // Metabolism. – 2000. – Vol.49, N5. – Р.648–650.

12. Saitta A., Altavilla D., Cucinotta D. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol.21. – Р.1512–1518.

13. Santos R.L., Abreu G.R., Bissoli N.S. // Braz. J. Med. Biol. Res. – 2004. – Vol.37, N4. – Р.569–575.

14. Shelley J.M., Green A., Smith A.M., et al. // Ann. Epidemiol. – 1998. – Vol.8. – Р.39–45.

15. Sun Y., Xun K., Wang C., et al. // Cardiovasc. Ther. – 2009. – Vol.27, N1. – P.59–75.

16. Tostes R.C., Nigro D., Fortes Z.B., et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. – 2003. – Vol.36, N9. – Р.1143–1158.

17. Yang W.S., Tsou P.L., Lee W.J., et al. // J. Mol. Med. – 2003. – Vol.81. – Р.428–434.

Медицинские новости. – 2019. – №4. – С. 82-84.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.