Гестоз (более раннее название — поздний токсикоз беременных) является одним из самых частых и опасных осложнений беременности, встречающихся в акушерской практике. Гестоз отмечается у 6—8% беременных в развитых странах и превышает 20% в развивающихся. В России, Беларуси, Украине и некоторых других странах на европейской территории постсоветского пространства, несмотря на наблюдающееся в последнее десятилетие снижение абсолютного числа родов, частота гестоза из года в год увеличивается и достигает 16—21%. По данным отечественных авторов, гестоз занимает третье место в структуре летальности у беременных: на его долю приходится 15—25% случаев материнской смертности. Преждевременные роды при гестозе имеют место в 20—30% случаев, перинатальная заболеваемость составляет 56%, перинатальная смертность в 3—4 раза превышает популяционную, достигая 12% [10, 15].

История изучения гестоза насчитывает более двух тысячелетий. Первое описание эклампсии как заболевания беременных, симптомы которого сходны с эпилепсией, принадлежит перу Гиппократа и относится к IV в. до н.э. С тех пор ученые и практикующие врачи пытались определить причины этого грозного осложнения беременности, разобраться в механизмах его развития. Из теорий прежних лет наибольшее признание получили инфекционная концепция A. Delore, связывавшая развитие эклампсии с Bacillus eclampsiae, и теория J.C. Lever, выдвинутая в 1827 г. и рассматривавшая эклампсию как заболевание почек. В 1886 г. на ее основе E.V.Leyden ввел термин «нефропатия». В начале XX в. J.B. De Lee предложил другую теорию, на долгие годы закрепившуюся в медицинской науке: теорию развития эклампсии как результата действия токсинов. В те же годы W.F.Feund ввел новый термин для обозначения этого патологического состояния — «токсикоз беременных». В качестве токсинов, его вызывающих, рассматривалось множество веществ внешнего (экзогенного) и внутреннего (эндогенного) происхождения. По мнению В. Цангемейстера, «ядовитым веществом», которое так долго искали для объяснения позднего токсикоза, является вода. Этим же ученым была описана классическая триада болезни — артериальная гипертензия, отеки, протеинурия, — в течение почти целого столетия являвшаяся неоспоримым диагностическим критерием гестоза. Позже было выдвинуто множество теорий, связывавших развитие гестоза с нарушениями в системе гемостаза, гормональными сдвигами, нейроциркуляторными расстройствами, аутоиммунной патологией. Но ни одна из них, взятая отдельно, не могла охватить все многообразие клиники этого осложнения беременности, породив определение гестоза как «болезни теорий».

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени причины развития гестоза остаются неизвестными. Многие положения и результаты исследований противоречат друг другу. Неизвестно, почему клинические проявления гестоза развиваются только после 20-недельного срока гестации, почему это осложнение присуще только человеку — женщине во время беременности и родов — и отсутствует у высокоразвитых животных, в том числе у человекообразных обезьян. В эксперименте у животных практически невозможно вызвать гестоз. Перевязывая сосуды, питающие матку, у беременных животных удается вызвать ишемию плаценты и задержку роста плода, но при этом не изменяются свойства крови (гиперагрегация, гиперкоагуляция, повышенная вязкость), не возникают гиповолемия, гипопротеинемия, нарушения микроциркуляции и другие изменения, характерные для гестоза. Неизвестно, с чем связана скорость прогрессирования гестоза. Его клиническое течение может быть медленным, волнообразным и стремительно нарастающим, когда ухудшение состояния беременной женщины происходит в течение нескольких дней или даже часов (известна внезапность эклампсии). Далеко не всегда можно прогнозировать исходы гестоза для матери и плода в связи с частым несоответствием степени выраженности клинических проявлений и теми изменениями в жизненно важных органах, которые развиваются и преобладают индивидуально у каждой женщины при этой патологии [20, 21].

Сегодня остается много нерешенных вопросов, и тем не менее определены основные положения, касающиеся патогенеза гестоза.

Общепризнано, что ключевым звеном патогенеза гестоза является эндотелиальная дисфункция, т. е. гестоз — это острый эндотелиоз мелких артериальных сосудов, в результате которого нарушаются реологические и коагуляционные свойства крови [2, 5, 8, 15, 20, 47]. Основы этой концепции были заложены в середине ХХ в. В 1945 г. австралийский патолог Г. Флори, работавший в Оксфорде вместе с А.Флемингом и Э. Чейном, получил Нобелевскую премию за пенициллин. Однако остались малоизвестными его последующие работы по изучению эндотелия. Используя электронную микроскопию, Флори установил, как макромолекулы диффундируют сквозь стенки артерий и вен различных органов. Он впервые обнаружил мембранные микроструктуры эндотелия и межклеточные соединения, участвующие в транспортных процессах, и установил его роль в образовании атеросклеротических изменений сосудов. Работы Флори легли в основу сегодняшних представлений об эндотелии — ткани, ответственной за сопряжение множества процессов, связанных с системой кровообращения. Эти исследования привели к формированию знаний о молекулярных причинах патогенеза воспалительных реакций, атеросклероза, гипертонии, сердечной и почечной недостаточности. Возникло особое понятие, объединяющее огромный спектр нарушений сердечно-сосудистой системы в целом, новая клиническая форма — эндотелиальные дисфункции.

По современным представлениям, эндотелий — активный эндокринный орган, самый большой в организме, диффузно рассеянный по всем тканям. Эндотелий синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции тонуса сосудов и артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Он контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма. Эндотелиальное «дерево» неоднородно по своей структуре. Гетерогенность эндотелиальных клеток зависит от их размера, структуры, биохимической организации, функции того или иного органа. Эндотелий коронарных сосудов и сосудов плаценты, легочный и церебральный эндотелий схожи анатомически, но они существенно различаются по генной и биохимической специфичности, типам рецепторов, набору белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров и др. Соответственно патологические явления также избирательно развиваются в органных популяциях эндотелиальных клеток: они неодинаково чувствительны к ишемическим нарушениям, воздействию тех или иных биохимических субстанций, развитию отека и т.д. Эти особенности оказываются значимыми при формировании эндотелиальных дисфункций различного генеза. Функции эндотелия складываются как баланс противоположно действующих начал: усиление — ослабление сосудистого тонуса, агрегация — дезагрегация клеток крови, пролиферация и апоптоз сосудистых клеток. В результате нарушения функции эндотелиальные клетки продуцируют аномальные количества прокоагулянтов, вазоконстрикторов, что приводит к изменению баланса между тромбогенными и тромборезистентными свойствами сосудистой стенки в сторону увеличения тромбогенного потенциала. Роль активаторов эндотелия при гестозе могут выполнять различные субстанции, в том числе антиэндотелиальные антитела, молекулы адгезии, цитокины, липопротеины низкой плотности, перекиси липидов.

Изучению уровней перечисленных веществ при гестозе посвящены многие работы, авторы которых указывают на достоверное изменение содержания этих субстанций в сыворотке крови беременных по сравнению с группой женщин с физиологически протекающей беременностью [2, 5, 6, 15, 17, 23, 29, 31, 34, 43, 45, 46]. «Оксидативный стресс», по мнению некоторых исследователей, является одним из главных триггерных механизмов активации эндотелия, возникающих вследствие истощения антиоксидантной системы организма [15, 20, 34, 38]. Он влечет за собой дисбаланс между прооксидантами и антиоксидантами в сторону преобладания процессов окисления, что ведет к повреждению клеток и тканей, нарушается окислительно-восстановительное равновесие, снижается активность ферментов. Свободные кислородные радикалы способствуют появлению липидных перекисей, которые повышают продукцию тромбоксана и угнетают продукцию оксида азота эндотелиальными клетками, способствуя вазоконстрикции и повышению тромбогенного потенциала крови.

Большое внимание в исследованиях последних лет уделяется определению маркеров активированного эндотелия, их специфичности при гестозе, зависимости тяжести клинического течения от их концентрации в разные сроки беременности, оценивается их роль как предикторов гестоза. Особая роль в ряду маркеров эндотелиальной дисфункции отводится нарушению баланса между сосудорасширяющими аутокоидами (простациклин и оксид азота — NO) и сосудосуживающими агентами (эндотелин, тромбоксан).

Оксид азота был открыт как эндотелиальный фактор расслабления в 1980 г. Р.Фешготом и И.Завадски. Это самая простая химическая структура среди физиологически значимых молекул, но она оказывается конечной эффекторной субстанцией в ряду многих функций эндотелиальных клеток. Большинство химических факторов, синтезируемых в эндотелии или циркулирующих с кровью, реализует свое действие через экспрессию синтеза NO. Оксид азота присутствует во всех типах эндотелия независимо от размера и функций сосудов. В покое клетки постоянно секретируют определенное количество     NO, поддерживая базальный тонус артериальных сосудов. Увеличенные количества NO секретируются при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, норадреналина, брадикинина и др. Синтезируемые в эндотелии субстанции находятся в функциональном равновесии с NO, которое поддерживается механизмом обратной связи. Синтез NO в эндотелии зависит от белка кальмодулина и концентрации внутриклеточного кальция, обеспечивающих одну из функций оксида азота — торможение работы сократительного аппарата сосудистых гладкомышечных элементов. Другая функция — торможение адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелиальному покрову, которая сопряжена с простациклином, препятствующим агрегации клеток. Брадикинин — полипептид, образующийся в крови под действием калликреина и фактора Хагемана, — стимулирует синтез NO и его антиагрегантную активность. Таким образом, оксид азота — химическая субстанция, через которую опосредуется реализация гемоваскулярного гемо-стаза — функционального равновесия реологического статуса крови и тонуса сосудов, нарушение которого лежит в основе прогрессирования гестоза [9, 22, 30, 42].

Другим маркером дисфункции эндотелия, биологически активным веществом, которому только за последние два года посвящено две с половиной тысячи публикаций, является эндотелин. В 1988 г. японский ученый М. Янагасава и его сотрудники опубликовали статью об очень сильном вазоконстрикторном пептиде, присутствующем в эндотелиальных клетках. Исходно значимым было то, что это фактор с наиболее мощной сосудосуживающей активностью — изменения артериального давления вызываются дозами в одну миллионную часть миллиграмма. По современной информации, эндотелин — крупная полипептидная молекула: 21 аминокислотный остаток, бициклическая структура, связанная сульфгидрильными мостиками. Предшественник — «большой эндотелин», содержащий 38 аминокислот, от которого специальный фермент «отрезает» активный пептид, собственно эндотелин. Синтез эндотелина стимулируется тромбином, адреналином, ангиотензином, интерлейкином, клеточными ростовыми факторами и др. Сообщаются данные о высокой реактивности пептида к регуляторным стимулам различного происхождения. Эндотелин выступает как часть системы многообразных вариантов молекулярной регуляции сосудов. В большинстве случаев он секретируется из эндотелия «внутрь», к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к пептиду ЕТА-рецепторы. Меньшая часть синтезируемого эндотелина, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез NO. Таким образом, при помощи одного и того же фактора регулируются две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление), реализуемые различными химическими механизмами.

Многочисленные публикации посвящены эндотелину как эффекторному звену в цепи патогенетических механизмов при гестозе, уже с ранних сроков гестации, за недели и месяцы до клинического проявления патологии выявлены достоверные изменения концентрации эндотелина в крови беременных, у которых впоследствии развился гестоз [2, 22, 24, 38]. Эти данные подтверждают ключевую патогенетическую роль дисфункции эндотелия при гестозе.

Другой концепцией, использующей тот же принцип универсальности и единства пускового механизма патологических изменений, что и теория эндотелиальной дисфункции, и отчасти включающей ее в свой состав, является концепция синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) при гестозе. Эта концепция заложена в начале 90-х годов прошлого столетия и связана со значительными успехами в изучении патофизиологических изменений в организме при критических состояниях и синдроме полиорганной недостаточности (СПОН) различной этиологии: сепсисе, перитоните, панкреатите, послеоперационном синдроме и др.[18, 19, 25, 28]. В ряде работ последнего десятилетия высказывается и подтверждается мысль об идентичности этих изменений с изменениями, выявляющимися у беременных женщин при гестозе. Исследование функциональных систем организма у пациенток с этим осложнением беременности позволило выделить информативные признаки и системы, ответственные за формирование данной патологии, а именно: гематологическая, гемостаза, эндотелиальная, иммунная, белков острой фазы, гемодинамики, эндотоксикоза, фетоплацентарного комплекса, мочевыделительная. Степень информативности этих признаков и систем меняется в процессе гестации, их анализ позволяет исследователям сделать вывод об идентичности характера метаболических изменений при гестозе и ССВО другой этиологии. Клиническая интерпретация полученных данных позволяет высказать предположение, что, возможно, механизм развития преэклампсии как тяжелой формы гестоза и ССВО другой этиологии также идентичны. По мнению ряда исследователей, при гестозе он выглядит следующим образом: взаимодействие аллоантигена (плод) посредством транспортных белков со специфическими рецепторами клеток (макрофаги, эндотелиоциты, тромбоциты) приводит к активации этих клеток, выраженной на первом этапе в их количественном увеличении. Эта активация сопровождается выделением первичных цитокинов IL-1 и TNF-α (фактор некроза опухолей-альфа), которые, в свою очередь, способствуют выбросу вторичных цитокинов и активации биорегуляторных ферментных систем. Указанные процессы реализуются в повышенной сосудистой проницаемости, вазодилатации или ангио-спазме, повреждении эндотелия и гиперкоагулянтном состоянии с исходом в ДВС-синдром, который наряду с гемодинамическими нарушениями и снижением тканевой перфузии лежит в основе ишемии плаценты, обусловливая тем самым развитие плацентарной недостаточности и тканевой гипоксии. Это, как правило, приводит к развитию полиорганной недостаточности, являющейся наиболее частой причиной смерти при тяжелых гестозах.

Хотя по своим параклиническим, морфологическим, клиническим признакам ССВО при тяжелом гестозе идентичен ССВО другой этиологии, у этого осложнения беременности имеются некоторые особенности. По мнению исследователей, своеобразие синдрома системного воспалительного ответа при беременности заключается прежде всего в особенностях гомеостаза при физиологическом процессе гестации (активация иммунной, эндотелиальной систем, «физиологической» гиперкоагуляции), характер изменений которого соответствует первой стадии классического ССВО, описанного Bone в 1995 г., и на котором функциональная адаптация организма к беременности заканчивается. Данное состояние, выраженное в напряжении основных систем жизнеобеспечения, сохраняется на протяжении всей беременности и, с одной стороны, носит защитно-приспособительный характер, а с другой — является преморбидным фоном инициации патологического процесса. Обобщая вышеизложенное, последователи теории ССВО при гестозе делают вывод о том, что ответная реакция организма женщины на беременность подчиняется общебиологическому закону взаимоотношения организма с окружающей средой, описываемому как синдром системного воспалительного ответа. С учетом этого гестоз различной степени тяжести должен рассматриваться с точки зрения стадий ССВО. В этом плане физиологическая беременность соответствует первой стадии, а преэклампсия — вариант третьей стадии синдрома [3, 4, 12—14, 18, 35].

Если в отношении патогенеза гестоза среди ученых царит относительное единодушие, т. е. каждая вновь возникающая теория скорее дополняет, уточняет и обобщает предыдущую, чем отрицает ее, то относительно этиологии данного осложнения существует множество принципиальных разногласий.

В настоящее время имеется большое число теорий этиологии гестоза, которые можно условно разделить на две группы: плацентарная и материнская. На сегодняшний день существует несколько возможных объяснений роли плаценты как причины, запускающей каскад патогенетических механизмов при гестозе. Актуальными являются:

1.      Гипотеза плацентарной ишемии.

Патоморфологами выявлены признаки задержки второй волны сосудистой инвазии цитотрофобласта (16—18 недель гестации), в результате чего миометральные сегменты спиральных артерий сохраняют среднюю (мышечную) оболочку, эндотелий, эластические мембраны, а главное — узкий просвет. Эти данные впервые были опубликованы J.Brosens et al. в 1972 г. и с этого времени многократно подтверждены зарубежными и отечественными авторами. Выявлено, что при особо тяжелом течении гестоза (эклампсия) имеет место снижение темпов гестационных преобразований в сосудах и децидуальных сегментах, т. е. черты недостаточности сосудистой инвазии синцитиотрофобласта, возникающей в самом начале беременности (первая волна инвазии цитотрофобласта, которая происходит в 6—8 недель гестации). Указанные морфологические особенности спиральных сосудов матки по мере прогрессирования беременности предрасполагают к их спазму, снижению межворсинчатого кровотока в плаценте и гипоксии. Наличие дополнительных экзо- и эндогенных факторов усугубляет и способствует генерализации патологического сосудистого реагирования [7, 15, 20, 34, 40, 41].

2.      Гипотеза иммунной дезадаптации.

Известно, что прикрепление и имплантация плодного яйца и образование плаценты находятся под иммунологическим контролем. В частности, цитокины участвуют в процессах имплантации и инвазии трофобласта. Иммунная дезадаптация может быть причиной патологической имплантации, приводящей к цепи изменений сосудистого характера и их генерализации, реализующихся в клиническую картину гестоза [10, 18, 20].

3.      Гипотеза токсического воздействия липопротеинов низкой плотности.

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) играют важную роль в детоксикационной активности плазмы. Повышенный уровень свободных жирных кислот, накопление триглицеридов клетками эндотелия могут оказывать непосредственное повреждающее воздействие на эти клетки и вносить свой вклад в формирование системного эндотоксикоза [15, 17, 23].

Другая группа возможных причин предполагает наличие у матери явных или скрытых нарушений функций эндотелия и таких провоцирующих факторов, как артериальная гипертензия, заболевания почек, избыточный вес, диабет и другие состояния, которые сопровождаются эндотелиальной дисфункцией. Сторонники этой теории отвергают деление гестозов на чистые и сочетанные, предполагая, что течение беременности у абсолютно здоровой женщины не должно осложняться подобным патологическим состоянием, и проблема лишь в недостаточном обследовании, недооценке минимальных клинико-лабораторных проявлений или в отсутствии диагностических возможностей для обнаружения изначально нарушенных функций органов и систем. Наступившая на фоне скрытого неблагополучия беременность лишь способствует прогрессированию патологических изменений, так как предъявляет повышенные требования к материнскому организму. Полагают, что в роли дополнительных факторов риска выступают материнский возраст, телосложение, расовая принадлежность, пища, социальные и географические условия проживания [15, 17, 40].

Особое внимание следует уделить последней теории этиологии гестоза, которой посвящено сравнительно небольшое число публикаций, но которая, тем не менее, дает варианты возможного ответа на ряд нерешенных вопросов [20, 21]. По мнению авторов этой теории, время возникновения гестоза (период после 20-недельного срока гестации) совпадает со стадией интенсивного роста и морфологического обособления высших структур головного мозга плода, характерного для человеческого генотипа. Недифференцированный нейробласт превращается в нервную ткань. Происходят клеточная пролиферация, дифференцировка нейронов, построение синаптической передачи между нервными клетками, образование аксонов для проведения нервных импульсов от головного мозга к периферическим органам и системам. Мозг берет на себя управляющую и интегрирующую функцию. Усложнение структурной организации мозга сопровождается интенсивным синтезом нейроспецифических белков, гликопротеидов, гликолипидов. Интенсивное развитие мозга происходит одновременно с созреванием иммунной системы плода. Плод становится антигенно-активным по отношению к своей матери. Его органо- и стадиеспецифические антигены, проникая в материнский кровоток, реагируют с множеством молекул клеточной активации, вызывают разнообразные одновременные перекрестные взаимодействия, обусловливают синтез антител, взаимодействуют с системой комплемента и индуцируют формирование иммунных комплексов (ИК). Авторы полагают, что условия проникновения плодовых антигенов в кровоток матери следующие: повышение проницаемости плацентарного барьера, сосудистые и аутоиммунные заболевания матери, нарушение функционального состояния иммунной системы, осложненное течение беременности и некоторые другие. В структуру иммунных комплексов в различном количестве и соотношении входят антигены плода, антитела матери и активированный комплемент. К «агрессивным» относятся ИК с преобладанием в их структуре антигенов плода. Такие комплексы долго циркулируют в крови, элиминируют с трудом и накапливаются в тканях и клетках органов-мишеней. Это, как правило, органы с развитой системой микроциркуляции — плацента, почки, печень, легкие, мозг. Активируется система комплемента, что сопровождается острой реакцией сосудистой стенки, каскадной активацией лизосомальных ферментов, протеаз, прокоагулянтных белков, обусловливая повышение тромбогенного потенциала и проявление клиники гестоза. Дальнейшее накопление ЦИК в клетках материнского организма приводит к неуклонному прогрессированию этого осложнения. Таким образом, авторы описанной теории определяют гестоз как иммунокомплексный процесс повреждения сосудистой системы плаценты и материнского организма, причем основная роль в реализации повреждающего действия иммунных комплексов отводится нейроспецифическим антигенам плода.

Генетическая предрасположенность к гестозу отмечалась многими исследователями [1, 11, 15, 16, 26, 27, 32, 33, 36, 37, 39, 44]. Однако до сих пор окончательно не решен вопрос, чьи гены — материнские, эмбриональные или взаимодействие их продуктов — предрасполагают к этой патологии. Известно, что генетический полиморфизм, присущий человеку, приводит к определенным вариациям в структуре белков и тем самым формирует биохимическую индивидуальность каждой личности. К полиморфизму относятся такие варианты генов, которые возникли в результате точечных мутаций и широко представлены в популяции. Нередко эти варианты генов (аллели) сопряжены со значительным повышением риска развития многих заболеваний однако длительное время они могут никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут провоцироваться неблагоприятными условиями, в том числе беременностью. В соответствии со сложной патофизиологией гестоза список генов-кандидатов, к нему предрасполагающих, огромен. Исследованы полиморфизмы генов PLAT, PAI-1, TNF-α, eNOS, ACE, GSTP1 и др. Выявлено, что аллельные частоты и частоты мутантных генотипов исследованных генов у больных с гестозом отличаются от таковых у здоровых беременных. При этом ассоциации различных полиморфизмов с гестозом выражены в разной степени.

Подводя итог, отметим, что гестоз по сей день сохраняет за собой статус «болезни теорий». Несмотря на серьезные достижения в области изучения его патофизиологии, в научных кругах продолжаются споры об этиологии и патогенезе гестоза. Отсутствие единого взгляда на эту проблему порождает отсутствие общепризнанной классификации болезни, единой тактики коррекции патологического состояния. Это обусловливает неоспоримую актуальность данной проблемы и диктует необходимость продолжения исследований.

Литература

1.      Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Г.Э. и др. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предикативную медицину). — СПб.: Интермедика, 2000.

2.      Блощинская И.А. // Рос. вестник акушера-гинеколога. — 2003. — Т. 3, № 4. — С. 7—10.

3.      Ветров В.В., Башмыкова Н.В., Ерофеев Е.Н. и др. // М-лы 36-го ежегодного конгр. междунар. общества по изучению патофизиологии беременности, Москва, 24—28 мая 2004 г. — М., 2004. — С. 37—38.

4.      Ветров В.В. // Журнал акушерства и женских болезней. — 2000. — Т. 69, № 3. — С. 83—88.

5.      Зануйлина М.С., Петрищев Н.Н. // Журнал акушерства и женских болезней. — 1997. — Вып. 1. — С. 59—62.

6.      Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. // Кардиология. — 1998. — № 9. — С. 68—76.

7.      Канаяма Н. // М-лы 36-го ежегодного конгр. междунар. общества по изучению патофизиологии беременности, Москва, 24—28 мая 2004 г. — М., 2004. — С. 82.

8.      Киселева Н.И., Занько С.Н., Солодков А.П. // Дисфункция эндотелия: эксперим. и клин. исследования: Труды III междунар. науч.-практ. конф., 18—20 мая 2004 г. — Витебск, 2004. — С. 197—200.

9.      Киселева Н.И., Занько С.Н., Солодков А.П. // Там же. — С. 201—204.

10.     Колгушкина Т.Н. Гестоз: (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение): Метод. рекомендации. — Мн.: МГМИ, 2000.

11.     Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В. // М-лы 36-го ежегодного конгр. междунар. общества по изучению патофизиологии беременности, Москва, 24—28 мая 2004 г. — М., 2004. — С. 130—131.

12.     Медвинский И.Д., Серов В.Н., Юрченко Л.Н. // Вестн. интенсивной терапии. — 2003. — № 1. — С. 19—25.

13.     Медвинский И.Д. // Вестн. интенсивной терапии. — 2000. — № 1. — С. 21—24.

14.     Медвинский И.Д., Юрченко Л.Н., Пестряева Л.Н. и др. // М-лы Всерос. науч.-практ. конф. “Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного”. — Екатеринбург, 1999. — С. 25—32.

15.     Мозговая Е.В., Малышева О.В., Иващенко Т.Э. и др. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика: Метод. рекомендации. — СПб., 2003.

16.     Мурашко Л.Е., Сухих Г.Т., Ахмедова Е.М. и др. // М-лы 36-го ежегодного конгр. междунар. общества по изучению патофизиологии беременности, Москва, 24—28 мая 2004 г. — М., 2004. — С. 148—149.

17.     Подзолкова Н.М., Чукарева Н.А., Старцева Т. // Там же. — М., 2004. — С. 177—178.

18.     Серов В.Н. // Фарматека. — 2004. — № 1. — С. 67—71.

19.     Серов В.Н., Пасман Н.М., Бурукина А.Н. и др. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. — М., 2001. — Т. 1.

20.     Сидорова И.С. Гестоз: Учеб. пособие. — М.: Медицина, 2003.

21.     Сидорова И.С., Дмитриева Т.Б., Чехонин В.П. и др. // М-лы 36-го ежегодного конгр. междунар. общества по изучению патофизиологии беременности, Москва, 24—28 мая 2004 г. — М., 2004. — С. 221—222.

22.     Супряга О.М. // Акушерство и гинекология. — 1995. — № 6. — С. 5—9.

23.     Чайковски К., Сиенько Ю., Вуйцицка-Бентыю Ю. и др. // М-лы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности, Москва, 24—28 мая 2004 г. — М., 2004. — С. 296.

24.     Черненко Т.М., Блощинская И.А. // Там же. — С. 303—304.

25.     Шано В.Н., Нестеренко А.Н., Джоджуа Т.В. Аналитическая анестезиология и интенсивная терапия: Юбил. сб. науч. работ, посвящ. 45-летнему юбилею науч., пед. и лечеб. деятельности д-ра мед. наук, проф. Р.И. Новиковой. — М., 2000.

26.     Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T. et al. // Brit. J. Obstet. Gynecol. — 1990. — V. 97, N 9. — P. 762—769.

27.     Bashford M.T., Michael T., Hefler L. et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 2001. — V. 184, N 7. — P. 1345—1351.

28.     Bone R.S. // Crit. Care Med. — 1996. — V. 24, N 1. — P. 163—172.

29.     Brockelsby J.C., Anthony F.W., Johnson I.R., Baker P.N. // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — V. 182, N 1, Pt 1. — P. 176—183.

30.     Buhimschi I.A., Saade G.R., Chwalisz K, Gartfield R.F. // Hum. Reprod. Update. — 1998. — V. 4, N 1. — P. 25—42.

31.     Clausen T., Djurovic S., Brosstad F.R. et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — V. 182, N 2. — P.321—325.

32.     Cooper D.W., Brennecke S.P., Wilton A.N. // Hypertens. Pregn. — 1993. — V. 12, N 1. — P. 1—23.

33.     De Groot C.J., Bloemenkamp K.W., Duvekot E.J. et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — V. 181, N 4. — P. 975—980.

34.     Dekker G.A., Sibai B.M. // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1998. — V. 179, N 5. — P. 1359—1375.

35.     Falkowski B., Soszka T., Piszka J. // Ginekol. Pol. — 2000. — V. 71, N 5. — P. 387—394.

36.     Follo M., Ginsburg D. // Gene. — 1989. — V. 84, N 2. — P. 447—453.

37.     Haig P. // Q. Rev. Bid. — 1993. — V. 68, N 4. — P. 495—532.

38.     Hayashi M., Inoue T., Hoshimoto K. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2002. — V. 81, N 3. — P. 208—213.

39.     Lachmeijer A.M., Crusius J.B., Pals G. et al. // Obstet. Gynecol. — 2001. — V. 98, N 4. — P. 612—619.

40.     Lie R.T., Rasmussen S., Brunborg H. et al. // BMJ. — 1998. — V. 316, N 7141. — P. 1343—1347.

41.     Mattar F., Sibai B.M. // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — V. 182, N 2. — P. 307—312.

42.     Redman C. W., Sargent I.L. // Gynеcol. Obstеt. Fertil. — 2001. — V. 29, N 7—8. — P. 518—522.

43.     Rinehart B.K., Terrone D.A., Lagoo-Deenadayalan S. et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — V. 181, N 4. — P. 915—920.

44.     Roberts J.M., Cooper D.W. // Lancet. — 2001. — V. 357, N 9249. — P. 53—56.

45.     Rodgers G.M. // Winthrop’s clinical gematology. — N. Y.: Williams & Wilkins, 2001. — P. 756—861.

46.     Sattar N., Gaw A., Packard C.J., Greer I.A. // Brit. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — V. 103, N 7. — P. 614—620.