Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

ZhukovetsA.G.¹, YermakovN.B.², LevinL.F.²,KraskoO.V.³, BaranovE.V.⁴

^{1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk, Belarus}

^{2Republican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology N.N. Alexandrova, Minsk, Belarus}

^{3Joint Institute for Informatics Problems of the National Academy of Sciences of the Republic of Belarus, Minsk, Belarus}

^{4Minsk City Clinical Oncology Center, Minsk, Belarus}

Hodgkin’s lymphoma. Results of treatment of patients

in the city of Minsk according to the Belarusian Cancer Registry

Резюме. Ретроспективно изучены результаты лечения 317 пациентов, жителей города Минска, с диагностированной лимфомой Ходжкина в 2010–2015 годах. В соответствии с национальными «Алгоритмами диагностики и лечения злокачественных новообразований» 303 заболевших получили специальное противоопухолевое лечение (химиотерапия, в большинстве случаев – в сочетании с лучевой терапией). Для оценки демографических показателей и показателей выживаемости использованы данные Белорусского канцер-регистра. Исследование подтвердило высокий уровень оказания медицинской помощи онкологическим пациентам, страдающим лимфомой Ходжкина. Пятилетняя общая выживаемость для всех заболевших в указанном периоде составила 79,1%, что соответствует среднеевропейским показателям. Пятилетняя бессобытийная выживаемость составила 73,6%. Для пациентов с распространенными стадиями заболевания (III–IV стадии) общая пятилетняя выживаемость составила 69,2%, пятилетняя бессобытийная выживаемость – 55,1%. Для пациентов с ранними стадиями общая и бессобытийная выживаемость составила 86,2% и 84,8% соответственно. Предусмотренное новой редакцией «Алгоритмов диагностики и лечения злокачественных новообразований» обязательное использование ПЭТ-КТ для стадирования и оценки эффективности лечения и более широкое применение схемы BEACOPP (эскалированный) призваны улучшить результаты лечения лимфомы Ходжкина, прежде всего, распространенных стадий болезни.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, ретроспективный анализ, стадия, химиотерапия, общая выживаемость, канцер-регистр.

Медицинские новости. – 2019. – №3. – С. 43–46.

Summary. The results of treatment of 317 patients, residents of the city of Minsk, diagnosed with Hodgkin’s lymphoma in 2010–2015 were retrospectively studied. In accordance with the national “Algorithms for the diagnosis and treatment of malignant tumors”, 303 patients received special antitumor treatment (chemotherapy, in most cases in combination with radiation therapy). For the evaluation of demographic indicators and survival rates, data from the Belarusian Cancer Registry were used. The study confirmed the high level of medical care provided to oncological patients suffering from Hodgkin’s lymphoma. The five-year overall survival for all patients in the specified period was 79.1%, which corresponds to the average European indicators. Five-year event-free survival was 73.6%. For patients with advanced stages of the disease (stage III–IV), the overall five-year survival rate was 69.2%, the five-year event-free survival rate was 55.1%. For patients with early stages, overall and event-free survival was 86.2% and 84.8%, respectively. The mandatory use of PET-CT for staging and evaluating of the effectiveness of treatment and the wider use of the BEACOPP (escalated) scheme, designed to improve the results of treatment of Hodgkin’s lymphoma, first of all, in patients with advanсed stages of the disease.

Keywords: Hodgkin’s lymphoma, retrospective analysis, staging, chemotherapy, overall survival, cancer registry.

Meditsinskie novosti. – 2019. – N3. – P. 43–46.

Лимфома Ходжкина (прежние названия – лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) является злокачественным заболеванием лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид – Штернберга, которые обнаруживаются при микроскопическом исследовании пораженных лимфатических узлов. Лимфома Ходжкина (ЛХ) составляет около 30% от всех лимфом.

В странах Европы заболеваемость ЛХ составляет в среднем 2,3 случая на 100 000 населения, смертность – 0,4 случая на 100 000 населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 20–40 лет [1]. В США заболеваемость ЛХ достигает 3,1 случая на 100 000 населения [2].

По данным Белорусского канцер-регистра, в 2017 году грубый интенсивный показатель заболеваемости этой патологией составил 2,2 случая на 100 000 населения (стандартизованный – 2,0 случая на 100 000 населения). Грубый интенсивный показатель смертности достиг 0,5 случая на 100 000 населения (стандартизованный – 0,4 случая на 100 000 населения). Грубый интенсивный и стандартизованный показатели соотношения смертности и заболеваемости ЛХ составили 22,7 и 20,0 на 100 000 населения соответственно. Одногодичная летальность для всей популяции – 8,3%. В 2017 году ЛХ привела к гибели 46 человек. На конец 2017 года в онкологических учреждениях республики состояло на учете 4617 пациентов, из них 5 лет и более – 3548 человек [3].

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (2016), выделяют следующие морфологические варианты:

1. лимфома Ходжкина, нодулярный вариант лимфоидного преобладания (CD20+, CD79a+, CD45+, CD15-, CD30-);

2. классическая лимфома Ходжкина (CD30+, CD15+, CD45-):

– классическая ЛХ, нодулярный склероз;

– классическая ЛХ, богатая лимфоцитами;

– классическая ЛХ, смешанно-клеточная;

– классическая ЛХ, лимфоидное истощение.

Этиология ЛХ не ясна. Риск развития заболевания существенно возрастает после перенесенного инфекционного мононуклеоза. Однако в целом абсолютный риск невелик – примерно 1 случай на 1000 человек [2]. Определенное значение в развитии заболевания может иметь иммуносупрессия, обусловленная ВИЧ-инфекцией, и прием иммунодепрессивных лекарственных средств после трансплантации органов.

ЛХ может возникнуть в любом возрасте, однако существует два пика заболеваемости: первый наблюдается в возрастной группе 15–34 лет, второй – после 55 лет. Более двух третей пациентов заболевают в возрасте до 50 лет. У мужчин ЛХ диагностируют несколько чаще, чем у женщин (1,4:1).

Наиболее часто первичным симптомом заболевания является увеличение лимфатических узлов шеи или в надключичных областях. Увеличенные лимфатические узлы обычно безболезненные, подвижные. Типичным диагностическим признаком болезни является возникновение боли в пораженных лимфатических узлах после приема умеренной дозы алкоголя. У некоторых пациентов первым признаком ЛХ становится возникновение кожного зуда. Ночная потливость, лихорадка, озноб и потеря веса обычно отмечаются у пациентов с массивным поражением. Показатели периферической крови не специфичны для ЛХ. Могут наблюдаться повышение СОЭ, лимфоцитопения, незначительный нейтрофилез, тромбоцитопения, эозинофилия, анемия различной степени выраженности и др. При первичном поражении лимфатических узлов средостения болезнь нередко диагностируется в результате планового рентгенологического исследования органов грудной клетки. Помимо вышеуказанных локализаций может наблюдаться первичное поражение внутрибрюшных, селезеночных, подмышечных и паховых лимфатических узлов.

Клиническое стадирование ЛХ основано на данных анамнеза, клинического обследования, биопсии лимфатических узлов и методов медицинской визуализации (КТ, МРТ, ПЭТ-КТ).

ЛХ является примером высококурабельного онкологического заболевания. Прогресс последних десятилетий (внедрение в клиническую практику схемы ABVD, а затем и эскалированного варианта схемы BEACOPP, совершенствование методик лучевой терапии, широкое применение высокодозной химиотерапии в лечении рецидивов) привел к тому, что доля излеченных возросла до 80% [1].

Серьезные надежды в улучшении отдаленных результатов лечения ЛХ возлагают на использование ПЭТ-КТ (как для стадирования, так и для оценки эффекта индукционной терапии с возможностью ее коррекции). Определенные ожидания связаны также с появлением препаратов таргетной терапии в лечении рецидивов ЛХ, прежде всего, брентуксимаб ведотина (анти CD30 моноклональное антитело), ниволумаба и пембролизумаба (анти PD-1 моноклональные антитела) [4].

Молодой возраст заболевших и высокий процент излеченности привели к возникновению достаточно редкой в онкологии проблемы – смертность от осложнений лечения (в первую очередь, индуцированные злокачественные новообразования и осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы) через 15–20 лет начинает превышать смертность от собственно ЛХ [5–7]. Поэтому значительная часть клинических исследований последних двух десятилетий посвящена проблеме поиска минимально необходимого лечения – как в плане числа курсов химиотерапии (на ранних стадиях при отсутствии факторов риска ограничиваются двумя) и применяемой схемы (несколько более эффективная, но и более токсичная схема BEACOPP, не применяется при лечении пациентов с благоприятным прогнозом), так и в отношении дозы и объемов лучевой терапии (максимум 30 Гр и только на пораженные лимфатические узлы).

Материалы и методы

Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ результатов лечения пациентов, жителей Минска, у которых в 2010–2015 годах была диагностирована ЛХ. В исследование включены все заболевшие, в том числе те случаи, когда болезнь была диагностирована посмертно. Лечение проводилось на базе Минского городского клинического онкологического диспансера и Республиканского научно-практического центра онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова.

Информация для статистического анализа была получена из Белорусского канцер-регистра. Медиана времени наблюдения составила 4,7 года.

Характеристика пациентов представлена в таблице.

Таблица. Характеристика пациентов (n=317)

У всех пациентов имелось морфологическое подтверждение диагноза. Помимо сбора анамнеза, лабораторных анализов и физикального исследования (включая ЛОР-осмотр для оценки состояния лимфоидных образований Вальдейрова кольца) в плане стадирования в обязательном порядке выполнялась КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза, биопсия костного мозга, а также сцинтиграфия с галлием и остеосцинтиграфия (по показаниям).

Лечение проводилось в соответствии с национальными «Алгоритмами диагностики и лечения злокачественных новообразований». Стандартными схемами химиотерапии являлись ABVD, BEACOPP (базовый) и BEACOPP (эскалированный) – с 2012 года [8, 9]. При локальных стадиях болезни (I–II) лучевая терапия являлась обязательным компонентом лечения, при распространенных (III–IV) облучение проводилось избирательно.

Анализ выживаемости осуществлялся с помощью оценки Каплан – Майера, определялась кумулятивная пятилетняя вероятность дожития. Рассчитывались общая и бессобытийная выживаемость. Сравнение групп по выживаемости проводилось с помощью log-rank критерия.

Для расчетов использовали статистический пакет R, версия 3.4.4 с применением пакета survival (http://CRAN.R-project.org/package=survival>). Результаты анализа считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Пятилетняя общая выживаемость для всех 317 пациентов, у которых в 2010–2015 годах была диагностирована ЛХ, составила 79,1% (рис. 1). За время наблюдения умер 61 пациент (один умер на восьмом году наблюдения). Прогрессирование заболевания стало причиной смерти у 48 человек, 13 – умерли от других причин (в большинстве случаев – от патологии сердечно-сосудистой системы). Необходимо отметить, что среди умерших – 15 пациентов, которым специальное лечение не проводилось. В 4 случаях диагноз установлен посмертно, в большинстве оставшихся случаев имелись противопоказания к лечению (средний возраст – 62,1 года).

Пятилетняя бессобытийная выживаемость составила 73,6% (рис. 2). Возврат болезни наблюдался у 78 пациентов.

Результаты лечения распространенных стадий ЛХ значительно хуже, чем ранних. Так, для 106 пациентов с III–IV стадиями заболевания (средний возраст заболевших – 33 года), пятилетняя общая выживаемость составила 69,2% (рис. 3), пятилетняя бессобытийная выживаемость – 55,1% (рис. 4) (для 197 пациентов с ранними стадиями 86,2% и 84,8% соответственно, р=0,011 и р<0,0001). Ожидается, что предусмотренное в последнем пересмотре национальных «Алгоритмов диагностики и лечения злокачественных новообразований» (2018) [8] обязательное использование ПЭТ-КТ для стадирования ЛХ и оценки эффективности индукционной терапии, вместе с более широким применением при необходимости схемы BEACOPP (эскалированный) позволят изменить ситуацию к лучшему.

В ходе анализа результатов лечения по данным Белорусского канцер-регистра выявлен ряд проблемных моментов.

Наиболее сложный – выделение группы пациентов с прогрессированием заболевания на фоне индукционной терапии (отсутствует отдельная рубрика в канцер-регистре). Проблема до конца не решена, информация получена при изучении индивидуальных выписок из медицинской документации.

Существует также проблема полноты внесения информации в Белорусский канцер-регистр неонкологическими учреждениями (в частности, Республиканским центром трансплантации костного мозга). Вопросы взаимодействия с Республиканским центром трансплантации костного мозга обсуждаются не первый год, многое сделано, однако адекватно рассчитать показатели выживаемости после проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией клеток крови только по данным республиканского канцер-регистра сегодня не представляется возможным.

Еще одной проблемой является учет пациентов с нодулярным вариантом ЛХ с лимфоидным преобладанием, прогноз и подходы к лечению которого в настоящее время претерпевают существенные изменения. Такой вариант диагностирован только у 3 (0,9%) пациентов, хотя, по данным зарубежной статистики, встречается более чем в 5% случаев.

Определенные сложности вызвала необходимость учета пациентов, менявших в ходе лечения и наблюдения место жительства. Проблема решена.

Выявление и решение таких вопросов в ходе настоящего анализа позволило отработать методику, с помощью которой в дальнейшем можно будет провести анализ ситуации с лечением ЛХ в стране в целом.

Выводы:

1. Результаты лечения жителей города Минска в целом соответствуют результатам, достигнутым в Европе. Пятилетняя выживаемость вплотную приблизилась к 80%.

2. Лимфома Ходжкина – болезнь лиц молодого возраста. Средний возраст заболевших – 32 года, что делает особенно актуальным улучшение результатов лечения данной патологии.

3. Улучшение результатов терапии лимфомы Ходжкина связано, в первую очередь, с улучшением ведения распространенных форм (пятилетняя бессобытийная выживаемость – лишь 55,1%).

4. Республиканский канцер-регистр является эффективным инструментом, позволяющим оценивать эффективность лечения онкологических пациентов. Для оценки общей выживаемости практически не требуется дополнительной работы с медицинской документацией.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Eichenauer D.A., Aleman B.M.P., André M., et al.// Ann. Oncol. – 2018. – Vol.29, Suppl.4. –Iv19–29.

2. Сатиш Шанмхаг, Ричард Ф. Амбидер. Лимфома Ходжкина: Обзор и последние достижения // A Cancer J. Clinicians / Русское издание. – Т.1, №2. – С.94–112.

3. Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2008 – 2017) / Под ред. О.Г. Суконко. – Минск, 2018. – 286 с.

4. Руководство по онкологии. Т.2. / Под общ. ред. О.Г. Суконко. – Минск, 2016. – 437 с.

5. Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin’s lymphoma / D.C. Hodgson [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol.25, N12. – P.1489–1497.

6. Risk of multiple primary malignancies following treatment of Hodgkin lymphoma / A.M. van Eggermond [et al.] // Blood. – 2014. – Vol.124, N3. – P.319–327.

7. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma / B.M. Aleman [et al.] // Blood. – 2007. – Vol.109, N5. – P.1878–1886.

8. Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 06.07.2018 г. №60 «Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований».

9. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований / Под ред. О.Г. Суконко, С.А. Красного. – Минск, 2012.

Медицинские новости. – 2019. – №3. – С. 43-46.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.