Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Koroleva А.А.¹, ZhuravkovY.L.²

¹Belarusian Medical Academy for Post-Graduate Education, Minsk

²Belarusian State Medical University, Minsk

The role of Сarvedilol in the treatment of chronic heart failure

Резюме. Использование b-блокаторов при сердечной недостаточности обсуждалось в течение многих лет. Карведилол блокирует b1-, b2- и a1-адренорецепторы, обладает антиоксидантным и антипролиферативным эффектом. По данным многочисленных исследований, карведилол повышал фракцию выброса левого желудочка и уменьшал смертность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: b-блокаторы, карведилол, хроническая сердечная недостаточность.

Медицинские новости. – 2019. – №2. – С. 47–50.

Summary. The use of b-blockers in heart failure has been considered a contradiction for many years. Carvedilol blocks b1-, b2- and a1-adrenoceptors, and has antioxidant and antiproliferative effects. Carvedilol improved left ventricular ejection fraction and reduced mortality in patients with chronic heart failure in numerous studies.

Keywords:?b-blockers, Саrvedilol, chronic heart failure.

Meditsinskie novosti. – 2019. – N2. – P. 47–50.

Сердечная недостаточность (СН) – это синдром, занимающий особое место в клинической кардиологии. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из самых сложных медицинских проблем в связи с высокой заболеваемостью и летальностью, низким качеством жизни. Несмотря на значительные успехи в лечении острой кардиоваскулярной патологии, отмечается рост числа пациентов с ХСН. Приблизительно 1–2% взрослой популяции в развитых странах имеют ХСН, с преобладанием риска >10% среди пациентов в возрасте старше 70 лет [1].

Эксперты Европейского общества кардиологов (ESC) определяют СН как синдром, при котором пациенты имеют типичные симптомы (одышка, отеки лодыжек, усталость) и признаки (повышенное давление в яремной вене, хрипы в легких, периферические отеки), вызванные нарушением структуры и/или функции сердца, что приводит к уменьшению сердечного выброса и/или повышению внутрисердечного давления в состоянии покоя или во время нагрузки [1].

В связи с многообразием причин, форм и клинических проявлений лечение пациентов с СН представляет собой сложную задачу. За последние десятилетия существенно изменились подходы – сегодня сформулированы достаточно четкие клинические рекомендации по базисным принципам ведения пациентов с СН. Наряду с ингибиторами АПФ,??-блокаторы показаны всем лицам с симптомной ХСН с низкой фракцией выброса (при отсутствии противопоказаний).

Вопрос применения ?-блокаторов при СН долгое время оставался дискутабельным из-за отрицательного инотропного действия. Но в последующем были расшифрованы дополнительные механизмы действия ?-блокаторов, такие как компенсация нейрогормональной активности и влияние на воспаление, что и обеспечило изменение парадигмы.

ХСН развивается как следствие первичного повреждения миокарда (инфаркт, дилатационная кардиомиопатия) или повышение нагрузки на него (артериальная гипертензия, поражение клапанов сердца). В ответ на перегрузку миокарда объемом, давлением или при первичном поражении включаются компенсаторные механизмы, главным из которых является активация нейрогормональных систем – симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), когда происходит повышенное высвобождение норадреналина, ангио-тензина II, альдостерона. Одним из наиболее ранних нейрогормональных сдвигов у пациентов с СН является активация симпатоадреналовой системы, которая изначально носит компенсаторный характер, потому что:

обеспечивает насосную функцию сердца через повышение частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда;

поддерживает артериальное давление в условиях снижения сердечного выброса, вызывая констрикцию артериол;

потенцирует веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давление наполнения сердца и сердечного выброса по механизму Франка Старлинга.

Но длительная гиперактивация симпатоадреналовой системы приводит к развитию дезадаптивных процессов – к вазоконстрикции периферических артерий, увеличению пред- и постнагрузки, гипертрофии миокарда левого желудочка, ишемии миокарда, появлению аритмий сердца, гибернации и некрозу кардиомиоцитов, возникновению участков фиброза сердечной мышцы. В результате запускается патологическое ремоделирование левого желудочка, усугубляются проявления ХСН. С другой стороны, происходит активация другой вазоконстрикторной системы – РААС. Симпатоадреналовая система через симпатические нервы вызывает высвобождение ренина, а ангиотензин II стимулирует высвобождение норадреналина и блокирует его обратный захват, что приводит к замыканию своеобразного порочного круга и прогрессированию СН. Стимуляция секреции ренина и ангио-тензина II вызывает снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции натрия в почках, к задержке жидкости и формированию отечного синдрома.

Все это усугубляет дефекты тканевого кровотока и еще более активирует нейрогормональные системы, поддерживая «порочный круг» (рисунок). Нейрогормональная активация может повреждать сердечную мышцу, способствуя тем самым прогрессированию заболевания.

Эффективность ?-блокаторов при лечении ХСН была подтверждена во многочисленных рандомизированных клинических исследованиях – CIBIS II, COPERNICUS, MERIT-HF, SENIORS, COMET и др. В CIBIS II, COPERNICUS, MERIT-HF прием в течение 1 года ?-блокаторов бисопролола, карведилола или метопролола сукцината на фоне стандартной терапии (в том числе ингибиторами АПФ) обусловливал снижение летальности больных с СН примерно на 34% и уменьшение частоты госпитализаций по поводу прогрессирования СН на 28–36% по сравнению с плацебо. Прием ?-блокаторов при ХСН улучшает функцию левого желудочка, качество жизни, снижает риск госпитализации из-за прогрессирования СН, увеличивает выживаемость пациентов (табл. 1).

Таблица 1. Примеры крупных клинических исследований, доказавших эффективность b-блокаторов при ХСН

Примечание: ДКМП – дилатационная кардиомиопатия, ФВ – фракция выброса, ЛЖ – левый желудочек.

Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению СН 2016 года, ?-блокаторы применяются у всех больных ХСН II–IV функционального класса и фракцией выброса левого желудочка <40% для снижения риска смерти и повторных госпитализаций вместе с ингибиторами АПФ и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (I, А). К положительным свойствам b-адреноблокаторов при ХСН относится способность:

уменьшать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза;

сокращать число гибернирующих (находящихся в «спячке») кардиомиоцитов;

при длительном применении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики;

повышать плотность и аффинность ?-адренорецепторов, которые резко снижены у больных ХСН;

уменьшать гипертрофию миокарда;

снижать ЧСС, что является «зеркалом» успешного применения b-адреноблокаторов у больных ХСН;

уменьшать степень ишемии мио-карда в состоянии покоя, особенно при физической активности;

несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий;

оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск развития внезапной смерти. По способности снижать риск заболеваемости и смерти декомпенсированных больных ?-блокаторы даже превосходят ингибиторы АПФ [1].

Для лечения пациентов с ХСН рекомендованы следующие?b-адреноблокаторы (табл. 2).

Таблица 2. Дозировки b-адреноблокаторов, рекомендованные для лечения ХСН

Негативные последствия гиперактивации симпатоадреналовой системы максимально проявляются в результате чрезмерной стимуляции?b1-рецепторов, поэтому применение b1-селективных b-адреноблокаторов в лечении больных с ХСН вполне обосновано и эффективно. Хотя имеются предположения о том, что использование b-блокаторов с дополнительными свойствами, например, b1-, b2-, a1-блокатора карведилола, может быть более эффективным за счет дополнительных преимуществ (степень доказательности С) [1].

Карведилол – неселективный b1-, b2-, a1-адреноблокатор, представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми a-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. b-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером. Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя b-адренорецепторы, он снижает активность РААС, уменьшая высвобождение ренина. Селективно блокируя a1-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление и таким образом уменьшает постнагрузку на сердце и способствует облегчению опорожнения левого желудочка. Более выраженное улучшение сократительной функции левого желудочка по сравнению с другими b-адреноблокаторами объясняется именно этим феноменом [2].

Способностью карведилола блокировать?a1-адренорецепторы на мембранах гладкомышечных клеток сосудов и бронхов объясняются и другие его эффекты, которые не встречаются у других b-адреноблокаторов. Карведилол оказывает нефропротективное действие за счет расширения почечных артерий. Блокируя a1-адренорецепторы в почках, карведилол не только увеличивает почечный кровоток, но и снижает повышенное давление в почечных клубочках за счет дилатации выносящих клубочковых артерий, а также тормозит реабсорбцию натрия в проксимальных извитых канальцах.

Отсутствие кардиоселективности обычно рассматривается как недостаток b-адреноблокаторов из-за возможного развития нежелательных внекардиальных побочных эффектов. Однако при ХСН ситуация меняется в связи с тем, что количество?b1-адренорецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а число b2-адренорецепторов практически не изменяется [3]. В итоге обычное соотношение b1/b2-рецепторов в миокарде, равное примерно 85/15, приближается к 60/40, а при тяжелой ХСН – эти различия еще больше. Поэтому изменение соотношения рецепторов приводит к тому, что у больных ХСН блокада b2-адренорецепторов определяет не столько риск развития нежелательных побочных реакций, сколько выраженность клинических эффектов. Кроме того, у декомпенсированных пациентов повышается плотность a-адренорецепторов, что приводит при их блокаде у больных ХСН к более сильному сосудорасширяющему эффекту [3].

Уникальной особенностью карведилола является наличие в его молекуле карбазольной группы, которая выступает своеобразной «ловушкой» для свободных радикалов. Доказано, что препарат угнетает индуцируемую свободными радикалами экспрессию апоптоз-индуцирующих белков, таких как Fas-белок, фактор некроза опухоли a. Примечательно, что антиоксидантными свойствами обладает не только молекула карведилола, но и его метаболиты. В экспериментальных работах были получены данные, что в эквивалентных дозировках карведилол существенно превосходит метопролол в отношении последствий ишемического или реперфузионного повреждения миокарда (некроз кардиомиоцитов, систолическая дисфункция левого желудочка, жизнеугрожающие нарушения ритма) в сравнительном исследовании с бисопрололом было показано, что карведилол снижает активность миелопероксидазы и угнетает свободно радикальное окисление липидов [2]. Благодаря этим свойствам карведилол оказывает выраженное протективное действие в отношении органов-мишеней. Кроме того, карведилол тормозит секрецию мощного вазоконстриктора – эндотелина [4].

Карведилол тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и улучшает функцию эндотелия, что приводит к замедлению перестройки сосудов и гемодинамическим нарушениям при ХСН. Антипролиферативные и антиоксидантные свойства препарата приводят к усилению антиишемической и антиаритмической активности карведилола. К достоинствам карведилола следует отнести отсутствие рефлекторной тахикардии – дополнительного фактора, способствующего повышению потребности миокарда в кислороде [5].

В экспериментальных работах получены данные о том, что карведилол, подавляя процессы оксидативного стресса, оказывает также выраженное противовоспалительное действие, снижая в воспаленных тканях продукцию простагландина Е2, провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли a и интерлейкина 6 [6].

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП), не повышает содержание триглицеридов, что объясняют его блокирующим действием на a1-адренорецепторы.

Таким образом, можно выделить следующие фармакодинамические эффекты карведилола:

b1-, b2-,?a1-адренергическая активность;

вазодилатация, являющаяся следствием блокады a1-рецепторов (но при длительном применении ее выраженность невысокая);

защитное снижение воздействия метаболитов норадреналина на кардиомиоциты;

снижение потребности миокарда в кислороде из-за блокады b-адренорецепторов;

достоверное повышение фракции выброса левого желудочка;

урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижение вариабельности ЧСС;

снижение артериального давления и общего периферического сосудистого сопротивления, и, как следствие, уменьшение нагрузки на миокард;

повышение ударного объема без влияния на сердечный индекс [4];

уменьшение конечно-диастолического и конечно-систолического размера, уменьшение ремоделирования сердца;

достоверное улучшение функции эндотелия;

уникальное антиоксидантное действие, влияние на апоптоз, воспаление, как следствие, антипролиферативное действие;

доказанное улучшение почечного кровотока.

Фармакокинетика карведилола

Карведилол при приеме внутрь быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается примерно через 1,5 часа после приема, но биодоступность составляет около 25–35% из-за эффекта первого прохождения через печень. Период полувыведения составляет 7–10 часов. При одновременном приеме с пищей замедляется скорость достижения максимальной концентрации, но биодоступность не изменяется. Для препарата характерна высокая липофильность, с белками плазмы крови связывается около 95% карведилола. Метаболизм происходит в печени при участии цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1A2). Метаболиты карведилола (около 60%) секретируются с желчью и выводятся через кишечник.

Эффективность карведилола при ХСН подтверждена в ходе многочисленных исследований. К примеру, первое рандомизированное клиническое исследование использования карведилола при ХСН проводилось в США в 1996 году на 1094 пациентах с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <35%. Применение карведилола в течение 6 месяцев на фоне базисной терапии ингибиторами АПФ и диуретиком приводило к уменьшению летальных исходов на 65% по сравнению с показателями в контрольной группе, в которой к стандартной терапии добавляли плацебо [7]. Больше ни в одном исследовании не было получено таких результатов.

Неселективная блокада при использовании карведилола (целевая доза 25 мг два раза в сутки) была более эффективной по сравнению с селективной ?1-блокадой на фоне применения метопролола тартрата (целевая доза – 50 мг два раза в сутки) у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН (3029 человек) в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) [5]. В группе карведилола общая смертность была достоверно ниже по сравнению с таковой в группе метопролола (34% и 40% соответственно, снижение ОР на 17%, р=0,0017). Годичная смертность составляла 8,3% у пациентов, принимавших карведилол, и 10,0% у принимавших метопролола тартрат [5]. В мета-анализе, изучавшем 15 сравнительных исследований карведилола или метопролола и плацебо, показано, что плацебо-корректированное повышение ФВ ЛЖ в группе карведилола составляет 6,5%, а в группе метопролола – 3,8% (р=0,0002). В мета-анализе, изучавшем четыре прямых сравнительных исследования карведилола и метопролола, также выявлено более выраженное повышение ФВ ЛЖ по сравнению с исходными значениями в группах карведилола (8,9% и 5,5% соответственно, р=0,009) [3].

В исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) было продемонстрировано, что по сравнению с плацебо назначение карведилола в дозе 25 мг дважды в сутки вело к достоверному снижению риска общей смертности (на 35%, р=0,0014) и частоты наступления комбинированной конечной точки «смерть + госпитализация по любой причине» (на 24%, р<0,001) у пациентов с тяжелой ХСН (фракция выброса левого желудочка <25%) [8]. В исследовании принимали участие 2289 пациентов. Благотворное действие карведилола было продемонстрировано в подгруппах лиц с наивысшим риском (у пациентов с недавним или рецидивирующим ухудшением функции сердца, а также с наиболее тяжелой ХСН (ФВ ЛЖ ≤15%)). Более того, клиническая эффективность, выявленная в течение первых 8 недель исследования, сохранялась на протяжении всего наблюдения. Дополнительные анализы результатов исследования COPERNICUS выявили благоприятное действие карведилола на другие клинические конечные точки (комбинированная частота смерти и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, комбинированная частота смерти и госпитализации в связи с ХСН) у пациентов вне зависимости от расы, наличия сахарного диабета, сочетанного использования спиронолактона [8].

Исследование CAPRICORN, которое проводилось в 17 странах на 1959 пациен-тах с острым инфарктом миокарда и ФВ ЛЖ <40%, показало, что добавление карведилола к стандартной терапии (нитраты, ингибиторы АПФ, антиагреганты) приводило к уменьшению смертности на 23% по сравнению с плацебо, при этом риск нефатального инфаркта миокарда уменьшался на 41% (2001). В этом же исследовании был доказан положительный эффект карведилола на постинфарктное ремоделирование и снижение частоты нарушений ритма в постинфарктном периоде [9].

Таким образом, нейрогормоны и цитокины, влияющие на дисфункцию левого желудочка и его ремоделирование, являются одним из важных механизмов, ответственных за развитие ХСН. Полученные в большом количестве исследований данные об эффективности и безопасности карведилола дают основание широко применять этот препарат в лечении ХСН.

На фармацевтическом рынке Республики Беларусь представлен препарат Карвелэнд Фармлэнд (СП ООО «Фармлэнд»). Достаточный спектр дозировок (6,25 мг, 12,5 мг и 25 мг) и таблетированная форма определяет удобство подбора дозы при различных клинических ситуациях и характеризуется умеренной ценой, что обеспечивает доступность лекарственного средства. Высокое качество производства и значительный авторитет компании-производителя обусловливают доверие врачей к этому препарату.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Ponikowski P., Voors A., Anker D.S. и др. // Российский кардиологический журнал. – 2017. – №1. – С.7–81.

2. Напалков Д.А., Сеидова Н.М. // Фарматека. – 2010. – №11. – С.18–22.

3. Bristow M. // Am. J. Cardiol. – 1997. – Vol.80, N11A. – 26L–40L.

4. Brehm B.R., Bertsch D., Von Fallois J., Wolf S.C. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2000. – Vol.36, N5. – P.401.

5. Vincenzo Barrese, Maurizio Taglialatela. // Front Physiol. – 2013. – Vol.4. – P.323.

6. Arab H.H., El-Sawalhi M.M. // Toxicol. Appl. Pharmacol. – 2013. – Vol.268, N2. – P.241–248.

7. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., et al. // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol.334. – P.1349–1355.

8. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B., et al. // Circulation. – 2002. – Vol.106. – P.2194–2199.

9. The CAPRICORN Investigators // Lancet. – 2001. – Vol.357. – P.1385–1390.

Медицинские новости. – 2019. – №2. – С. 47-50.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.