Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

HasanovS.Sh., MirzoevaI.A., AldjanovaS.B., GasimovaY.A., GulievaG.M.

Azerbaijan Medical University, Baku

Modern representations of the functions of the pulmonary surfactant proteins

Резюме. Изложены современные представления о функциях легочного сурфактанта, представлены основные функции белков SP-В и SP-С, рассмотрены вопросы, связанные с ролью белков SP-A и SP-D легочного сурфактанта в иммунной защите и в иммунопатогенезе заболеваний легких и дыхательных путей. Использование сурфактантных белков как новых молекулярных биомаркеров позволит улучшить результаты диагностики и лечения респираторных нарушений у новорожденных детей различного гестационного возраста.

Ключевые слова: легочный сурфактант, респираторный дистресс-синдром, белки сурфактанта.

Медицинские новости. – 2019. – №2. – С. 44–46.

Summary. The review presents the current understanding of the functions of pulmonary surfactant, presents the main functions of SP-B and SP-C proteins, discusses issues related to the role of SP-A and SP-D proteins of pulmonary surfactant in the immune defense and immunopathogenesis of diseases of the lungs and respiratory tract. The use of surfactant proteins as new molecular biomarkers will allow them to be used to improve the results of diagnostics and treatment of respiratory disorders in newborns of various gestational ages.

Keywords: pulmonary surfactant, respiratory distress syndrome, surfactant proteins.

Meditsinskie novosti. – 2019. – N2. – P. 44–46.

В структуре причин заболеваемости и смертности в неонатальном периоде у недоношенных детей ведущее место занимает патология органов дыхания, что связано с морфофункциональными особенностями дыхательной системы недоношенного ребенка, первичным дефицитом эндогенного сурфактанта, слабостью дыхательной мускулатуры и невозможностью полноценного становления самостоятельного дыхания [1, 2].

Частота развития респираторных нарушений, как правило, зависит от гестационного возраста новорожденного: чем меньше срок гестации, тем выше риск развития заболевания, в связи с чем одной из приоритетных задач современного здравоохранения является снижение частоты рождения недоношенных новорожденных, особенно с низкой и экстремально низкой массой тела [3]. Современные технологии, различные режимы искусственной вентиляции легких (ИВЛ), заместительная терапия экзогенными сурфактантами, широко применяемые в неонатологии, позволили значительно снизить смертность недоношенных с низкой и экстремально низкой массой тела. Тем не менее, респираторные нарушения недоношенных новорожденных, в подавляющем большинстве случаев представленные респираторным дистресс-синдромом (РДС) и внутриутробной пневмонией, остаются ведущей причиной ранней неонатальной смертности [1, 4].

Одним из способов предупреждения тяжелой дыхательной недостаточности у детей с РДС и снижения потребности в ИВЛ, является ранняя заместительная терапия препаратами экзогенного сурфактанта [3, 5]. Развивая направление исследований немецкого физиолога Курта фон Неергарда, впервые патологоанатом Питер Грюнвальд в 1947 году предположил наличие в легких особого поверхностно-активного вещества, позже названного сурфактантом, которое существенно влияет на эластичность ткани легкого. Термин «сурфактант» является аббревиатурой словосочетания surface active agents (англ.) – поверхностно-активные вещества. Несколько лет спустя, в 1959 году, Мэри Эллен Эйвери и Джере Мид установили, что в основе гиалиновой болезни новорожденного лежит дефицит сурфактанта. Первоначально сурфактант был описан как сложная смесь фосфолипидов и протеинов, которая образует пленку и располагается в альвеолах легких на границе раздела фаз «воздух – жидкость», обусловливая снижение поверхностного натяжения и альвеолярную стабильность [2, 6].

Сурфактант – это комплексное образование, состоящее из фосфолипидов и специфических сурфактант-ассоциированных белков – А, В, С, D. В целом же сурфактантная система состоит из трех компонентов: поверхностной пленки из фосфолипидных и липопротеидных комплексов (собственно сурфактант, состоящий на 90% из фосфолипидов, из которых 80% составляет лецитин и 10% нейтральные липиды), подстилающего гидрофильного слоя (гипофазы), клеточного компонента (альвеолоциты II типа и клетки Клара – безволосковые бронхиолярные клетки) [2, 5, 7]. Сурфактантные белки представлены белками SP-A, (Surfactant Protein A, ~5,3%), SP-D (~0,6%), SP-B (~0,7%), SP-C (~0,4%) [8].

Существует два пути синтеза сурфактанта: ранний (с 20–24 по 35 неделю внутриутробной жизни) – синтез идет путем метилирования этаноламина, основным компонентом которого является лецитин II типа, который неустойчив к воздействию повреждающих факторов: гипоксемии, гиперкапнии, ацидозу, гипотермии; поздний (с 36 недели внутриутробного развития) – фосфатидилхолиновый путь, при котором основным компонентом сурфактанта является лецитин I типа, который устойчив к воздействию неблагоприятных факторов. Для нормального функционирования сурфактанта имеют значение и другие его компоненты: фосфатидилглицерин и фосфатидилинозитол [1, 6, 9]. Период полураспада сурфактанта – 10–20 часов. Синтез сурфактанта стимулируют: глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, эстрогены, адреналин и норадреналин [3, 5].

В настоящее время описано множество функций сурфактанта. Компоненты липидной фракции и гидрофобные белки SP-B и SP-C участвуют в снижении поверхностного натяжения в легких, что позволяет предотвращать слипание альвеол в конце выдоха и облегчает расправление легких при первом вдохе, а также способствуют равномерному распределению сурфактанта на поверхности альвеол [9]. Гидрофобные белки являются важнейшими компонентами процесса адсорбции и поверхностного распределения фосфолипидов. Сурфактантный протеин SP-B участвует в формировании трубчатого миелина, а SP-C стабилизирует организацию поверхностной пленки [10]. Определено, что выраженное изменение продукции белков сурфактанта сопровождается развитием различных заболеваний легких. Так, аутосомно-рецессивно наследуемый дефицит SP-B, который обусловлен мутацией в 121ins2 гена SFTP-B, сопровождается развитием легочного альвеолярного протеиноза с фатальным исходом [2, 7]. Аутосомно-доминантный или спорадический дефицит SP-С приводит к интерстициальному поражению легких в виде хронического пневмонита детей первого года жизни или неспеци-фического интерстициального пневмонита [6, 10].

Гидрофильные белки SP-A и SP-D, являясь представителями collagen-like-lectin семейства (группа III лектинов С-типа), отвечают за регулирование механизмов врожденного иммунитета, участвуют в процессе ремоделирования легких, защите макроорганизма от воздействия инфекционных агентов, обеспечивают защиту альвеолярного эпителия от повреждений и облегчают мукоцилиарное клиренс-удаление частиц и разрушенных клеток из альвеол в бронхи в конце выдоха, стабилизируют стенки альвеол, тем самым препятствуют развитию отека легких [4, 7, 11].

Наименее изученным и приоритетным направлением в неонатологии в настоящее время является исследование белков сурфактанта, особенно сурфактантного протеина A и D. Функции гидрофильных белков SP-A и SP-D связаны с иммунной защитой в легких. Эти белки связывают липополисахарид грамотрицательных бактерий и агрегируют различные микроорганизмы, влияют на активность тучных, дендритных клеток, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов. SP-A ингибирует созревание дендритных клеток, тогда как SP-D увеличивает способность альвеолярных макрофагов к захвату и презентации антигенов, стимулируя адаптивный иммунитет [7, 8].

Сурфактантный белок А (SP-A) является наиболее обильным белком легочного сурфактанта. Он обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами. Белок SP-A воздействует на рост и жизнеспособность микроорганизмов, повышая проницаемость их цитоплазматической мембраны [12]. Более того, SP-A стимулирует хемотаксис макрофагов, влияет на пролиферацию клеток иммунного ответа и на продукцию цитокинов, повышает продукцию реактивных оксидантов, повышает фагоцитоз клеток, подвергшихся апоптозу, и стимулирует фагоцитоз бактерий [1, 13]. Показано, что мыши с нокаутным геном SP-A отличаются высокой восприимчивостью к бактериальным и вирусным инфекционным агентам и развитием выраженного воспалительного процесса в легочной ткани в ответ на разнообразные внешние раздражители [8, 10].

SP-A человека состоит из двух генных продуктов – SP-A1 и SP-A2, структура и функция которых различна. Наиболее важное различие в структуре SP-A1 и SP-A2 – аминокислотная позиция 85 коллагеноподобного региона белка SP-A, где SP-A1 имеет цистеин, а SP-A2 – аргинин. Функциональные различия между SP-A1 и SP-A2 включают их способность стимулировать фагоцитоз, ингибировать секрецию сурфактанта, причем SP-A2 обладает большей активностью, чем SP-A1 [2, 11]. Известно, что заболевания легких сопровождаются изменением как общего содержания белка SP-A, так и соотношения SP-A1 и SP-A2 в бронхоальвеолярной жидкости [11]. Следовательно, нарушения экспрессии генов SP-A1 и SP-A2 могут привести к неадекватному соотношению SP-A вариантов в легких, что, в свою очередь, может внести вклад в неэффективное модулирование механизмов иммунной защиты в легких и, соответственно, повлиять на остроту и продолжительность инфекционных заболеваний легких, чрезмерно активизировать каскад воспалительного ответа, что потенциально может привести к повреждению легочной ткани и, как следствие, к нарушению газообмена [1, 3, 13].

Кроме описанных выше функций, SP-A опосредует механизмы аллергических реакций в легких, участвуя в удалении аллергена, ингибировании связывания IgE и аллергена и освобождения гистамина, супрессии активации сенсибилизированных базофиллов, тучных клеток или эозинофиллов, супрессии пролиферации В- и Т-клеток, и модуляции иммунного ответа дендритными клетками и макрофагами [12]. В модели на мышах выявлено, что внутриносовое введение SP-A снижает эозинофилию в случае аллергического бронхолегочного аспергиллеза [13].

Сурфактантный белок D (SP-D) – один из белков сурфактанта, обеспечивающий антиинфекционную защиту легких путем стимулирования фагоцитоза и активации Т-лимфоцитов. SP-D модулирует воспалительную реакцию, осуществляя контроль за количеством апоптотических и некротизированных клеток в дыхательных путях, и способствует восстановлению альвеолярного эпителия после повреждения, вызванного воспалительным процессом [6, 14]. Белок обладает антиоксидантными свойствами, ингибируя образование свободных радикалов и предотвращая оксидативное повреждение легких. SP-D секретируется клетками Клара, которые выстилают терминальные бронхиолы. Установлено, что клетки Клара работают как стволовые клетки при восстановлении бронхолегочного эпителия [4, 15]. В обычных условиях клетки Клара обновляются очень медленно, а при повреждении легкого сначала их пролиферативная активность резко возрастает, а затем при продолжающемся длительном воздействии патологического фактора происходят их истощение и гибель. В клетках Клара обнаружен низкомолекулярный белок клеток Клара (БКК) – ингибитор протеаз. Этот белок играет важную иммуносупрессивную и противовоспалительную роль в легких, ингибируя активность провоспалительных факторов: фосфолипазы А2 и С, фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 [2, 8, 16]. Кроме того, он влияет на миграцию моноцитов и фагоцитов, подавляет хемотаксис фибробластов. БКК обладает антипротеазной активностью по отношению к эластазе полиморфно-ядерных лейкоцитов человека. БКК способствует детоксикации вредных веществ, участвует в инактивации токсинов, предупреждает слипание бронхиол и разрастание соединительной ткани в легких, уменьшает воспаление [7, 16]. В настоящее время исследования SP-D и БКК у глубоко недоношенных новорожденных актуальны и могут иметь диагностическое значение для выявления инфекционно-воспалительных поражений легких, определения группы детей с повышенным риском летального исхода, обоснования применения у них более агрессивных методов лечения (например, экстракорпоральная мембранная оксигенация).

Таким образом, учитывая тяжесть дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела при инфекционно-воспалительных поражениях легких, продолжается активный поиск серологических биомаркеров, которые отражают активность воспаления в легочном интерстиции. Применение в клинической практике данных молекулярных биомаркеров позволит использовать их для улучшения результатов диагностики и лечения РДС и врожденной пневмонии у новорожденных детей различного гестационного возраста.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Роналд Р. Вауэр. Профилактика и лечение респираторного дистресс-синдрома новорожденных. – М., 2011. – 96 с.

2. Синюкова Т.А., Коваленко Л.В. // Вестник СурГУ Медицина. – 2011. – №9. – С.48–54.

3. Chroneos Z.C., Sever- Chroneos Z., Shepherd V.L. // Cell Physiol. Biochem. – 2010. – Vol.25. – P.13–26.

4. Розенберг О.А. // Общая реаниматология. – 2007. – №1. – С.66–77.

5. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: Метод. рекомендации под редакцией Н.Н. Володина. – М., 2009. – 34 с.

6. Sorensen G.L., Husby S., Holmskov U. // Immunobiology. – 2016. – Vol.212. – P.381–416.

7. Takahashi H., Sano H., Chiba H., Kuroki Y. // Curr. Pharm. Des. – 2015. – Vol.12, N5. – P.589–598.

8. Микеров А.Н. // Фундаментальные исследования. – 2012. – №2. – С.204–207.

9. Travis W.D., Costabel U., Hansell D.M., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2013. – Vol.188, N6. – P.733–748.

10. Pastva A.M., Wright J.R., Williams K.L. // Proc. Am. Thorac. Soc. – 2007. – Vol.4. – P.252–257.

11. Oberley R.E., Snyder J.M. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. – 2013. – Vol.284. – L871–881.

12. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: Учебник. – М., 2014. –  640 с.

13. Akino T. // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. – 2012. – Vol.30. – P.5–14.

14. Abe S., Takahashi H. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. – 2013 . – Vol.38, N3. – Vol.157–165.

15. Hamai K., Iwamoto H., Ishikawa N., et al. // Dis Markers. – 2016: 4759040.

16. Ishii H., Mukae H., Kadota J., et al. // Thorax. – 2013. – Vol.58, N1. – P.52–57.

Медицинские новости. – 2019. – №2. – С. 44-46.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.