Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Vashchylin V.V.

Republican Scientific and Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus

Modern concept in the management of restless legs syndrome

Резюме. Синдром беспокойных ног является распространенным расстройством движения, проявляющимся непреодолимой потребностью совершать движения вследствие неприятных ощущений в ногах, характеризующихся наличием циркадного ритма и значительно уменьшающихся при движениях. Лечение зависит от тяжести и частоты проявлений синдрома беспокойных ног, имеет симптоматический характер, включает немедикаментозные и фармакологические методы. В статье представлен клинический обзор синдрома беспокойных ног с рассмотрением диагностических критериев и различных терапевтических стратегий.

Ключевые слова: синдром беспокойных ног, диагностика, терапия.

Медицинские новости. – 2018. – №11. – С. 7–9.

Summary. Restless legs syndrome is a common movement disorder characterized by an uncontrollable urge to move because of uncomfortable sensations in the legs with a circadian variation and a release with movement. Treatment depends on the severity and frequency of restless leg syndrome symptoms, relieves symptoms only, comprises non-pharmacological and pharmacological interventions. This article will provide a clinical overview of restless leg syndrome with provision of diagnostic criteria and modern concept in the management.

Keywords: restless leg syndrome, diagnosis, management.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N11. – P. 7–9.

Синдром беспокойных ног (СБН) – состояние, характеризующееся неприятными ощущениями в ногах, возникающими в вечернее и ночное время, вынуждающими совершать облегчающие их движения, что часто приводит к нарушению сна.

СБН, имеющий эпонимическое название болезнь Вильсона – Экбома, – широко распространенная патология, встречающаяся, согласно крупным популяционным исследованиям, у 7–10% взрослого населения стран Европы и США, и примерно у 2% детей в возрасте 8–17 лет [1–3]. Однако распространенность клинически существенного СБН, при котором умеренно или выраженные проявления встречаются, по крайней мере, два раза в неделю, составляет около 3% [4]. Именно эти случаи подлежат медикаментозному лечению, которое в подавляющем большинстве случаев имеет высокий терапевтический потенциал.

СБН в значительной степени осложняет жизнь пациентов. Было показано, что при данной патологии оценка уровня качества жизни, связанного со здоровьем, аналогична или даже ниже, чем у людей с остеоартритом, застойной сердечной недостаточностью, депрессией или инсультом [5, 6]. Однако достаточно часто данное состояние не диагностируется и, соответственно, терапевтические возможности не используются. Только приблизительно у 10–20% лиц, идентифицированных в рамках крупных эпидемиологических исследований как имеющие признаки СБН, данное расстройство было диагностировано ранее [7].

Диагностика СБН основана исключительно на оценке субъективных сенсорных ощущений пациента, определяющих болезнь, а проведение неврологического и лабораторного обследования направлено на исключение других заболеваний нервной системы или соматической патологии. Пациентам с выраженными проявлениями и бессонницей может потребоваться исследование сна с помощью полисомнографии.

Международной группой по изучению СБН сформулированы пять диагностических критериев СБН, наличие которых является необходимым и достаточным для постановки диагноза.

1. Потребность совершать движения ногами, обычно сопровождаемая или вызванная неприятными сенсорными ощущениями в ногах (иногда потребность движения присутствует без неприятных ощущений; иногда руки или другие части тела вовлечены дополнительно).

2. Потребность совершать движения ногами или неприятные сенсорные ощущения в ногах начинаются или усиливаются в состоянии отдыха или покоя в положении лежа или сидя.

3. Потребность совершать движения ногами или неприятные сенсорные ощущения частично или полностью исчезают при движениях, таких как ходьба или потягивание, по крайней мере, до тех пор, пока движение продолжается (при значительной выраженности симптомов облегчение от двигательной активности может быть незначительным, но должно было наблюдаться ранее).

4. Потребность совершать движения ногами или неприятные сенсорные ощущения в состоянии покоя возникают или усиливаются вечером или ночью, или их выраженность значительно больше, чем в течение дня (при значительной выраженности симптомов ухудшение вечером или ночью может быть незначительным, но должно было наблюдаться ранее).

5. Перечисленные симптомы не являются первичными проявлениями других заболеваний или поведенческих паттернов (таких как миалгия, нарушение венозного оттока, отеки на ногах, судороги мышц ног, позиционный дискомфорт, привычка постукивать ногами и др.) [8].

Различия в клинической манифестации заболевания, как в частоте, выраженности и топической представленности симптомов, так и в субъективности интерпретации и трудности описания ощущений обусловливают проблематичность диагностики СБН [9]. С целью повышения точности, при постановке диагноза СБН рассматривают наличие так называемых дополнительных признаков, которые выявляются достаточно часто и могут подтверждать, а их отсутствие – вызывать сомнения в правильности диагноза [8].

1. Периодические движения конечности во сне (ПДКС) наблюдаются у 80–90% пациентов с СБН. Вместе с тем, у 30–60% лиц без СБН отмечается высокая частота ПДКС, особенно в возрасте после 40 лет.

2. Ответ на допаминергическую терапию. Отсутствие клинического ответа, по крайней мере первоначального, на тестовую дозу леводопы (100–200 мг) должно ставить вопрос о правильности диагноза, так как в 80–90% случаев пациенты с СБН сообщают об улучшении после приема лекарственного средства. Однако следует помнить, что 30–50% пациентов говорят о положительном субъективном улучшении и в ответ на прием плацебо.

3. Семейный анамнез СБН у родственников первой степени родства поддерживает диагноз, так как риск наличия СБН в 3–5 раз больше для родственников первых степеней. Но отсутствие семейного анамнеза не имеет никакого диагностического значения, особенно если возраст, когда возникли проявления СБН, – старше 45 лет. Семейные формы СБН характеризуются более ранним началом проявлений.

4. Отсутствие существенной дневной сонливости.

Лечение СБН включает фармакологические и нефармакологические методы. Нефармакологические рекомендации подразумевают изменение образа жизни и гигиену сна, что следует разъяснить каждому пациенту; в случае мягких проявлений заболевания, особенно при эпизодическом возникновении симптомов, лечение может быть ограничено только ими. Подобные рекомендации включают умеренную физическую нагрузку в течение дня, ограничение приема пищи на ночь, прогулки перед сном, исключение крепкого чая, кофе и других кофеинсодержащих продуктов (кока-кола), алкоголя перед сном, отказ от курения, прием теплой ножной ванны или легкий разогревающий массаж ног перед сном. Состав подобных рекомендаций и их эффективность в каждом конкретном случае вариабельны.

Наряду с этим следует пересмотреть назначенную ранее терапию с учетом способности некоторых препаратов усиливать проявления СБН: нейролептики, метоклопрамид, антидепрессанты (трициклические и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), адреномиметики, антигистаминные средства, антагонисты Н2-рецепторов, блокаторы кальциевых каналов. Во всех случаях необходимо определить уровень ферритина, а при его снижении проводить терапию препаратами железа. Стандарт-но назначается сульфат железа в дозе 325 мг в комбинации с витамином C для улучшения всасывания. Целевой уровень ферритина составляет более 50 мкг/мл.

Специфическая медикаментозная терапия назначается при неэффективности перечисленных мер, в случаях, когда проявления СБН снижают качество жизни и нарушают повседневную жизнедеятельность пациента.

Препараты леводопы, клинический эффект которых используется в качестве дополнительного диагностического критерия, были первыми допаминергическими средствами, продемонстрировавшими эффективность при СБН [10]. Эффект леводопы в дозе 100–400 мг был доказан в двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях [11]. Однако в 1996 году на фоне терапии леводопой в качестве основного осложнения лечения был описан феномен аугментации. В этой публикации сообщалось о развитии у 73% пациентов с СБН, получавших леводопу, ухудшение тяжести симптомов, которое проявлялось в более раннем возникновении симптомов по сравнению с состоянием до начала терапии, и было достаточно серьезным, чтобы потребовать модификацию лечения у 50% пациентов [12].

В последующем была проведена значительная работа по выявлению и определению феномена аугментации, и в 2006 году опубликованы современные критерии этого состояния [13]. Для определения ухудшения выраженности симптомов СБН на фоне терапии выделяют три группы признаков. Для выявления аугментации необходимо наличие критериев A+B, A+C или A+B+C.

А. Основные проявления

1. Усиление выраженности симптомов СБН в течение 5 дней предыдущей недели.

2. Усиление выраженности симптомов СБН не связано с другими факторами, такими как изменение медицинского статуса, образа жизни или естественной прогрессией заболевания.

3. Предполагается наличие предшествующего положительного ответа на лечение.

В. Наличие парадоксальной реакции на лечение

Симптомы СБН усиливаются через некоторое время после наращивания дозы препарата и снижаются через некоторое время после уменьшения его дозы.

С. Раннее появление симптомов

1. Раннее появление симптомов, по крайней мере, до 4 часов.

2. Раннее начало (между 2 и 4 часами) наблюдается с одним из следующих симптомов:

а. укорочение времени до появления симптомов в состоянии покоя,

b. распространение симптоматики на другие части тела,

c. нарастание тяжести симптомов,

d. укорочение времени коррекции симптомов на фоне лечения.

До недавнего времени для лечения СБН наибольшее значение имели две группы препаратов: агонисты дофаминовых рецепторов и a2d-блокаторы кальциевых каналов (a2d-лиганды). В слепых плацебо-контролируемых исследованиях препараты обеих групп показали значимую клиническую эффективность при лечении сенсорных симптомов. Агонисты дофаминовых рецепторов продемонстрировали большую эффективность в отношении периодических движений конечностей во сне, тогда как a2d-лиганды более эффективны в консолидации сна [14].

Агонисты дофаминовых рецепторов (ропинирол, прамипексол и ротиготин), имеющие более длинные периоды полураспада, чем леводопа, продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость в краткосрочных рандомизированных контролируемых испытаниях продолжительностью не более полугода. Однако более длительные исследования и клинический опыт применения агонистов дофаминовых рецепторов показали, что эффективность лечения у многих пациентов с течением времени снижается и/или развивается аугментация [15]. В данном исследовании показано, что 76% всех пациентов, получавших дофаминергические агенты, или нуждались в увеличении дозы, или имели признаки аугментации, распространенность которой увеличивалась приблизительно на 8% в год.

Таким образом, в настоящее время основной проблемой терапии СБН является возможность управления симптомами в течение длительного времени, в частности – лечение аугментации, которая стала частой и все более сложной задачей, препятствующей успешному долгосрочному лечению. Для решения этой проблемы совместными усилиями ряда международных организаций были разработаны рекомендации по выбору препаратов первой линии терапии, профилактики и лечения дофаминергической аугментации при СБН [16].

В данных рекомендациях авторы приходят к заключению, что во всех возможных случаях должен быть рекомендован прерывистый прием препаратов, назначаемых при появлении симптомов (прием по требованию). Однако имеется ряд факторов, затрудняющих достижение этой цели. Во-первых, у пациентов с СБН часто симптомы возникают непредсказуемо, во-вторых, многие пациенты считают, что более эффективно принимать лекарство, предотвращая появление симптомов. Тем не менее, прерывистая терапия должна быть продолжена, особенно если симптомы нечасты (<1–2 в неделю) или возможен превентивный прием препарата перед ожидаемым состоянием длительной неподвижности (например, длинные поездки на автомобиле или в самолете, медицинские процедуры). Ежедневное лечение допаминергическими препаратами должно начинаться только тогда, когда симптомы оказывают явное негативное влияние на качество жизни, используя при этом минимально возможную суточную дозу. Следует также помнить, что для течения СБН характерны изменения выраженности симптомов и возможно развитие спонтанной ремиссии, поэтому может быть целесообразным периодически пытаться уменьшить дозу или даже отменить прием препарата, чтобы убедиться, что терапия проводится самой низкой эффективной дозой.

Главным выводом данных рекомендаций явилось то, что в связи с развитием у значительного числа пациентов, получающих допаминергическое лечение, симптомов аугментации в качестве препаратов первой линии терапии должны рассматриваться a2d-лиганды. Препараты данной группы показали высокую эффективность терапии на протяжении 1 года и практически не имеют риска развития аугментации.

В настоящее время существует три a2d-лиганда, используемых при лечении СБН: габапентин, габапентин энакарбил и прегабалин.

Эффект габапентина (Тебантин) обусловлен его связыванием с высокоаффинной a2d-субъединицей кальциевых каналов, что ингибирует поток кальция через высоковольтные активированные каналы и приводит в свою очередь к уменьшению высвобождения нейротрансмиттера и ослаблению постсинаптической возбудимости [17]. Габапентин может быть особенно полезен пациентам с болезненными проявлениями СБН, а также при СБН на фоне полинейропатии [18]. В слепых плацебо-контролируемых исследованиях габапентин продемонстрировал уменьшение симптомов по всем рейтинговым шкалам, уменьшение индекса ПДКС и улучшение архитектуры сна [19]. Тебантин в дозе 300 мг назначается за 2–3 часа до сна или ожидаемого развития симптомов. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Доза может увеличиваться еженедельно до улучшения симптоматики, терапевтическая доза может достигать 900–2000 мг в день, при необходимости (раннем появлении симптомов) возможен двукратный прием препарата. Дозу следует корректировать пациентам с почечной недостаточностью, с учетом клиренса креатинина. Побочные эффекты зависят от дозы, обычно выражены в легкой степени и включают головокружение, сонливость и периферические отеки. В Республике Беларусь габапентин входит в перечень основных лекарственных средств (постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №65 от 13.08.2018 г.).

Для лечения умеренного и тяжелого СБН в США и Японии доступен препарат габапентина энакорбил. Фармакокинетические свойства габапентина энакарбил обеспечивают положительный эффект препарата в большинстве случаев при однократном приеме таблетки 600 мг с пищей около 5 вечера [20, 21].

Третьим препаратом из группы a2d-лигандов является прегабалин (Гедеон Рихтер, Венгрия). Эффективность данного препарата при СБН была доказана в двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях [22, 23]. Прегабалин в дозе 75 мг назначается однократно в вечернее время. Терапевтическая доза может составлять от 75 до 300 мг/сутки в 1–2 приема. Прегабалин продемонстрировал сравнимую с прамипексолом эффективность в отношении сенсорных симптомов СБН, при этом частота аугментации при терапии прегабалином в течение 52-недельного периода составила 1,7%, в то время как при приеме прамипексола аугментация наблюдалась в 6,6–9,0% случаев [24]. Таким образом, с учетом хорошей эффективности и более низкого риска аугментации габапентин и прегабалин выглядят предпочтительнее в качестве препарата первой линии при лечении СБН.

Заключение

Несмотря на наличие эффективных препаратов, выбор терапии синдрома беспокойных ног – сложная задача, при реализации которой должны учитываться как ожидаемые выгоды, так и возможные проблемы, например, аугментация. Появление новых данных в отношении эффективности долгосрочной терапии синдрома беспокойных ног привело к изменению стратегии выбора препаратов первой линии терапии, которыми в настоящее время признаны a2d-блокаторы кальциевых каналов (габапентин, прегабалин). Таким образом, в настоящее время терапевтические возможности позволяют в значительной степени улучшить качество жизни пациентов с синдромом беспокойных ног.

ЛИТЕРАТУ РА

1. Allen R.P., Bharmal M., Calloway M. // Movement Disorders. – 2011. – Vol.26. – P.114–120.

2. Allen R.P., Walters A.S., Montplaisir J., et al. // Archives of Internal Medicine. – 2005. – Vol.165. – P.1286–1292.

3. Picchietti D., Allen R.P., Walters A.S., et al. // Pediatrics. – 2007. – Vol.120. – P.253–266.

4. Ohayon M.M., O’Hara R. // Sleep Medicine Reviews. – 2012. – Vol.16. – P.283–295.

5. Happe S., Reese J.P., Stiasny-Kolster K., et al. // Sleep Medicine. – 2009. – Vol.10. – P.295–305.

6. Abetz L., Allen R., Follet A., et al. // Clinical Therapeutics. – 2004. – Vol.26. – P.925–935.

7. Tison F. // Neurology. – 2005. – Vol.65. – P.239–246.

8. Allen R.P., Picchietti D.L., Garcia-Borreguero D., et al. // Sleep Medicine. – 2014. – Vol.15. – P.860–873.

9. Winkelman J.W., Gagnon A., Clair A.G. // Sleep Medicine. – 2013. – Vol.14. – P.934–942.

10. Akpinar S. // Archives of Neurology. – 1982. – Vol.39, N11. – P.739.

11. Saletu M., Anderer P., Högl B., et al. // Journal of Neural Transmission. – 2003. – Vol.110, N6. – P.611–626.

12. Allen R.P., Earley C.J. // Sleep. – 1996. – Vol.19. – P.205–213.

13. García-Borreguero D., Allen R.P., Kohnen R., et al. // Sleep Medicine. – 2007. – Vol.8. – P.520–530.

14. Hornyak M., Scholz H., Kohnen R., et al. // Sleep Medicine Reviews. – 2014. – Vol.18. – P.153–164.

15. Allen R.P., Ondo W.G., Ball E., et al. // Sleep Medicine. – 2011. – Vol.12. – P.431–439.

16. Garcia-Borreguero D., Silber M.H., Winkelman J.W., et al. // Sleep Medicine. – 2016. – Vol.21. – P.1–11.

17. Sills G.J. // Current Opinion in Pharmacology. – 2006. – Vol.6. – P.108–113.

18. Oertel W.H., Trenkwalder C., Zucconi M., et al. // Movement Disorders. – 2007. – Vol.22 (Suppl.18). – S.466–475.

19. Garcia-Borreguero D., Larrosa O., de la Llave Y., et al. // Neurology. – 2002. – Vol.59. – P.1573–1579.

20. Lal R., Ellenbogen A., Chen D., et al. // Clinical Neuropharmacology. – 2012. – Vol.35. – P.165–173.

21. Ellenbogen A.L., Thein S.G., Winslow D.H., et al. // Clinical Neuropharmacology. – 2011. – Vol.34.– P.8–16.

22. Garcia-Borreguero D., Larrosa O. Williams A.M., et al. // Neurology. – 2010. – Vol.74. – P.1897–1904.

23. Allen R., Chen C., Soaita A., et al. // Sleep Medicine. – 2010. – Vol.11. – P.512–519.

24. Allen R.P., Chen C., Garcia-Borreguero D., et al. // The New England Journal of Medicine. – 2014. – Vol.370. – P.621–631.

Медицинские новости. – 2018. – №11. – С. 7-9.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.