Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Safarova S.S.

Azerbaijan Medical University, Baku

The predictive value of bone turnover biochemical markers and assessment of bone mineral density measurements in pre- and postmenopausal women with diabetes

Резюме. Постменопаузальное ремоделирование костной ткани у женщин старшей возрастной группы отягчается сахарным диабетом (СД), приводя к повышению риска возникновения переломов шейки бедра при СД 1-го типа в 12 раз, а у пациенток с СД 2-го типа – в 2,5 раза в сравнении с женщинами без диабета. В ходе работы оценивали влияние изменений, протекающих в организме у женщин, при СД 1-го и 2-го типа на состояние минеральной плотности костной ткани и показатели ее метаболизма. Определяли направленность изменения сывороточных маркеров костного ремоделирования и минеральной плотности кости в пре- и постменопаузальном периоде при данном заболевании. Т-критерий МПК (с помощью DXA) и сывороточных маркеров костного ремоделирования (ALP, P1NP и b-CTх) были исследованы у 142 пациенток с СД 1-го и 2-го типа в пре- и постменопаузальном периоде и в группе контроля, состоящей из 43 женщин. Полученные результаты свидетельствуют о наличии несогласованности изменений процессов костного ремоделирования у пациенток с СД с преимущественным изменением показателей формирования кости. Определена положительная корреляционная связь между длительностью СД 1-го и 2-го типа и уровнем b-CTх (СД-1: r=0,349, р=0,08; СД-2: r=0,214, р=0,04). Выявлена отрицательная корреляционная связь между изменением Т-критерия области поясничного отдела позвоночника и длительностью диабета (СД-1: r=-0,568, р=0,001; СД-2: r=-0,267, р=0,04). Выявлена статистически значимая корреляция между Т-критерием поясничного отдела позвоночника и уровнем b-CTx (СД-1: r=-0,452, p=0,002; СД-2: r=-0,357, p=0,09).Результаты данного исследования показывают, что изменения в костном метаболизме у большей части обследованных пациенток связаны с подавлением костеобразования и в значительно меньшей степени с резорбцией костной ткани, ускоряющейся в период поздней пременопаузы и продолжающейся аналогичными темпами в первые годы постменопаузы со снижением интенсивности потери костной массы в последующем.

Ключевые слова: сахарный диабет, постменопауза, костный метаболизм.

Медицинские новости. – 2018. – №10. – С. 76–79.

Summary. Postmenopausal bone tissue remodeling in older age women group with diabetes (DM) increasedfemoral neck fracture riskin DM-1 by 12 times, and in patients with DM-2 up to 2.5 times in comparison with women without diabetes. Тo assess the effect of type 1and type 2 diabetes mellitus on the state of bone mineral density and the metabolic rate at women’s. Determine the directionality of changes in serum bone remodeling markers and bone mineral density in pre- and postmenopausal periods women with this disease. T-score of BMD (by DXA) and serum markers of bone remodeling (ALP, P1NP and b-CTx) were measured in 142 pre- and postmenopausal women with DM-1, DM-2 and in the control group consisting of 43 women. The results obtained indicate that there is an inconsistency in changes in bone remodeling processes in patients with diabetes with a predominant change in bone formation. A positive correlation was determined between the duration of DM-1 and DM-2 and the level of b-CTx. A negative correlation was found between the change in the T-test of the lumbar region of the spine and the duration of diabetes (DM-1: r=-0.239, p=0.03 and with DM-2: r=-0.275, p=0.008). A statistically significant correlation was found between the T-criterion of the lumbar spine and the level of b-CTx (DM-1: r=-0.431, p=0.001; for DM-2: r=-0.231, p=0.02).The results of this study show that changes in bone metabolism in the majority of examined patients are associated with inhibition of bone formation and, to a much lesser extent, bone resorption accelerating during the late premenopause and continuing at similar rates in the early years of postmenopause with a decrease in the intensity of bone mass loss in future.

Keywords: diabetes mellitus, postmenopause, bone turnover.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N10. – P. 76–79.

Сахарный диабет (СД) является распространенным хроническим метаболическим заболеванием, которое оказывает огромное влияние на состояние здоровья в целом [1, 2]. В настоящее время диабетом страдают более 425 млн взрослых во всем мире и по прогнозам к 2045 году эта цифра достигнет 629 млн человек [3]. До недавнего времени список целевых органов, поражаемых СД, не включал костную ткань. Тем не менее, наличие СД в анамнезе увеличивает вероятность возникновения переломов, с одной стороны, предрасполагая к более высокой частоте падений и снижая минеральную плотность костной ткани (МПК) – с другой [4].

Постменопаузальное ремоделирование костной ткани у женщин старшей возрастной группы отягчается СД, приводя к повышению риска возникновения переломов шейки бедра при СД 1-го типа в 12 раз, у пациенток с СД 2-го типа – в 2,5 раза в сравнении с женщинами без диабета [5].

Цель исследования – оценить влияние изменений, протекающих в организме у женщин при СД 1-го и 2-го типа, на состояние МПК ткани и показатели ее метаболизма, а также определение направленности изменений сывороточных маркеров костного ремоделирования и МПК в пре- и постменопаузальном периоде при данном заболевании.

Материалы и методы

В поперечное рандомизированное исследование включены 57 женщин с СД 1-го типа и 85 женщин с СД 2-го типа в период пре- и постменопаузы, у которых ранее не были диагностированы расстройства костного метаболизма и остеопороз. Возраст обследованных – от 40 до 68 лет (56,3±0,9 и 57,6±6,2 года). Длительность СД – 17,08±0,8 и 8,15±4,6 года, среднее значение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) – 7,5±0,2% и 7,5±1,6%, нейропатия и ретинопатия выявлены у 42% и 88% пациенток. Контрольную группу составили 43 женщины (средний возраст – 55,4±1,2 года) без СД в анамнезе.

Критерии исключения: женщины, ранее лечившиеся по поводу остеопороза или имевшие в анамнезе перелом, а также пациентки с заболеваниями эндокринной системы, печени и почек недиабетической природы, диабетическая нефропатия 4-й или 5-й стадии в анамнезе.

Собирали анамнез, вычисляли индекс массы тела (ИМТ) в кг/м² (25,8±0,3 и 30,2±3,83 кг/м^{2Dxahologic, Discovery QDR 4500А, США) поясничного отдела позвоночника (L₁–L₄), области проксимального отдела и шейки бедренной кости. МПК – по критериям ВОЗ, применяемым в диагностике, расценивалась как остеопороз (Т-критерий ≤2,5 SD), остеопения (Т-критерий от -1 до -2,5 SD) и нормальная (Т-критерий >-1).}). Менопаузальный статус обследуемых оценивали с помощью индекса Куппермана. Длительность менопаузы в среднем составила 13,4±0,8 и 10,7±0,6 года. Всем пациенткам проводили двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (Dual-energy X-ray Absorbtiometry – DXA) на денситометре (

Параметры фосфорно-кальциевого обмена оценивались по концентрации общего (tCa) и ионизированного кальция (Сa²⁺) и неорганического фосфора (P) в сыворотке крови. Также проводили оценку уровня паратиреоидного гормона (РТН), кальцитонина (СТ) и витамина D3 (25 (ОН) D). О состоянии формирования костной ткани судили по активности общей щелочной фосфатазы (ALP) и содержанию аминотерминального пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP) в сыворотке крови. Об уровне резорбции костной ткани судили по содержанию С-терминального телопептида (b-CTх). Исследование костных маркеров проводили на автоматическом электрохемилюминисцентном анализаторе Cobas e41 с использованием реагентов Roсhe Diagnostics (Германия).

Работа выполнена с соблюдением этических норм проведения научных медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека», Правилами клинической практики в Азербайджанской Республике, утвержденными приказом Министерства здравоохранения Азербайджанской Республики.

Анализ полученных данных проводили с использованием методов вариационно-математической статистики программы BioStatPro 6.2.2.0 с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Статистическая значимость различий параметров определяли по критерию Манна – Уитни. Полученные данные представлены в виде среднего арифметического и ошибки среднего (М±m), а также 95% доверительного интервала для среднего (95% ДИ). Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Для исследования зависимостей между параметрами применяли корреляционный анализ по Спирмену (r).

Результаты и обсуждение

По результатам исследования в группе женщин с СД 1-го и 2-го типа среднее значение уровня tCa в сравнении с показателем в группе контроля статистически значимо не отличалось (p>0,05) и соответствовало возрастному референсному диапазону с направленностью к снижению в постменопаузе. Значения Сa²⁺ в группе пациенток с СД 1-го и 2-го типа были статистически значимо ниже контрольных значений (р<0,05), в постменопаузальной подгруппе пациенток с СД 1-го и 2-го типа отмечалось максимальное снижение концентрации Сa²⁺ (р<0,05). В группе контроля средние показатели Р в сыворотке крови в период постменопаузы были статистически значимо ниже, чем у пациенток с СД 1-го и 2-го типа (р<0,05). Результаты представлены в таблице.

Таблица . Показатели костного метаболизма и Т-критерия МПК при СД 1-го и 2-го типа в период пре- и постменопаузы

В группе контроля средний показатель РТН имел тенденцию к более низким в сравнении со значениями в группе СД, однако статистически значимо не отличался (р<0,05) и в обеих группах характеризовался повышением в постменопаузе. У длительно болеющих СД женщин уровень РТН статистически значимо отличался от аналогичного показателя у женщин с длительностью СД менее 10 лет (р<0,05). Выявлена статистически значимая связь концентрации РТН с костными маркерами P1NP и b-CTх, с коэффициентом ранговой корреляции r=-0,532, р=0,001 и r=0,413, р=0,002. В результате исследования пациенток с СД 1-го и 2-го типа наблюдалось снижение ниже референсного среднего значения витамина D, статистически значимое в сравнении с группой контроля (р<0,05), с тенденцией к еще большему снижению, в постменопаузе в обеих группах. При СД отмечалась корреляционная связь уровня Сa²⁺ и витамина D с концентрацией РТН в крови: r=-0,378, p=0,01 и r=-0,461, p=0,001. У женщин из группы контроля в период постменопаузы средний уровень СТ был статистически значимо ниже, чем у пациенток с СД (р<0,05).

Полученные в результате исследования данные о повышении значения РТН и СТ наряду со снижением концентрации кальция позволяют утверждать о нарушении секреции кальцийрегулирующих гормонов и их связи с патологическим костным ремоделированием при СД 1-го и 2-го типа. Необходимо отметить, что с увеличением длительности заболевания и в стадии декомпенсации выраженность данных изменений растет.

Пациентки с СД 1-го и 2-го типа продемонстрировали снижение маркера костеобразования P1NP у 35,5% и 18,3% с достаточным уровнем статистической значимости и повышение маркера костной резорбции b-CTх у 16,6% и 5,8%. В то же время значения маркера резорбции кости b-CTх статистически значимо не отличались от значений у пациенток из группы контроля. В подгруппе женщин в период постменопаузы при СД 1-го и 2-го типа среднее значение b-СТх было незначительно выше, чем у женщин в пременопаузе. Однако в соответствии с возрастной нормой за референсные значения оно не выходило. У части женщин с СД (20%) выявлено снижение маркера костеобразования P1NP на фоне неизмененной костной резорбции. Данные ряда авторов в исследованиях по оценке показателей костного ремоделирования при СД также указывают на снижение маркеров костеобразования, в то время как значения маркеров костной резорбции в большинстве работ статистически не отличались от контрольных [6, 7].

Уровень P1NP отрицательно коррелировал с HbA1c (СД-1: r=-0,328, p=0,03; СД-2: r=-0,301, р=0,02). Анализ данных показал статистически значимую связь между длительностью СД и уровнем b-CТх (СД-1: r=0,349, р=0,08; СД-2: r=0,214, р=0,04) очевидно из-за индуцированного гипергликемией ингибирования остеобластической функции [8]. Также определена зависимость изменений уровня РТН и b-CTх в группе пациенток с СД-1 и СД-2 (r=0,413, р=0,002 и r=0,507, р=0,001).

У женщин с СД 1-го и 2-го типа в период пременопаузы наблюдалась тенденция к более низким значениям b-CTX и P1NP, что отражает замедление процессов ремоделирования кости, по сравнению с показателями у женщин в группе контроля независимо от возраста и продолжительности заболевания. В подгруппах женщин в период постменопаузы с СД 1-го и 2-го типа в сравнении с показателями в подгруппе контроля отмечено преимущественное снижение показателей костеобразования, свидетельствующее о наличии несогласованности изменений процессов костного ремоделирования.

При СД количество случаев снижения МПК в позвонках (L₁-L₄) у женщин составило 75%, в проксимальном отделе и в шейке бедренной кости – 39% случаев. У 83 из 142 женщин с СД были выявлены изменения T-критерия только в поясничном отделе позвоночника, у 32 пациенток – только в бедренной кости. В 24 случаях определялось сочетание изменений двух областей. Таким образом, часть женщин (n=115), у которых выявлены изменения только в одном из изучаемых участков, могли подвергнуться риску ошибочного диагноза, если были бы сделаны измерения МПК только одной зоны.

У женщин контрольной группы число случаев остеопороза в позвонках (L₁-L₄) составило 14%, в проксимальном отделе и в шейке бедренной кости – 2,3% и 7% случаев. Остеопения в позвонках выявлена у 23% женщин. В области проксимального отдела бедренной кости остеопения у женщин группы контроля отмечена в 26%, а в области шейки бедренной кости – в 28% случаев.

Выявлена отрицательная корреляционная связь между изменением Т-критерия в области L₁-L₄ и длительностью СД (СД-1: r=-0,568, р=0,001; СД-2: r=-0,267, р=0,04). У женщин с СД в период постменопаузы снижение МПК в этой области происходит соответственно увеличению длительности заболевания с сопутствующими возрастными изменениями. Средней силы отрицательная корреляционная связь отмечена также в подгруппе женщин в постменопаузе (СД-1: r=-0,515, р=0,01 и СД-2: r=-0,416, р=0,04). Выявлена статистически значимая корреляция между Т-критерием в области L₁-L₄ и уровнем b-CTx (СД-1: r=-0,452, p=0,002; СД-2: r=-0,357, p=0,09). Вышеизложенное позволяет полагать, что наличие диабета в анамнезе усугубляет нарушения костного гомеостаза, тем самым способствуя развитию остеопороза в поздние сроки постменопаузы.

Анализ данных в отношении маркеров метаболизма костной ткани у женщин показал статистически значимую связь между длительностью СД с уровнем b-CTx и Т-критерием, измеренным в области поясничного отдела позвоночника. Это свидетельствует о том, что и маркеры костного метаболизма, и DXA являются независимыми факторами, указывающими на наличие изменений в костной ткани, что может иметь большое значение для ранней диагностики и оценки эффективности проводимой терапии [9]. В целом процессы костеобразования и резорбции тесно связаны, и маркеры образования и резорбтивные маркеры имеют тенденцию изменяться скоординированным образом. Диссоциация данных процессов, наблюдаемая при диабете, когда маркеры образования снижаются, тогда как маркеры резорбции не изменяются, может указывать на тот факт, что маркеры костного метаболизма могут указывать на очень специфичные изменения процессов ремоделирования кости, связанные с нарушением метаболизма углеводов при диабете. Возможно, глюкоза изменяет концентрацию маркеров, циркулирующих в крови, влияя на метаболизм кости [10], что клинически может способствовать увеличению хрупкости костной ткани у пациенток с диабетом.

Таким образом, результаты данного исследования указывают на то, что изменения в костном метаболизме у большей части обследованных пациенток связаны с подавлением костеобразования и в значительно меньшей степени с резорбцией костной ткани, ускоряющейся в период поздней пременопаузы и продолжающейся аналогичными темпами в первые годы постменопаузы со снижением интенсивности потери костной массы в последующем.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. // Calcif. Tissue Int. – 2009. – Vol.84, N1. – P.45–55.

2. Pramojanee S.N., Phimphilai M., Chattipakorn N., Chattipakorn S.C. // Endocrine Research. – 2014. – Vol.39, N4. – P.144–151.

3. IDF Diabetes Atlas – 8th Edition. 2017 Atlas. – http://www.idf.org/diabetesatlas/update-2017

4. Farr J.N., Khosla S. // Bone. – 2016. – Vol.82. – P.28–34.

5. AL-Hariri M. // Journal of Diabetes Research. – 2016. – Vol.1. – P.1–5.

6. Сафарова С.С. // Казанский медицинский журнал. – 2018. – №99 (2). – С.201–207.

7. Сафарова С.С. // Сибирский научный медицинский журнал. – 2018. – №38 (2). – С.56–61.

8. Safarova S.S. // Medicni Perspektivi. – 2018. – №2. – С.143–147.

9. Starup-Linde J., Vestergaard P. // Bone. – 2016. – Vol.82. – P.69–78.

10. Cunha J.S., Ferreira V.M., Maquigussa E., Naves M.A., Boim M.A. // Cell and Tissue Research. – 2014. – Vol.35, N8. – P.249–256.

Медицинские новости. – 2018. – №10. – С. 76-79.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.