Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Panahova N.A.

Azerbaijan Medical University, Baku

The role of immune-inflammatory reactions and the clinical effect

of selective anti-inflammatory treatment in patients with post-infarction angina

Резюме. Целью исследования являлось установление роли иммунных маркеров у пациентов с постинфарктной стенокардией, а также повышение клинического эффекта противовоспалительной терапии. По результатам проведенного исследования, дестабилизация ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с постинфарктной стенокардией характеризовалась гиперсекрецией цитокиновой системы (ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-8) и увеличением медиаторов острой фазы (С-реактивный протеин, фибриноген) по сравнению с практически здоровыми людьми. Включение в базисное лечение иммунокорректоров и противовоспалительных препаратов создало условия для уменьшения прогрессирования течения болезни, увеличения толерантности к физической нагрузке, снижения средней терапевтической дозы антиангинальных лекарственных препаратов (b-блокаторов, нитратов) в зависимости от степени тяжести болезни по сравнению с пациентами, получающими классическое антиангинальное лечение.

Ключевые слова: постинфарктная стенокардия, иммуновоспалительные реакции, цитокиновая система, медиаторы острой фазы.

Медицинские новости. – 2018. – №10. – С. 73–76.

Summary. The aim of the study was to establish the role of immune markers in patients with post-infarction angina and to increase the clinical effect of anti-inflammatory therapy. Based on the results of the study, destabilization of coronary heart disease (CHD) in patients with post-infarction angina pectoris was characterized by hypersecretion of the cytokine system (TNF -a, IL-6, IL-8) and an increase in the mediators of the acute phase (C-reactive protein, fibrinogen) with practically healthy people. The inclusion of immune-correctors and anti-inflammatory drugs in the basic treatment created conditions for reducing the progression of the disease, increasing exercise tolerance, reducing the average therapeutic dose of antianginal drugs ?b-blockers, nitrates) depending on the severity of the disease compared with patients receiving classical antianginal treatment.

Keywords: post-infarction angina, immune-inflammatory reactions, cytokine system, acute phase mediators.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N10. – P. 73–76.

Актуальность проблемы ишемической болезни сердца определяется растущим числом больных, высоким уровнем смертности от данной болезни, а также сложностями своевременной диагностики и дифференциальной диагностики осложнений ИБС.

В последние годы в центре внимания находится повторная оценка главных положений патогенеза атеросклероза и ишемической болезни сердца с позиции развития иммуновоспалений на стенке сосудов [1–3].

Одним из вопросов, все еще требующих ответа, является то, по какой причине нам встречаются некоторые больные с диагнозом острого коронарного синдрома (ОКС), несмотря на минимальные показатели атеросклероза, наряду с пациентами с рассеянным атеросклерозом, которые годами остаются стабильными. Существует такое мнение, что, чем более выражен коронарный атеросклероз, тем выше уровень СРБ, а повышение риска инфаркта миокарда (ИМ) прямо пропорционально росту базового уровня СРБ [4, 5]. У пациентов со стенокардией напряжения высокий базовый уровень СРБ встречается в 20% случаев, у пациентов, страдающих нестабильной стенокардией, – в 70%, а у больных с ИМ – в 98%. Мета-анализ проспективных исследований показал, что у пациентов с высоким уровнем СРБ риск неблагоприятных сердечнососудистых событий выше в два–три раза по сравнению с лицами, у которых данный уровень низкий [6, 7]. Полученные результаты, свидетельствующие о высоком производстве провоспалительных цитокинов, ассоциируемом прогрессивным течением ИБС, подчеркивают важную роль гиперсекреции ФНО-?, ИЛ-6, ИЛ-8 и СРП в формировании и обострении ИБС. Последние данные показывают, что большинство опасных клинических проявлений ИБС, таких как острый коронарный синдром, являются последствием образования, разрыва атеросклеротической бляшки и, в конечном итоге, способствуют ишемии и потенциальному некрозу миокарда [8]. Стабильность атеросклеротической бляшки и/или целостность атеросклеротического покрытия после прекращения развития, связанного с нарушением, зависит от степени выраженности воспалительных процессов и активности репарационных процессов. Степень разрыва атеросклеротической бляшки и уровень тромбоза на месте разрыва определяют формирование той или иной клинической формы острого коронарного синдрома.

Еще одна известная причина высокого уровня СРП, встречающегося при прогрессивном течении ИБС, состоит в том, что сам миокард в результате последствия повторяющихся ишемических атак превращается в ткань, способную запустить острое воспаление. Наряду с этим микроэмболы, происходящие от атеросклеротической бляшки, создав условия для возникновения небольших инфарктных участков, могут привести к повышению значения СРП, считающегося чаще всего клиническим критерием в нестабильной стенокардии. В наше время подходы к противовоспалительной терапии делятся на две категории: методы лечения, нацеленные на факторы риска воспаления и нацеленные напрямую на воспаление [9].

Материалы и методы

В исследование было включено 46 пациентов с повторной стенокардией в течение 3–6 месяцев (подострая стадия) после перенесенного ИМ. Контрольную группу составили 16 практически здоровых людей. Средняя возрастная группа пациентов – 59,9±1,1 года, из них 41 (87,2%) мужчина и 6 (12,8%) женщин со средним возрастом 56,5±1,3 года. Диагноз ИБС поставлен на основании клинических инструментальных данных. Внимание обращалось на типичность ангинозного синдрома, продолжение в состоянии покоя, специфичность ЭКГ-изменений при суточном мониторинге и велоэргометрической нагрузке, отмечены эхокардиографические данные. В исследование не были включены пациенты с артериальной гипертонией 2–3-й степени, застойной сердечной недостаточностью, декомпенсированным сахарным диабетом, тяжелой печеночной, легочной и почечной недостаточностью, заболеваниями легких и крови. Из исследования также исключены пациенты с активными воспалительными процессами, онкологическими и иммунными заболеваниями. В качестве основных критериев включения пациентов в исследование приняты такие клинические проявления, как стенокардия покоя (продолжительность более 10 минут, но менее 30 минут), стенокардия напряжения (при нагрузке, ранее не приводящей к стенокардии). Также при ЭКГ имела место депрессия сегмента ST (более 0,1 мВ) и/или увеличение числа припадков вместе с преходящими изменениями в виде инверсии зубца Т в двух или более проведениях без образования новых зубцов Q. Пациенты разделены на две подгруппы. Первой подгруппе больных проведено лечение только по базовой терапии антиагрегантами, ?-адреноблокаторами, нитратами, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция дигидропиридиновой группы. Второй группе пациентов наряду с классическим лечением в течение 2 месяцев давались иммуномодуляторы и противовоспалительные препараты («Селверин» – 100 мг, «Мелоксикам» – 15 мг). При нестабильной стенокардии (НСС) и ОКС дополнительно проведена тромболитическая терапия. Для характеристики иммуновоспалительных реакций определены СРП в сыворотке крови, уровень провоспалительных цитокинов методом иммуноферментного анализа посредством тест-систем «Протеиновый контур». Статистическая обработка данных осуществлена с использованием программ Microsoft Excel 7,0 и STATISTICA 6,0. Данные представлены в виде М±м. Коррелятивный анализ количественных показателей проведен путем расчета коэффициента корреляции Пирсона. Разницы на уровне р<0,05 признаны достоверными.

Демографические и лабораторные показатели пациентов указаны в таблице 1. До начала лечения между группами не было значимой разницы с точки зрения возраста, пола, уровня гипертензии, сахарного диабета, курения, креатинина, триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), гемоглобина.

Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели пациентов со стенокардией после инфаркта миокарда

Результаты и обсуждение

Как следует из данных таблицы, и в 1-й, и во 2-й группе показатели СРП, фибриногена, СОЭ были выше по сравнению с показателями у условно здоровых лиц, входящих в контрольную группу. Так, у пациентов с постинфарктной стенокардией (n=47) СРП составил 15,3±1,2, а в контрольной группе  (n=15) – 6,7±0,5 (в 2,3 раза выше), фибриноген – 4,44±0,08, а в контрольной группе – 3,53±0,06 (в 1,3 раза выше).

Показатели среди групп не показали статистически достоверной разницы в сравнении с таковыми до лечения. В 1-й группе (n=20) СРБ составил 14,7±1,9, из них у 3 (15%) пациентов – в пределах нормы, а у 17 (85%) пациентов – выше нормы. После традиционного лечения СРП было 9,5±0,9 (по сравнению с показателем до лечения р<0,05), из них у 7 (35%) пациентов – в пределах нормы, а у 13 (65%)  – выше нормы. Во 2-й группе СРП до лечения составил 15,7±8,4, из них у 6 (22,2%) пациентов – в пределах нормы, у 21 (77,8%)  – выше нормы. После комплексного лечения СРП составил 8,4±0,7 (по сравнению с показателем до лечения р<0,001), из них у 17 (63%) пациентов – в пределах нормы, а у 10 (37%) – оставалось выше нормы.

В показателях СОЭ среди групп до лечения не было статистически достоверного коэффициента. В 1-й группе коэффициент достоверности до и после лечения составил р<0,05, а во 2-й группе тот же показатель равнялся p<0,001 (табл. 2).

Таблица 2. Количество медиаторов острой фазы и гемореологических показателей

Таблица 3. Количество провоспалительных цитокинов до и через 2 месяца после лечения

После лечения ФНО-? в 1-й группе составил 10,8±1,3, что выше в 6,8 раза по сравнению с показателем в контрольной группе, ИЛ-6 – 10,0±1,9, что выше в 6,7 раза по сравнению с таковым в контрольной группе, ИЛ-8 – 4,8±0,8, что выше в 4,4 раза по сравнению с показателем в контрольной группе. После лечения ФНО-? в стандартной группе снизился с 10,8±1,9 до 7,5±1,4 (p=нд), ИЛ-6 – с 10,0±1,9 до 7,4±1,5 (p=нд), ИЛ-8 – с 4,8±0,8 до 3,5±0,6 (p=нд). В основной группе, получающей иммуномодуляторы и противовоспалительное лечение, ФНО-? снизился с 13,3±2,2 до 6,3±1,1 (p<0,01), ИЛ-6 – с 11,3±1,8 до 5,4±0,8 (p<0,01), а ИЛ-8 – с 5,9±0,9 до 3,1±0,4 (p<0,01).

В ряде исследований показано, что чрезмерная продукция СРП при нестабильной стенокардии характеризуется стремительным развитием коронарного атеросклероза (согласно ангиографическому исследованию) [10]. Согласно полученным результатам, дестабилизация течения ИБС характеризовалась осложнением ИМ, гиперсекрецией провоспалительных цитокинов, повышением уровня СРП и активизацией иммуновоспалительных реакций. Данный факт нашел свое подтверждение в нашем исследовании. После того, как стало известно о важности воспалительных параметров в последующем кардиоваскулярном риске, большую значимость приобрели стратегии, которые повлияют на значения СРП и других воспалительных медиаторов. Проведено множество исследований с аспирином, ингибиторами AПФ и статинами, но фармакологически среди них отмечено снижение содержания СРП в исследовании, проведенном со статинами [11].

В результатах, полученных в исследованиях, направленных на влияние СРП и других воспалительных медиаторов, выявлено отсутствие противовоспалительного воздействия аспирина, используемого в профилактической антиагрегантной дозе [12].

Сравнительный анализ результатов, полученных в нашем исследовании, также показывает, что в прогрессировании ИБС иммуновоспалительные реакции играют явную патогенетическую роль, что подтверждается повышением количества провоспалительных цитокинов (ФНО-?, ИЛ-6, ИЛ-8), а также белков острой фазы по сравнению с практически здоровыми лицами без ИБС. В фармакотерапии пациентов со стенокардией после инфаркта миокарда добавление к базовым антиангинальным лекарственным препаратам иммунокорректоров и селективных (ингибитор циклооксигеназы 2) противовоспалительных препаратов привело к статистически достоверному снижению воспалительных медиаторов, сокращению срока стационарного лечения, уменьшению суточной дозы антиангинальных лекарственных веществ и увеличению толерантности против физической нагрузки по сравнению с пациентами, получающими только стандартное лечение.

Таким образом, сравнительный анализ полученных результатов исследования показывает, что в прогрессировании ИБС иммуновоспалительные реакции играют явную патогенетическую роль, что подтверждается повышением количества провоспалительных цитокинов (ФНО-?, ИЛ-6, ИЛ-8), а также белков острой фазы по сравнению с показателями у практически здоровых лиц без ИБС. В фармакотерапии пациентов со стенокардией после инфаркта миокарда целесообразнее добавление к базовым антиангинальным лекарственным препаратам иммунокорректоров и селективных (ингибитор циклооксигеназы 2) противовоспалительных препаратов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. // Сердечная недостаточность. – 2000. – Т.1, №4. – С.135–138.

2. Шахнович Р.М. Маркеры воспаления, NT-proBNP и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогноза их заболевания: Дис. … канд. мед. наук. – М., 2010. – 300 с.

3. Joseph F., Zhang Zhi-Hua, Weiss M., Ro-bert B. // Am. J. Physiol. – 2004. – Vol.287. – P.791–797.

4. Королева О.С., Затейщиков Д.А. // Фарматека. – 2007. – №8/9. – С.30–36.

5. Memon L., Spasojevic-Kalimanovska V. [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. – 2006. – Vol.209. – Р.197–206.

6. Albert C.M., Ma J., Rifai N. [et al.] // Circulation. – 2002. – Vol.105. – Р.2595–2599.

7. Casas J.P., Shah T., Hingorani A.D., Danesh J., Pepys M.B. // J. Intern. Med. – 2008. – Vol.264. – Р.295–314.

8. Tousoulis D., Hatzis G., Papageorgiou N., et al. // Curr. Med. Chem. – 2012. – Vol.19, N16. – Р.2572–2587.

9. Athyros V.G., Kakafika A.I., Karagiannis A., Mikhailidis D.P. // Atherosclerosis. – 2008. – Vol.200. – P.1–12.

10. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П., Нуралиев Э.Ю., Шахнович Р.М., Яровая Е.Б. // Кардиологический вестник. – 2007. – Т.2, №2. – С.48–55.

11. Ridker P.M., Cushman M., Stampher M.J., Tracy R.P., Hennekens C.H. // N. Eng. J. Med. – 1997. – Vol.336, N14. – P.973–979.

12. Feldman M., Jialal I., Devaraj S., Cryer B. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol.37. – P.2036–2041.

Медицинские новости. – 2018. – №10. – С. 73-76.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.