Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Pristrom M.S., Shtonda M.V., Semenenkov I.I.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Point of view on the problem of aging: focus

on the place of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the antiaging system

Резюме. В статье изложен взгляд на проблему старения, которое может протекать по ускоренному типу. Обобщены факторы риска преждевременного старения. Описаны методы определения биологического возраста. Показана роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике ускоренного старения.

Ключевые слова: старение, биологический возраст, факторы риска ускоренного старения, профилактика, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая жирные кислоты.

Медицинские новости. – 2018. – №9. – С. 45–53.

Summary. The article contains a point of view at the problem of aging, which can proceed according to the accelerated type. Risk factors for premature aging are summarized. Methods for determining biological age are described. The role of оmega-3 polyunsaturated fatty acids in the prevention of accelerated aging is shown.

Keywords: aging, biological age, risk factors for accelerated aging, prevention, оmega-3 polyunsaturated fatty acids, еicosapentaenoic and docosahexaenoic fatty acids.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N9. – P. 45–53.

 

Демографическая ситуация последних десятилетий характеризуется увеличением числа лиц пожилого и старческого возраста, т.е. постарением населения [3, 18, 19, 21, 30]. Согласно классификации, утвержденной на Всесоюзном симпозиуме по определению и номенклатуре периодов старения (Ленинград, 1962), возраст от 20 до 44 лет определяется как молодой и зрелый, 45–59 лет – средний, 60–74 года – пожилой, 75–89 лет – старческий, 90 лет и старше – возраст долгожителей.

В 1982 году эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) предложили оценивать возраст как пожилой от 65 лет, а возраст от 60 до 65 лет рассматривать в качестве переходного, а также предложили считать молодым государством то, где доля пожилых от 65 лет и старше составляет 4%, и старым – 7% и более.

Долголетие считается нормой в развитом обществе, причем сложилась устойчивая тенденция к увеличению продолжительности жизни. По данным ООН, в 1950 году в мире проживало около 200 млн человек старше 60 лет, а уже в 1975 году их число увеличилось до 350 млн. По прогнозам ООН, эта возрастная группа будет все время расти и к 2025 году превысит один миллиард. С одной стороны, это можно расценить как положительный результат развития человеческого общества, поскольку увеличение доли лиц пенсионного возраста в общей численности населения служит характерным демографическим показателем экономически развитых стран. Но есть и другая сторона – это постоянное увеличение разрыва между ростом общей численности населения и численностью пожилых людей. В развитых странах постарение населения, как правило, связано с увеличением продолжительности жизни до 80 лет и более (хотя по старым прогнозам к 2000 году средняя продолжительность жизни должна была составить 92 года).

Численность мужского населения пожилого возраста также увеличивается. За последние 100 лет в мире число мужчин в возрасте 65 лет повысилось в 7 раз, в возрасте 85 лет – в 31 раз.

Согласно статистическим данным, средняя продолжительность жизни женщин в большинстве стран выше, чем у мужчин. Это объясняется более высокой биогенетической выносливостью женщин, связанной с миссией продления рода, с меньшим распространением вредных привычек, а также с более благоприятными особенностями липидного обмена.

По данным ВОЗ, в странах Западной Европы женщины живут в среднем на 5–7 лет дольше, чем мужчины. В странах Восточной Европы эта разница составляет от 7 до 15 лет. Данный факт требует проведения дальнейшего тщательного анализа, и его необходимо учитывать при организации комплекса соответствующих мероприятий.

В настоящее время в Республике Беларусь лица пожилого (старше 65 лет) и старческого возрастов составляют около 15% от общего числа населения. Складывается парадоксальная ситуация: средняя продолжительность жизни невысокая, а доля пожилых лиц, одиноких людей, вдов растет.

Такие демографические изменения становятся серьезным экономическим фактором в связи со снижением доли трудоспособного населения и увеличением расходов на здравоохранение, значительная часть которых приходится на пожилых людей [19].

На улучшение демографической ситуации в Республике Беларусь направлена государственная программа «Здоровье народа и демографическая безопасность Республики Беларусь» на 2016–2020 годы, утвержденная постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 14.03.2016 №200.

По мнению В.Х. Хавинсона и В.А. Анисимова, в России постарение населения происходит не из-за экономического роста, а из-за экономического спада и представляет собой фактор, ухудшающий экономическое положение. Для выхода из экономического кризиса требуется противодействие по всем факторам, которые его усугубляют. Разорвать порочный круг можно только мерами, направленными на улучшение здоровья пожилых людей, что делает их более способными к активному участию в жизни общества, развитием геронтологии, широким применением геропротекторов. По прогнозам специалистов, удельный вес пожилых людей будет увеличиваться. Изменяющаяся демографическая ситуация выдвигает новые медико-социальные и экономические проблемы в отношении обеспеченности пожилых людей, сохранения их здоровья, профилактики преждевременного старения.

По расчетам исследователей разных стран мира, здоровье народа на 45–55% определяется образом жизни (питание, условия труда, материально-бытовые факторы), на 17–20% – внешней средой, природно-климатическими условиями, на 18–20% – биологией человека и на 8–10% – здравоохранением [6, 38]. Существует прямая связь продолжительности жизни с доходами на душу населения и их рациональным распределением. Рассчитано, что при увеличении расходов личного потребления (расходы на питание, лекарства, отдых, одежда и др.) на каждую тысячу долларов США в год можно ожидать увеличения средней продолжительности жизни примерно на 1 год [27].

Увеличение продолжительности жизни человека, снижение заболеваемости, профилактика преждевременного старения – важнейшие задачи современной профилактической медицины. С постарением населения связывают увеличение числа заболеваний и, прежде всего, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет. На увеличение продолжительности жизни влияют многие факторы: повышение общего уровня жизни, уровня культуры и санитарии, улучшение экологической обстановки, внедрение в практику новейших достижений медицины и т. д.

Возрастные изменения поражают сердечно-сосудистую систему раньше других систем. Именно сердечно-сосудистая система в первую очередь определяет перспективу: долголетие или раннее одряхление. Именно поэтому совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также раннее выявление причин, определяющих нарастание частоты сердечно-сосудистых заболеваний, имеют особую актуальность и значимость в противодействии преждевременному старению.

Старение – это генетически обусловленный сложный биологический процесс, отражающий одну из сторон развития живого организма, развитие его времени, процесс внутренне противоречивый [3, 12, 19]. Ему подвержено все живое – от простейших биологических существ до такого сложного образования, как организм человека. Старение может протекать по физиологическому (естественному) типу и патологическому, т.е. ускоренному, преждевременному.

Физиологическое старение отличается от преждевременного в первую очередь тем, что оно не отягощено болезнями, следовательно, его не надо лечить. Преждевременное старение наиболее часто проявляется в виде раннего атеросклероза и его осложнений. Без сомнения, снижение материального благосостояния, ухудшение экологической обстановки, нестабильность в обществе – это факторы, способствующие преждевременному старению людей, возникновению заболеваний, что в конечном итоге сокращает продолжительность жизни.

Практика показывает, что в последние годы старение в подавляющем большинстве случаев протекает по преждевременному типу. Изучение факторов, обусловливающих это, и по мере возможности их устранение могут стать залогом долголетия.

Важнейшая цель государства в целом и системы здравоохранения в частности – создание условий для максимально активной, полноценной и продолжительной жизни каждого члена общества.

Старение и старость – понятия не идентичные, их следует строго отграничивать как причину и следствие. Старость – это закономерно наступающий заключительный период возрастного развития организма, результат длительного протекающего процесса. Основными признаками старости являются необратимые нарушения в функционировании физиологических систем организма, которые проявляются снижением адаптационно-компенсаторных возможностей по отношению к повседневным условиям внешней среды.

Для развития старения характерны гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность, гетерокатефтенность. Гетерохронность – это различия во времени наступления старения отдельных тканей, органов и систем. Гетеротопность – неодинаковая выраженность процесса старения в различных органах и структурах одного и того же органа. Гетерокинетичность – развитие возрастных изменений с различной скоростью. Наконец, гетерокатефтенность – разнонаправленность возрастных изменений, связанных с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме [21].

Вера, что вмешательство в процесс старения неминуемо станет реальностью, основана на убеждении, что многие значительные достижения в некоторых областях биологии и медицины сделают такое вмешательство возможным очень скоро. Исследования последних лет, выполненные на низших животных, привели к пониманию того, что гены, участвующие в старении, не вызывают остановки или обратимости экспрессии молекулярных нарушений, свойственных старению.

Мнение, что старение требует лечения, основано на убеждении, что становиться старым – это несчастье. Старение – термин негативный, поскольку означает разрушение, возникновение различных патологий и смерть. Однако с этим будут не согласны сотни тысяч 70-летних людей, которые ведут активный образ жизни, у которых уже нет обязательств по уходу за детьми, они имеют хорошее здоровье и приличный доход. Для них и других, кто верит, что их интеллектуальный рост не прекратился, остановка развития в молодом возрасте неприемлема. Более вероятно, что они не боятся старости, не боятся и приближающейся смерти, которая мотивирует стремление к продлению жизни [2].

Теории старения

1. Генно-регуляторная – старение связано с генами.

2. Теория «гипоталамических часов» – старость рассматривается как нарушение внутренней среды организма, связанное с нарастанием активности гипоталамуса. Увеличивается секреция гипоталамических гормонов (либиринов) и гормонов гипофиза (гонадотропинов, соматотропина), а также инсулина.

3. Молекулярно-генетическая – старение является запрограммированным закономерным процессом либо результатом накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

4. Аутоиммунное старение – снижается защитная функция иммунной системы и увеличивается восприимчивость организма.

5. Адаптационно-регуляторная теория – старение рассматривается как сложный и внутренне противоречивый процесс.

6. Теория свободных радикалов: с возрастом в организме нарастает продукция активных форм кислорода (АФК); с возрастом в органах и тканях человека и животных снижается способность антиоксидантной защитной системы противостоять повреждающему действию АФК, а также снижается эффективность систем репарации окислительных повреждений биомолекул; с возрастом в органах и тканях человека и животных накапливаются продукты окислительного повреждения субклеточных компонентов – ДНК, липидов, белков и др.; существует обратная зависимость между максимальной продолжительностью жизни и интенсивностью аэробных окислительных процессов у животных разных видов; процессы старения in vivo замедляются при ограничении калорийности питания, что, в свою очередь, сопровождается уменьшением образования свободных радикалов митохондриями при окислении органических субстратов; процессы старения у животных можно замедлить, а продолжительность их жизни увеличить при помощи природных или синтетических антиоксидантов. Напротив, антиоксидантная недостаточность приводит к ускорению старения и сокращению продолжительности жизни.

7. Теломерная теория старения – укорочение длин теломер активирует процессы старения.

Одной из главенствующих теорий в настоящее время служит теломерная теория старения. Теломерами называют специализированные концевые районы линейной хромосомной ДНК, состоящие из многократно повторяющихся коротких последовательностей гексануклеотидов и специфических белков. Длина теломерного участка у человека составляет от 5000 до 20000 пар нуклеотидов [35]. В процессе клеточного деления происходит уменьшение длины теломер на 100–200 пар нуклеотидов, что приводит к их прогрессирующему укорочению. Когда длина теломер достигает менее 2000 пар нуклеотидов, наступает резкое изменение метаболизма клетки, за которым следует ее гибель. Теломеры сохраняют целостность генома клетки. Имеются данные о связи между длиной теломер и риском развития артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза, инфаркта миокарда, ожирения, инсульта, онкологических заболеваний, процессов старения [3, 8]. Окислительный стресс и хроническое воспаление значительно уменьшают активность теломеразы и увеличивают скорость укорочения теломер [8]. Эти процессы являются ключевыми факторами, определяющими биологию старения [36].

В последнее время стали уделять должное внимание роли витамина D в проблеме старения. При дефиците витамина D повышается концентрация медиаторов системного воспаления, таких как интерлейкин-2, фактор некроза опухоли ?, СРБ [34]. Витамин D оказывает стойкое противовоспалительное и антипролиферативное действие, а также влияет на скорость уменьшения длины теломер и тем самым предотвращает развитие возраст-ассоциированных заболеваний и процессов старения [8].

Принято различать физиологическое и преждевременное старение. Термин «физиологическое старение» обозначает естественное начало и постепенное развитие старческих изменений, характерных для данного вида и ограничивающих способность организма к адаптации в окружающей среде.

Под преждевременным старением понимают любое частичное или общее ускорение темпа старения, приводящее к тому, что человек опережает средний уровень старения своей возрастной группы. При преждевременном старении возрастные изменения наступают раньше, чем у здоровых людей соответствующего возраста. Иначе говоря, при преждевременном старении биологический возраст человека опережает его календарный (паспортный) возраст.

Возрастные изменения организма человека необходимо оценивать с учетом не только календарного (паспортного), но и биологического возраста.

Календарный возраст – это количество прожитых лет, биологический возраст – мера изменений во времени функционального состояния различных систем организма.

Принято считать, что если биологический возраст опережает календарный, т.е. человек выглядит старше своих лет, то старение протекает по преждевременному типу, и, наоборот, если календарный возраст опережает биологический, то темп старения организма замедлен.

Диагностические критерии прежде-временного (ускоренного) старения

1. Субъективные проявления преждевременного старения. Они не специ-фичны и могут наблюдаться при многих заболеваниях. Они служат признаками ускоренного старения, если с помощью клинических и лабораторных методов обследования не были диагностированы заболевания. Проявлениями ускоренного старения могут быть быстрая утомляемость, общая слабость, снижение трудоспособности, потеря бодрости и жизненного тонуса, плохое настроение, ухудшение памяти, нарушение сна, эмоциональная лабильность.

2. Объективные признаки ускоренного старения. Эти признаки могут быть выявлены объективными методами обследования. К ним относят снижение эластичности кожи, появление морщин в молодом возрасте, раннее поседение или потеря зубов, появление бородавок и гиперпигментации кожи, снижение слуха и остроты зрения, изменения позвоночника, проявляющиеся нарушением осанки.

Биологический возраст организма – это специальный расчетный показатель, позволяющий проводить оценку изменений органов и систем стареющего организма, состояния его здоровья и темпов ускоренного старения. Это показатель уровня развития, изменения функциональных систем или организма в целом. Биологический возраст, а не паспортный, отражает уровень физической активности, заболеваемости и смертности [13, 18].

На основе определения биологического возраста можно объективно оценивать эффективность способов увеличения продолжительности жизни, определять особенности процессов старения и их механизмы. В качестве перспективного направления можно рассматривать возможность применения методик определения биологического возраста для индивидуализации вопросов социального обслуживания, занятий трудовой деятельностью. Определение биологического возраста позволит индивидуализировать профилактику возраст-ассоциированных заболеваний. Чем больше разность между паспортным и биологическим возрастом пациента, тем тяжелее прогноз и тем более агрессивной должна быть индивидуальная терапия. Наиболее весомая разница между биологическим возрастом и паспортным имеет место в возрастной группе 30–49 лет, достигая 23 лет и более. В старших возрастных группах эта разность уменьшается [3]. Если паспортный возраст определить легко и не обременительно для врача, то расчет биологического возраста требует временных затрат. Существуют методики определения биологического возраста, в основу которых положено определение АД, скорости пульсовой волны, ЧСС, ЭКГ, частоты дыхания, максимальной продолжительности задержки дыхания, минеральной плотности костной ткани, результатов тестирования памяти и внимания и т.д. Определять биологический возраст можно и по формулам В.П. Войтенко, Л.М. Белозерова, В.В. Гусева, С.А. Царегородцева, института геронтологии НАМН Украины и др.

В последние годы для определения биологического возраста сердца используется калькулятор QRISK-2. Также может использоваться метод определения длины теломер в ядре лейкоцитов [3], считающийся наиболее точным.

В последнее время наряду с определением биологического возраста предлагается определять и должный биологический возраст (ДБВ), который отражает популяционный стандарт темпа старения человека. Должный биологический возраст вычисляется в годах по формуле: ДБВ=18,56+0,629 КВ (КВ – календарный возраст) [29]. Разница между БВ и ДБВ позволяет судить, насколько ДБВ больше или меньше среднего популяционного БВ его сверстников.

Преждевременное старение проявляется ранним и часто прогрессирующим атеросклерозом и его осложнениями. Изучение содержания липидов у лиц с физиологическим и преждевременным типами старения показало, что при преждевременном старении повышено содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, содержание холестерина липопротеидов высокой плотности снижено, отмечается высокий коэффициент атерогенности.

Гиперхолестеринемия способствует активации перекисного окисления липидов с образованием гидроперекисей, вызывающих нарушение структуры мембран кардиомиоцитов, клеток эндотелия, интимы сосудов. В то же время и повышение перекисного окисления липидов, и снижение антиоксидантной защиты – это характерные признаки преждевременного старения организма.

На ускорение процесса старения, т.е. развитие по преждевременному типу, влияют многие факторы. Под термином «факторы риска» следует понимать такие условия, которые способствуют преждевременному старению, развитию определенных заболеваний. Факторы риска не обусловливают старение человека по преждевременному типу, но увеличивают возможность его развития, особенно если имеется несколько таких факторов. Вот почему для сохранения здоровья и направления процесса старения по физиологическому типу очень важно уменьшить число факторов риска у каждого человека.

Все факторы риска преждевременного старения можно разделить на две группы: внутренние (связанные с наследственностью, особенностями обмена веществ, чаще врожденного характера) и внешнесредовые (так называемые социально-бытовые).

Преждевременное старение может быть генетически обусловлено. Об этом свидетельствуют результаты многочисленных эпидемиологических исследований, которые показывают четкую зависимость продолжительности жизни детей и их родителей. Доказана роль генетического фактора в развитии преждевременного старения. Так, известны случаи прогерии, когда характерные для пожилого и старческого возраста изменения внешнего облика и деятельности внутренних органов происходят уже в раннем возрасте. Многие исследователи отмечали, что среди людей, у которых родители были короткожителями, во всех возрастных группах выше показатели смертности. Генетический фактор играет важную роль в развитии артериальной гипертензии, сахарного диабета, дислипопротеидемий, ряда других заболеваний и патологических состояний, которые сами приводят к преждевременному старению и смерти до достижения видового биологического предела жизни человека (110–120 лет). Поэтому раннее обнаружение и коррекция патологических процессов являются важными моментами в комплексе мероприятий, направленных на профилактику преждевременного старения.

Многие заболевания внутренних органов служат факторами риска преждевременного старения. Среди них на первом месте стоят заболевания сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия), которые во многих случаях определяют возможность как долголетия, так и раннего одряхления.

Развитию старения по ускоренному типу способствуют заболевания легких, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, эндокринной системы, нарушения обмена веществ. Поэтому своевременное выявление и лечение больных с заболеваниями внутренних органов противодействует ускоренному старению.

Социальный фактор, один из наиболее важных внешнесредовых факторов, определяющих тип старения и продолжительности жизни, оказывает многогранное влияние на организм человека.

Повышение жизненного уровня людей, образованности, культуры, улучшение жилищно-бытовых условий, высокий уровень медико-санитарного обеспечения способствуют увеличению средней продолжительности жизни. Наоборот, снижение жизненного уровня, социальная незащищенность ведут к преждевременному старению.

К факторам риска ускоренного старения относятся низкая физическая активность, нерациональное питание, курение, алкоголизм, избыточная масса тела, напряженный интеллектуальный труд в сочетании с гиподинамией, ионизирующая радиация.

Одним из факторов, определяющих тип старения человека и продолжительность его жизни, являются социально-экономические условия. От уровня экономического развития страны и личных доходов населения зависит уровень социальной защиты, медицинского обслуживания, качество питания, возможность построения правильного образа жизни, осуществления экологических программ и др. В зарубежных исследованиях показано, что средняя продолжительность жизни напрямую зависит от уровня доходов населения, особенно той их части, которая направляется на личное потребление (питание, физкультура, отдых, лекарства и др.). Так, с увеличением доходов индивидуума, направленных на личное потребление, ожидаемый прирост продолжительности жизни составляет один год на каждую тысячу долларов США.

Ограничение двигательной активности человека (гиподинамия) в сочетании с нарастанием интенсивности нервно-психической деятельности способствует развитию многих заболеваний и ускоренного старения. В пожилом и старческом возрасте гипокинезия особенно отрицательно сказывается на функциональном состоянии различных органов и систем, течении обменных процессов. В этом возрасте создается так называемый порочный круг – старение ограничивает мышечную активность человека, а возрастная гипокинезия, в свою очередь, способствует развитию преждевременного старения.

У людей, систематически занимающихся физическим трудом, физкультурой, значительно медленнее снижается мышечная сила, физическая работоспособность, сохраняется высокая толерантность к физической нагрузке. Физические нагрузки умеренной интенсивности уменьшают степень постарения сердечно-сосудистой системы, что свидетельствует об их геропротекторном воздействии на организм. Так, у регулярно тренирующихся пожилых людей степень постарения сердечно-сосудистой системы (разница между функциональным возрастом сердечно-сосудистой системы и календарным возрастом) постепенно уменьшается. Физическая активность является важнейшим условием физиологического старения [11, 21].

Обобщая вышеизложенное, можно отметить следующие факторы, способствующие преждевременному старению.

Внешнесредовые факторы:

· социальные: низкий уровень доходов, низкий уровень медицинской помощи, низкий уровень социальной защиты, хронический стресс;

· экологические: загрязнение воды, почвы, воздуха, продуктов питания;

· неправильный образ жизни: вредные привычки (курение, алкоголизм), неполноценное питание, низкая двигательная активность, нарушение режима труда и отдыха;

· инфекции.

Эндогенные факторы: интоксикации, нарушение обмена веществ, нарушение регуляции, нарушение иммунитета, наследственность.

Таким образом, развитию прежде-временного старения содействуют многие факторы внешней и внутренней среды. Выявление этих факторов и своевременное их устранение способствует замедлению типа старения.

Изучение механизмов и клинических проявлений преждевременного старения при различных заболеваниях и патологических процессах имеет огромное теоретическое и практическое значение. В современном обществе физиологическая старость встречается крайне редко, у большинства пожилых и старых людей наблюдаются те или иные формы преждевременной старости, обусловленной различными заболеваниями, стрессовыми состояниями и многими другими факторами. При этом имеется явное несоответствие между календарным (паспортным) возрастом человека и биологическим.

Старение представляет собой результат взаимодействия ряда факторов, таких как генетические, экологические, а также образа жизни, работы и болезней.

Увеличение продолжительности жизни всегда было социальным заказом общества, но с развитием цивилизации и увеличением продолжительности жизни у людей стали наблюдаться процессы преждевременного старения. В большинстве случаев они ассоциируются с возникновением заболеваний, характерных для лиц старших возрастных групп (атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеоартроз и др.). В связи с этим складывается впечатление, что несоответствие паспортного и биологического возраста характерно для населения экономически развитых стран с преобладанием неинфекционных заболеваний. В то же время в странах с преобладанием инфекционных заболеваний и смертности от них проблема преждевременного старения не является столь актуальной [43].

Время наступления старческих изменений у каждого человека обусловлено внутренними факторами, вытекающими из биологических возможностей, которые тесно связаны с генетической предрасположенностью, а также с факторами внешней среды, вызывающими патологические состояния различных систем организма.

Вопросы борьбы с преждевременным старением включают в себя мероприятия, повышающие сопротивляемость организма, улучшающие обмен веществ и направленные на исключение вредных внешних факторов. Чем больше число факторов риска, одновременно воздействующих на человека, тем больше вероятность развития преждевременного старения. Правильная организация труда и отдыха, рациональное питание, соблюдение правил гигиены, отказ от вредных привычек, закаливание, профилактика и лечение заболеваний необходимы для сохранения здоровья, профилактики преждевременного старения, увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества.

Когда начинается старение? Мнения по этому поводу различные. Одни считают, что старение начинается с рождения, другие – после окончания периода роста, третьи – с наступлением климакса. Вероятно, что все эти точки зрения справедливы, ибо они охватывают различные стороны одного и того же процесса – старения.

В процессе старения происходят изменения во всех органах и системах. Знания патофизиологических механизмов старения, возрастной эволюции различных систем организма и показателей гомеостаза важны не только для правильной клинической оценки многочисленных симптомов у пожилых и старых людей, но также для решения вопроса о целесообразности и характере терапевтического воздействия.

При общении с пациентами пожилого и старческого возраста необходимо помнить, что старость сама по себе не является болезнью. Многочисленные жалобы, с которыми обращаются такие пациенты к врачу, указывают на наличие у них различных заболеваний, имеющих свои клинические проявления. Одна из главных особенностей заключается в том, что заболевания у лиц пожилого и старческого возраста развиваются на фоне возрастных изменений.

Лекарственные средства для пред-упреждения преждевременного старения и способствующие долголетию

Вероятно, нет другой проблемы, которая бы так волновала всех без исключения, как проблема старения или проблема сохранения молодости, продления активного долголетия. Разгадка тайн процесса старения, поиск источников вечной молодости всегда занимала умы передовых ученых. Однако нет какого-либо одного изолированного фактора, который сам по себе обеспечивал бы увеличение продолжительности жизни, решал проблему долголетия. Долгожительство возникает вследствие сложного взаимодействия наследственных и внешнесредовых факторов.

Любопытны использовавшиеся в различные времена средства для предупреждения преждевременного старения.

В древнем Китае и Индии для профилактики старения применялись вытяжки половых желез молодых тигрят и других животных. В Египте с целью продления жизни было принято ежемесячно в течение 3 дней принимать различные рвотные и слабительные. Гиппократ и врачи его школы для сохранения здоровья и продления жизни рекомендовали умеренность и воздержание, чистый воздух, холодные купания, гимнастические упражнения и ежедневные растирания тела. В России широко использовались бани с последующим купанием в холодной воде.

Врачами средневековья был разработан «Салернский кодекс здоровья», в котором обозначены основы здоровья и долголетия.

Поиск и изучение гериатрических препаратов, с помощью которых можно было бы замедлить темп процесса старения, – сложная, комплексная проблема, разработка которой требует обязательного участия исследователей разно-образных специальностей (физиологов, биохимиков, фармакологов, химиков).

В связи с отсутствием патогномоничных признаков старения выделить специфические гериатрические лекарственные средства невозможно. К современным гериатрическим средствам относятся фармакологические препараты различных групп, с помощью которых можно корригировать нарушенные при старении обменные процессы, усиливать регуляторные и адаптационные механизмы, способствующие течению процессов старения по физиологическому типу [14].

Гериатрические лекарственные средства должны отвечать следующим требованиям [9]:

– обладать низкой токсичностью и большой широтой терапевтического действия;

– оказывать влияние на наиболее значимые неспецифические процессы геронтогенеза (активировать защитную и трофическую функции соединительной ткани, оказывать адаптогенное, антиоксидантное и антигипоксическое действие);

– пролонгировать продолжительность жизни и не вызывать лекарственной зависимости.

Гериатрические лекарственные средства рекомендуется назначать для профилактики и комплексного лечения болезней сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной и других систем, для повышения безопасности медикаментозного и хирургического лечения лиц пожилого и старческого возраста.

Известно около 20 веществ, обладающих способностью замедлить процесс старения и тем самым увеличить продолжительность жизни. К группе геропротекторов относят витамины, биогенные стимуляторы, адаптогены, гиполипидемические средства, пептидные биорегуляторы класса цитомединов.

Лекарственные средства в профилактике преждевременного старения:

– витамины: дуокапс, декамевит, квадевит, ундевит, аэровит, пангексавит, антиоксикапс, гериатрик, фарматон, геровитал и др.;

– биогенные стимуляторы: взвесь плаценты, экстракт плаценты, пеллоидостиллат, торфот, апилак;

– адаптогены: билобил, женьшень, экстракт элеутерококка и родиолы жидкий, настойки лимонника, заманихи, аралии;

 – липотропные средства: статины и фибраты, никотиновая кислота, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 ПНЖК);

– пептидные биорегуляторы класса цитомединов;

– стволовые клетки.

Увеличение продолжительности жизни человека, снижение заболеваемости, профилактика преждевременного старения – важнейшие задачи современной профилактической медицины. Эксперты ВОЗ считают, что увеличение продолжительности жизни в среднем на один год требует 10 лет прогресса общества. Для достижения этой цели необходимо сочетание мероприятий, направленных на улучшение социально-экономического положения каждого члена общества, экологической среды обитания, мероприятий по профилактике заболеваемости и преждевременного старения.

Важнейшая роль отводится повышению адаптационных возможностей организма, увеличению функциональных резервов. Для этого используются средства физической культуры и спорта, рациональное питание, пропагандируется здоровый образ жизни, устраняются вредные привычки, применяются гериатрические средства.

В последние десятилетия пристальное внимание уделяется роли омега-3 ПНЖК. Основное внимание исследователей привлекают длинноцепочечные омега-3 ПНЖК ? эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты, в отношении которых накоплено наибольшее количество доказательств полезных эффектов. Получены достаточно убедительные данные об эффективности применения омега-3 ПНЖК, а именно ЭПК и ДГК в виде лекарственных средств, содержащих концентрат высокоочищенных омега-3 ПНЖК с целью первичной профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также профилактики осложнений у пациентов с ИБС, в т. ч. перенесших инфаркт мио-карда, для профилактики нарушений ритма, внезапной сердечной смерти, а также у пациентов с атеросклерозом и сердечной недостаточностью. Под влиянием омега-3 ПНЖК снижается уровень холестерина, триглицеридов, провоспалительных цитокинов [4, 15, 22, 44]. Установлено, что народы, потребляющие в пищу большое количество морской рыбы и морепродуктов, менее подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям и у них более высокая продолжительность жизни. Защитным фактором, с которым в научных исследованиях связали низкую частоту смертельных исходов от ИБС, является высокое содержание в крови омега-3 ПНЖК [38, 41].

Наиболее крупным исследованием, в котором была доказана эффективность омега-3 ПНЖК в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и внезапной сердечной смерти (ВСС) у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), было GISSI-Prevenzione. в данном исследовании, в которое было включено более 11 тысяч больных с перенесенным острым ИМ давностью до трех месяцев, изучалось влияние высокоочищенных омега-3 ПНЖК в дозе 1 г/сутки и витамина Е в виде a-токоферола в дозе 300 мг/сутки на выживаемость в постинфарктный период. В результате применения омега-3 ПНЖК было отмечено существенное снижение риска возникновения первичных конечных точек исследования. Так, риск смерти от ССЗ, нефатальных ИМ и инсульта снизился на 20%, риск ВСС снизился на 45% по сравнению с контрольной группой [42].

Жирные кислоты, не вырабатывающиеся в организме, называются эссенциальными (незаменимыми). По своей структуре жирные кислоты подразделяются на насыщенные (НЖК) и ненасыщенные (ННЖК): мононенасыщенные (МНЖК) и полиненасыщенные (ПНЖК). Выделяют следующие семейства ПНЖК: омега-9 (олеиновая), омега-6 (основные представители – арахидоновая, линолевая, гамма-линолевая) и омега-3 (основные представители – a-линолевая, ЭПК и ДГК). Жирные кислоты синтезируется в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. ЭПК и ДГК жирные кислоты синтезируются в достаточных количествах только в морских водорослях. Основным источником ЭПК и ДГК для человека являются некоторые виды морских рыб (сардины, атлантический лосось, семга, скумбрия, атлантическая сельдь). В организме глубоководных рыб из линолевой жирной кислоты синтезируется арахидоновая, а из a-линолевой образуются ЭПК и ДГК жирные кислоты (омега-3 ПНЖК). Еще одна омега-3 ПНЖК – a-линолевая – содержится в некоторых растительных маслах. Наибольшие практический интерес представляют два класса ПНЖК: омега-3 и омега-6. Омега-3 ПНЖК более длинные и ненасыщенные по сравнению с омега-6 ПНЖК, а их эффекты в основном противоположные [22]. В связи с этим необходимо одновременное поступление ПНЖК обоих классов с целью достижения баланса различных процессов в организме. Оптимальным считается соотношение омега-6 / омега-3 жирных кислот 1-10/1, оно характерно для жителей Гренландии, Японии и др. стран со схожими пищевыми традициями. В то же время из-за преобладания в пище жителей США и Европы насыщенных животных жиров данное соотношение может достигать 20-25/1. Суточная потребность в омега-3 и омега-6 ПНЖК составляет 0,2% и 1% соответственно от суточной потребности в калориях. Содержание ЭПК и ЭЖК в суточном рационе должно составлять до 2,0 г [15].

Омега-3 ПНЖК (в частности, ЭПК и ДГК) обладают рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС: дозозависимо приводят к снижению уровня триглицеридов (ТГ) [15,24], холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) [45] и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) [1], а также увеличению количества холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови [44].

В ряде работ установлено, что при использовании омега-3 ПНЖК увеличивается вариабельность ритма сердца [24, 37], отмечено также антиоксидантное действие, снижается вероятность возникновения злокачественных желудочковых аритмий и, следовательно, фибрилляций желудочков, остановки сердца и внезапной сердечной смерти [25, 33].

Омега-3 ПНЖК оказывают влияние на функцию эндотелия [40]. Эндотелий в организме человека выполняет важную роль:

· осуществляет активный транспорт метаболических веществ между кровью и тканями;

· создает препятствие для проникновения макромолекул крови, являясь своеобразным барьером;

· осуществляет синтез различных медиаторов, регулирующих реакцию между сосудистой стенкой и кровью для сохранения гемостатического гомеостаза;

· дополняет фагоцитарную функцию путем удаления из крови высокоактивных биологических веществ, активных факторов системы гемостаза и т.д.;

· обеспечивает антитромбогенные свойства сосудистой стенки, ее тромборезистентность;

· участвует в регуляции тонуса сосудов, способствуя выделению простациклина;

· обеспечивает пролиферацию клеток, метаболизм, функционирование механизмов клеточной миграции.

Омега-3 ПНЖК улучшают функцию эндотелия, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления благодаря улучшению эндотелий-зависимой и независимой вазодилатации, увеличению уровня содержания в крови оксида азота и снижению уровня эндотелина-1. Кроме того, омега-3 ПНЖК влияют на многие биологические процессы и оказывают следующее действие [31]:

– уменьшают предрасположенность к тромбообразованию в результате понижения агрегационной реактивности тромбоцитов, подавления адгезии моноцитов к эндотелию, снижения экспрессии VCAM-1, TLAM-1, ICAM-1;

– снижают активность хронического неспецифического воспаления, что проявляется уменьшением содержания в крови фактора некроза опухоли, интерлейкинов-1 и -6, NK-yF, увеличением образования провоспалительных эйкозаноидов;

– улучшают инотропную функцию миокарда благодаря увеличению образования АТФ, снижению потребления кислорода и содержания кальция в саркоплазматическом ретикулуме, улучшению функции митохондрий, нормализации метаболизма ЖК;

– уменьшают проаритмические нарушения в клетках миокарда и проводящей системы сердца в результате стабилизации состояния их мембран, угнетения автоматизма пейсмекерных клеток, увеличения рефрактерного периода. Перечисленные изменения обусловлены увеличением активности кальций-магниевой АТФ-азы, ингибированием быстрых вольтаж-зависимых натриевых каналов, ингибированием кальциевых каналов L-типа.

В.А. Титов и соавт. [26] пришли к мнению, что этиологической основой атеросклероза является блокада поглощения липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и дефицит в клетках эссенциальных ПНЖК, а также предложили определение, что атеросклероз – синдром внутриклеточного дефицита эссенциальных ПНЖК.

Омега-3 ПНЖК обладают рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС: уменьшают уровень ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, а также увеличивают уровень ЛПВП в плазме крови, способствуют снижению вязкости мембраны кардиомиоцитов и повышению активности всех встроенных в мембрану рецепторов, транспортных и сигнальных систем. При использовании омега-3 ПНЖК идет активация парасимпатической нервной системы, соответственно увеличивается вариабельность сердечного ритма, отмечается антиаритмический, антиоксидантный и антикоагуляционный эффекты [7, 10, 20, 30].

Анализ многочисленных клинических исследований по оценке эффективности применения лекарственных средств на основе этиловых эфиров омега-3 ПНЖК в клинике внутренних болезней послужил основанием для изучения содержания их у пациентов разных возрастных групп и возможностей применения в медицине антистарения [16, 17].

Нами обследовано 132 пациента среднего, пожилого и старческого возраста и 29 долгожителей. Содержание жирных кислот в крови определяли методом газовой хромотографии. Установлено, что с возрастом изменяется соотношение суммы ННЖК и НЖК. У долгожителей по сравнению с лицами старческого возраста (рисунок) имеет место самое оптимальное соотношение суммы ННЖК и НЖК (63,9% и 36,1%, 52,7% и 47,3% соответственно) и высокое содержание ЭПК (2,34±0,27% и 1,46±0,11%, р<0,01) и ДГК жирных кислот (6,13±0,52% и 2,8±0,34%, р<0,01).

Из представленных данных видно, что такое оптимальное соотношение ННЖК и НЖК, а также высокое содержание ЭПК и ДГК у долгожителей, возможно, является одним из факторов долголетия, тем более в случае, когда установлено, что самая высокая продолжительность жизни имеет место в тех странах, где население употребляет в больших количествах морскую рыбу (сардины, атлантический лосось, семгу, скумбрию, атлантическую сельдь). В этих сортах рыбы содержится наиболее высокое количество омега-3 ПНЖК.

Известно, что НЖК способствуют развитию атеросклероза; ПНЖК, наоборот, тормозят его развитие.

Для оценки содержания в крови ЭПК и ДГК жирных кислот и влияния омега-3 ПНЖК на биологический возраст пациентов с ИБС, а также возможности использования омега-3 ПНЖК как средства профилактики преждевременного старения, нами обследовано 67 пациентов с ИБС (стенокардия напряжения I–II ФК стабильного течения). Средний возраст составил 57,4 года. Пациенты были разделены на группы. В первой группе (41 пациент) получали лекарственное средство на основе этиловых эфиров омега-3 ПНЖК («Омекорд-МИК», УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь) в дозе 2 г в сутки в течение 6 месяцев на фоне медикаментозной терапии согласно клиническим протоколам. «Омекорд-МИК» представляет собой высокоочищенный концентрат этиловых эфиров омега-3 ПНЖК 500 мг (1 капсула содержит 46% ЭПК и 38% ДГК). Вторую группу составили 26 пациентов, которым не назначали омега-3 ПНЖК. Жирнокислотный состав плазмы крови определяли методом газовой хроматографии. Биологический возраст определяли по формулам. У обследованных пациентов с ИБС биологический возраст составил 57,5±1,8 года, а хронологический – 51,3±2,1 года. Под влиянием лечения с использованием препарата «Омекорд-МИК» статистически достоверно снизился биологический возраст с 57,5±1,8 до 51,3±2,1 года (р<0,05). В контрольной группе биологический возраст снизился незначительно. Также после лечения у пациентов основной группы статистически достоверно увеличилось содержание ЭПК с 5,8±0,6 до 7,7±0,5 мкг/мл (р<0,05) и ДГК с 29,3±3,7 до 34,2±3,2 мкг/мл (р<0,05).

Следовательно, выявленное у обследованных пациентов превышение биологического возраста над хронологическим указывает на то, что процесс старения протекает по ускоренному типу. Под влиянием «Омекорд-МИК» уменьшается биологический возраст, увеличивается содержание в крови ЭПК и ДГК, что может свидетельствовать о наличии плейотропного эффекта высоких доз омега-3 ПНЖК по замедлению процесса старения и сохранению активного долголетия.

Феномен долголетия имеет многофакторную обусловленность, возникающую вследствие сложного взаимодействия наследственных и внешнесредовых факторов и, возможно, уровня в крови омега-3 ПНЖК. По мнению В.Х. Хавинсона [28], сохранение ресурса жизнедеятельности человека на 20–25% зависит от генетики, а все остальное – от других факторов. Выявление факторов, замедляющих процесс старения и увеличивающих ресурс жизнедеятельности человека, позволяет сохранить активное долголетие. Анализ проблемы преждевременного старения указывает на необходимость поиска путей решения. На наш взгляд, необходимо:

– проведение научных исследований, направленных на изучение механизмов старения, выявление маркеров и факторов риска, поиска методов улучшения качества и продления жизни;

– определение паспорта биологического возраста для выявления лиц с преждевременным типом старения с целью последующей коррекции;

– с целью профилактики преждевременного старения включать в комплексное лечение заболеваний омега-3 ПНЖК, в частности, отечественное лекарственное средство «Омекорд-МИК», содержащее высокоочищенный концентрат этиловых эфиров омега-3 ПНЖК (суммарное содержание ЭПК и ДГК – 84%);

– проводить углубленную подготовку врачей по вопросам возрастной патологии;

– внедрение в медицинскую практику современных методов ранней диагностики, лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, имеющих важное значение в противодействии преждевременному старению;

– привлечение трудовых коллективов, средств массовой информации, общественных и религиозных организаций к участию в формировании здорового образа жизни, нетерпимого отношения к курению, пьянству, гиподинамии, профилактике преждевременного старения.

Ознакомление с вопросами старения широкой общественности, разработка мероприятий по предупреждению преждевременного старения и их реализация будут способствовать увеличению продолжительности и качества жизни, продлению трудоспособного периода и профессионального долголетия.

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Александровский А.А., Усанова А.А., Колпаков Е.В. и др. // Рос. кард. журнал. – 2011. – №3. – С.66–72.

2. Анисимов В.Н. // Клиническая геронтология. – 2005. – №1. – С.42–49.

3. Арутюнов А.Г., Ноздрин А.В., Шавгулидзе К.Б. и др. // Тер. архив. – 2018. – №4. – С.21–28.

4. Бадина Л.К., Тургунова Л.Г., Умбеталина Н.С. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Т.7, №6. – С.37–38.

5. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н., Секисова М.А., Зыков Е.Л. // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2008. – Т.7, №6. – С. 61.

6. Войтенко В.П. Здоровье здоровых. Введение в санологию. – Киев, 1991. – 248 с.

7. Горбачев В.В., Хапалюк А.В. // Вопросы лабораторной диагностики: тезисы докладов 11-го республиканского съезда врачей-лаборантов. – Минск, 1981. – С.90–91.

8. Драпкина О.М., Шепель Р.Н., Фомин В.В., Свистунов А.А. // Тер. архив. – 2018. – №1. – С.69–75.

9. Замотаев И.П. // Сов. медицина. – 1990. – №2. – С.19–23.

10. Карпов Ю.А. // Сердце. – Т.4, №5. – С.12–15.

11. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. – СПб, 2002. – 202 с.

12. Крутько В.Н., Донцов В.И. Системные механизмы и модели старения. – М., 2008. – 334 с.

13. Крутько В.Н., Донцов В.И., Маликонова О.А. и др. // Мед. новости. – 2015. – №2. – С.25–31.

14. Кукес В.Т. Клиническая фармакология. – М.,1991. – 456 с.

15. Мазур Н.А. // Кардиология. – 2012. – №4. – С.80–84.

16. Особенности состава полиненасыщенных жирных кислот плазмы крови и слюны при разных клинических формах ишемической болезни сердца / М.А. Шаленкова // Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – №10. – С.40а.

17. Плавинский С.Л.. Баринова А.Н. // Кардиология. – 2018. – №2. – С.77–82.

18. Подколзин А.А., Крутько В.Н., Донцов В.И. и др. Количественная оценка показателей смертности, старения, продолжительности жизни и биологического возраста: Учебно-метод. пособие для врачей. – М., 2001. – 56 с.

19. Практическая кардиология: Руководство для врачей / В.В. Горбачев, А.Г. Мрочек, М.С. Пристром, Э.В. Руденко, В.И. Стельмашонок, Т.Д. Тябут. – М., 2012. – 1286 с.

20. Пристром А.М., Сукало Е.А., Гайшун Е.И. и др. // Кардиология в Беларуси. – 2011. – Т.2, №15. – С.130–139.

21. Пристром М.С., Пристром С.Л. Средства сохранения здоровья и долголетия. – Минск, 2009. – 185 с.

22. Пристром М.С., Олихвер Ю.А., Семененков И.И. и др. // Лечебное дело. – 2015. – №3. – С.23–29.

23. Пристром М.С., Семененков И.И., Штонда М.В. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2018. – №17. – С.24.

24. Соколов Е.И., Зыкова А.А., Сущик В.В., Гончаров И.Н. // Кардиология. – 2014. – №5. – С.16–21.

25. Суркова Е.А., Дупляков Д.В. // Кардиология. – 2013. – №6. – С.91–96.

26. Титов В.Н. // Клиническая медицина. – 2014. – №12. – С.19–29.

27. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение. – СПб, 2013. – 223 с.

28. Хавинсон В.Х. // Аргументы и факты в Белоруссии. – 2016. – №26. – С.25.

29. Царегородцева С.А., Азин А.Л., Арьев А.Л. Биологический возраст и признаки ускоренного старения при посттравматических стрессовых расстройствах. Перспективы функциональной геронтологии: Тезисы докладов Всерос. конф. – СПб, 2006. – С.152–153.

30. Черныш П.П. Почему мы стареем. – Ташкент, 2016. – 256 с.

31. Collins G.S., Altman D.G. // BMJ. – 2012. – Vol.344. – e4181.

32. De Caterina R. // N. Ingl. J. Med. – 2011. – Vol.364. – P.2439–2450.

33. Dietary ?-linilenic acid inhibits proinflammatory cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in hypercholesterolemic subjects / G. Zhao [et al] // Am. J. Clin. Nutr. – 2007. – Vol.85. – P.385–391.

34. Deluca H.F., Cantorna M.T. // FASEBJ. – 2001. – Vol.15. – P.2579–2585.

35. Drapkina O.M., Shepel R.N. // Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie. – 2015. – Vol.2. – P.48–53.

36. Finkel T., Holbrook N.J. // Nature. – 2000. – Vol.408. – P.239–247.

37. Glueck C.J. // Amer. Heart G. – 1985. – Vol.110 (5). – P.1107–1115.

38. Harris W.S., Poston W.C., Haddock C.K. // Atherosclerosis. – 2007. – Vol.193. – P.1–10.

39. Kalache A., Yatti A. // Успехи геронтологии. – 2003. – №11. – C.7–18.

40. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J. // Circulation. – 2002. – Vol.106. – P.2747–2757.

41. Kee J.H., Keefe J.H., Lavie C.J., et al. // Mayo Clin Proc. – 2008. – Vol.83. – P.324–332.

42. Marchioli R., Barzi F., Bomba N. // Circulation. – 2002. – Vol.105. – P.1897–1903.

43. Martin Y.R., Baker Y.T. Aging and the agent: theories of aging and life extension: Encyclopedia of Bioethics. – NV, 1993. – 300 p.

44. Moertl D., Hammer A., Steiner S., et al. // Am. Heart J. – 2001. – Vol.161. – P.1–9.

45. Okuda N., Ueshima H., Okayama A., et al. //Atheroscklerosis. – 2005. – Vol.178 (2). – P.371–379.

46. Sаnders T.A., Oakley F.R., Miller G.J., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – Vol.17. – P.3449–3460.

 

Медицинские новости. – 2018. – №9. – С. 45-53.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.