Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Sujayeva V.A.

Republican Scientific Practical Center “Cardiology”, Minsk, Belarus

How to optimize energetic balance of cardiomyocyte

in the conditions of a chronic myocardial ischemia

Резюме. Приведен обзор современных литературных данных о патофизиологии формирования ишемии миокарда при хронической ишемической болезни сердца (ХИБС). Представлена новая концепция развития ишемии в виде «Солнечной системы», согласно которой центральным звеном является не гемодинамически значимый стеноз коронарной артерии, а нарушение энергетического баланса кардиомиоцита. С учетом нового взгляда на патологический процесс при ХИБС приведено обоснование необходимости комплексного подхода к коррекции имеющихся нарушений с включением в оптимальную медикаментозную терапию антиангинальных лекарственных средств с разными механизмами действия (гемодинамическое и метаболическое). Отдельное внимание уделено месту миокардиального цитопротектора триметазидина (Предуктал МВ) в комплексной терапии пациентов со стабильной стенокардией с учетом согласительного мнения экспертов Российского кардиологического общества (2012, 2015) и Рекомендаций Европейского общества кардиологов по ведению пациентов со стабильной болезнью коронарных артерий (2013).

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, патогенез, атеросклероз, коронарные артерии, метаболизм, цитопротектор, энергетический баланс, триметазидин, Предуктал МВ.

Медицинские новости. – 2018. – №8. – С. 3–8.

Summary. The review of modern literary data on a pathophysiology of myocardial ischemia at the chronic ischemic heart disease (CIHD) is provided in article. The new concept of development of an ischemia in the form of “Solar system” according to which the central link is not significant coronary artery stenosis but energetic disbalance of a cardiomyocyte is provided. Taking into account a new view on pathological process at CIHD justification of need of an integrated approach is given to correction of the available disturbances with including to optimal medical therapy of anti-anginal medicines with different mechanisms of action (both hemodynamic and metabolic). Special attention is paid to the place of a myocardial cytoprotector of a trimetazidine (Preductal MR) in complex therapy of patients with stable angina taking into account both the expert of the Russian Cardiologic Society Consensus (2012, 2015) and Guidelines of the European Society of Cardiology on the management of stable coronary artery disease (2013).

Keywords: chronic ischemic heart disease, ischemia’s pathogenesis, atherosclerosis, coronary arteries, metabolism, cytoprotector, energetic balance, trimetazidine, Preductal MR.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N8. – P. 3–8.

 

Стабильная стенокардия является одной из наиболее часто встречающихся манифестаций хронической ишемической болезни сердца (ХИБС), зачастую предшествующая более серьезным проблемам (госпитализация, смерть) и вследствие этого представляющая собой «окно возможностей» для проведения профилактических мероприятий. Распространенность стабильной стенокардии в общей популяции достигает 20000–50000/1 млн населения. Ежегодное число новых случаев неосложненной стабильной стенокардии составляет 0,5% среди населения старше 40 лет [14]. Одним из важных социальных последствий стабильной стенокардии является ухудшение качества жизни: до 3,3% населения США и до 1,6% населения во всем мире, что неизбежно приводит к росту расходов на здравоохранение в целом [12, 28, 38].

По данным REACHрегистра, включавшего данные наблюдения 38 602 пациентов с ХИБС, в течение 1 года нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) развивался у 1,4%, нестабильная стенокардия – у 6,44%, реваскуляризация миокарда методом коронарного шунтирования (КШ) проведена у 1,4% пациентов, методом чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) – у 3,8% включенных в исследование. Новые случаи хронической сердечной недостаточности (ХСН) зарегистрированы у 4,9% пациентов, умерли в течение 1 года наблюдения 1,8% включенных в исследование. Таким образом, комбинированная конечная точка (смерть + ИМ + инсульт + госпитализация) ежегодно регистрировалась у 15,2% пациентов с ХИБС, то есть неблагоприятные сердечно-сосудистые события развились у каждых 6 из 20 обследованных [29].

Парадокс стабильной стенокардии заключается также в том, что этот диагноз правильно устанавливается лишь в 34,3–54,6% случаев от фактически имеющейся патологии. Еще у 7,4–12,5% пациентов стенокардия не диагностируется при ее наличии, то есть имеет место гиподиагностика стабильной болезни коронарных артерий (БКА) [26]. В остальных случаях наблюдается гипердиагностика данной патологии. В совокупности нераспознанный или неправильно распознанный диагноз не позволяет оптимизировать антиангинальную терапию даже при наличии высокоэффективных методов консервативного и хирургического лечения заболевания.

Таким образом, в реальной клинической практике стабильная стенокардия по-прежнему остается «недодиагностированной» и «недолеченной» [17, 32]. Как следствие, существенное снижение медицинской и социально-экономической эффективности лечения данной категории пациентов: наличие стенокардии обусловливает 3-кратный рост инвалидности, 1,5-кратный рост утраты профессиональной деятельности и 4-кратный рост депрессии [26].

Относительно роли реваскуляризации миокарда (КШ и ЧКВ) в повышении эффективности лечения пациентов со стабильной стенокардией единого мнения нет, дискуссии в этой области не затихают. Результаты сравнительных исследований, оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) и различных способов реваскуляризации миокарда у пациентов с ХИБС противоречивы (табл. 1).

 

Таблица 1. Сравнительный анализ эффективности реваскуляризации миокарда

и оптимальной медикаментозной терапии при стабильной болезни коронарных артерий

Примечание: РКИ – рандомизированное клиническое исследование, НД – статистически недостоверно.

 

Улучшение клинических исходов выявлено по данным нескольких исследований: в MASS IIпроведение реваскуляризации способствовало уменьшению числа нефатальных ИМ, в COURAGEи BARI 2Ddiabetesв группе ОМТ чаще требовалось проведение дополнительной реваскуляризации миокарда, в MASS IIи BARI 2Ddiabetesпри длительном наблюдении в группе хирургического лечения чаще отсутствовали симптомы стенокардии (см. табл. 1).

Однако улучшения выживаемости при хирургическом/интервенционном лечении в сравнении с ОМТ не установлено ни в одном из приведенных исследований.

К аналогичному выводу пришли S.P. Sedlisи соавт. (2015): выполнение реваскуляризации миокарда как с помощью ЧКВ, так и КШ не приводит к улучшению выживаемости пациентов со стабильной стенокардией в сравнении с ОМТ (рис. 1) [32].

Что же действительно приводит к появлению ишемии миокарда при стабильной БКА? Общеизвестно, что патофизиологической основой формирования ишемии является несоответствие между потребностью миокарда в кислороде/энергии и возможностью их доставки. Начиная с 70-х годов ХХ века, основной причиной развития данного дисбалланса считался окклюзирующий атеросклероз коронарных артерий (КА). Концепция «критического стеноза» была выдвинута в 1974 году K.L. Gouldи K. Lipscomb [15] и просуществовала вплоть до начала ХХI века. К этому времени были получены многочисленные клинические, морфологические и визуализационные данные, ставящие под сомнение концепцию «критического стеноза». Так, по данным некоторых авторов, у 10–25% пациентов, имеющих клиническую картину стабильной стенокардии, отсутствовали «значимые» стенозы КА (≥50%) при инвазивной коронароангиографии (КАГ) [12, 16, 38]. При компьютерной томографической ангиографии (КТА) гемодинамически значимые стенозы КА не выявлены у 15–37% обследованных.

При проведении мета-анализа 48 исследований, включавших результаты как КТА, так и КАГ 64 905 пациентов, F- Y. Huangи соавт. (2016) было установлено, что композитная конечная точка, включавшая неблагоприятные сердечно-сосудистые события (сердечная смерть, нефатальный ИМ, госпитализация по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) или реваскуляризация миокарда), развивалась в 3,17 раза чаще у лиц, не имевших гемодинамически значимых стенозов КА. При исключении из композитной конечной точки реваскуляризации миокарда риск возникновения неблагоприятных исходов в группе пациентов с «чистыми» КА по-прежнему был выше в 2,1 раза (рис. 2). Авторы пришли к выводу, что прогноз у пациентов с ХИБС, имеющих неизмененные и малоизмененные КА, хуже, чем при наличии обструктивного коронарного атеросклероза [16, 32].

Причин для ухудшения прогноза при отсутствии критических стенозов КА – множество. Например, исследователи М. Qintarи соавт. (2016) считают, что для развития ОКС и ИМ важнее не степень стенозирования КА, а разрыв атеросклеротической бляшки [29].

Внедрение современных визуализационных технологий в клиническую практику позволило на более тонком уровне оценить перфузию миокарда при различных формах ХИБС, что привело к расширению взглядов на патогенез формирования ишемии и к появлению современной концепции «Солнечной системы», предложенной M. Marzilliи соавт. (2012) [23]. При этом центральной мишенью, страдающей в результате композитного воздействия многих факторов и их сочетания, является не коронарная артерия, а кардиомиоцит. В развитии энергетического дисбаланса кардиомиоцита значимую роль играет не только окклюзирующий атеросклероз, но и воспаление, эндотелиальная и микроваскулярная дисфункция, коронарный вазоспазм, метаболическая дисфункция, снижение резерва коронарной вазодилятации, дисфункция тромбоцитов, нарушение процессов коагуляции [23].

Таким образом, множественные этио-патогенетические механизмы развития нарушений энергетического баланса кардиомиоцита требуют комплексного подхода к их коррекции. В идеале антиангинальная терапия должна базироваться на механизмах формирования ишемии, выявленных у каждого конкретного пациента (рис. 3).

Согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению пациентов со стабильной БКА 2013 года, назначение ОМТ при стабильной БКА должно осуществляться с учетом принципов медицины, основанной на доказательствах (табл. 2) [24].

Таблица 2. Оптимальная медикаментозная терапия пациентов со стабильной БКА (по 2013 ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease) [13]

Примечания: АГ – артериальная гипертензия; СД – сахарный диабет; БАБ – β-адреноблокаторы; АК – антагонисты ионов кальция; I, IIa, IIb, III – класс рекомендаций; А, В, С – уровни доказанности.

 

Однако данные Рекомендации не могут предсказать индивидуальную реакцию пациента на проводимую терапию, что зачастую требует назначения нескольких антиангинальных лекарственных средств с разными механизмами действия (рис. 4).

В соответствии с современными представлениями наряду с лекарственными средствами, обладающими преимущественно гемодинамическим действием и уменьшающими потребность миокарда в кислороде, комплексная антиангинальная терапия должна включать препараты, влияющие на недостаток энергии. Предуктал МВ решает проблему энергетического кризиса напрямую на уровне кардиомиоцита. Он относится к классу цитопротекторов, нормализующих метаболические расстройства за счет нескольких, до сих пор изучаемых механизмов действия, которые реализуются в условиях сниженного коронарного кровотока [13].

В основе изменений, возникающих при ишемии миокарда, вне зависимости от ее вызвавших причин, лежит снижение синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) [1]. К препаратам, прямо влияющим на синтез АТФ в условиях ишемии, относится частичный ингибитор ?-оксиления длинноцепочечных жирных кислот – Предуктал МВ. В результате частичного переключения процесса образования энергетических источников с окисления в митохондриях длинноцепочечных жирных кислот на окисление метаболита глюкозы (пирувата) происходит оптимизация использования кислорода, так как при окислении пирувата в процессе синтеза АТФ расходуется меньше кислорода, чем при окислении жирных кислот. Это позволяет кардиомиоцитам продолжать синтезировать АТФ в условиях ишемии, за счет чего предотвращается развитие или уменьшается выраженность дефицита энергии в клетках миокарда при недостаточном поступлении кислорода [1, 12].

Кроме того, Предуктал МВ способствует уменьшению оксидативного стресса и апаптоза кардиомиоцитов, выведению участков миокарда из состояния «оглушения» и гибернации [2].

Принципиальным отличием Предуктала МВ от других препаратов, частично тормозящих окисление длинноцепочечных жирных кислот, является его способность встраивать недоокисленные жирные кислоты в фосфолипиды клеточных мембран, что способствует увеличению их стабильности и сохранению целостности. Устраняя или уменьшая негативные последствия ишемии миокарда на этапе развития метаболических нарушений, Предуктал МВ предотвращает возникновение более поздних осложнений (снижение сократительной способности миокарда, электрическая нестабильность, ангинозные боли) [9, 19, 20, 39].

Таким образом, комплексное цитопротективное действие Предуктала МВ реализуется за счет следующих механизмов.

1. Ингибирование окисления длинноцепочечных жирных кислот, стимуляция окисления глюкозы.

2. Уменьшение потребления кислорода для образования АТФ.

3. Уменьшение внутриклеточного содержания лактата, водорода, натрия и кальция.

4. Уменьшение потерь АТФ для поддержания ионного гомеостаза.

5. Уменьшение побочных эффектов от перегрузки кардиомиоцита кальцием.

6. Анти-свободнорадикальный эффект.

7. Уменьшение инфильтрации гранулоцитов в зоне ишемии и реперфузии.

8. Ингибирование апоптоза кардиомиоцитов [13].

Перечень данных механизмов является не полным и по-прежнему представляет собой объект научных исследований. Стабильная стенокардия является одной из начальных стадий патофизиологических изменений при сердечно-сосудистом континууме. Хроническая ИБС кроме стабильной БКА включает в себя последующие этапы континуума – ОКС, ХСН, ишемическую кардиопатию, гибернацию и станинг миокарда. Примечательно, что на разных этапах континуума действие Предуктала МВреализуется за счет разных механизмов с учетом имеющихся нарушений и степени сохранности компенсаторных механизмов. Так, для пациентов с ХСН особенно важным является свойство триметазидина уменьшать развитие фиброза миокарда. Предуктал МВ также оказывает влияние на синтез эндотелина-1 и блокирует рецепторы к этому мощному вазоконстриктору [9].

При острой ишемии миокарда более важным механизмом действия Предуктала МВявляется повышение механической резистентности сарколеммы кардиомиоцита [30, 31]. После реперфузии, которая следует за острым ишемическим эпизодом, сарколемма подвергается реокисгенационному механическому стрессу вследствие тканевого отека миокарда. Повышение резистентности сарколеммы выживших кардиомиоцитов в зоне реперфузии уменьшает зону некроза в области кровоснабжения инфаркт-зависимой артерии, что и защищает миокард от апоптоза [30, 31]. Триметазидин способствует также восстановлению функций митохондрий, пострадавших в процессе ишемии [10, 11].

Действие Предуктала МВ при стабильной БКА реализуется за счет комплексного воздействия. Особенно важным является его синергизм с препаратами 1-й линии для лечения стабильной БКА – ?-адреноблокаторами (БАБ) и антагонистами ионов кальция (АК).

Эффективность комбинированной терапии БАБ с Предукталом МВ была доказана в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) TRIMPOLи TRIMPOL-II [26, 27], а также в исследованиях Sellierи Broustet [33] и в более позднем исследовании – VASCO [37].

В крупном (426 пациентов) плацебо-контролируемом РКИ TRIMPOL-IIдобавление Предуктала МВ к метопрололу способствовало существенному увеличению времени выполнения теста с физической нагрузкой, мощности нагрузки, времени до появления депрессии сегмента ST, времени до развития приступа стенокардии и уменьшению числа принимаемых таблеток нитроглицерина. Причем преимущества оригинального триметазидина были неоспоримы также у тех пациентов, у которых сохранялись приступы стенокардии/ишемия миокарда, несмотря на прием метопролола в максимальных дозах, а также у лиц, имевших возвратную стенокардию [36].

В другом крупном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, проведенном P. Sellierи J.P. Broustet, была продемонстрирована антиишемическая эффективность оригинального триметазидина с модифицированным высвобождением (Предуктал МВ) в дозе 70 мг в сутки у лиц с недостаточным контролем симптомов, несмотря на прием атенолола в дозе 50 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев. Через 8 недель добавления Предуктала МВ к терапии БАБ имело место увеличение времени до появления диагностически значимой депрессии сегмента STпри нагрузочном тесте [33].

Существенный рост толерантности к физической нагрузке, диагностируемый по увеличению общего времени выполнения нагрузочного исследования, за счет добавления Предуктала МВ к БАБ атенололу, был выявлен у пациентов со стабильной БКА и ишемией миокарда физического напряжения в РКИ VASCO [36].

В исследованиях S.C. Manchandaи S. Krishnaswamiбыла доказана эффективность триметазидина в составе комплексной терапии с АК [21, 22].

В 2012 и 2015 годах опубликовано согласительное мнение экспертов Российского кардиологического общества о целесообразности включения триметазидина в комплексную терапию стабильной стенокардии в качестве базового препарата, влияющего на жизнеспособность сердца. Применение Предуктала МВ в комбинации с антиангинальными препаратами, оказывающими влияние на гемодинамические параметры, отчетливо увеличивает антиангинальную и антиишемическую эффективность терапии за счет синергичности действия: увеличивается время до появления ишемии миокарда на ЭКГ, уменьшается их выраженность, на 40–70% сокращается число приступов стенокардии, причем, независимо от ЧСС и АД в момент назначения препарата [6, 8, 18, 25].

В программе ВЫБОР было показано, что 2-месячная терапия Предукталом МВ способствовала значительному улучшению клинического состояния пациентов и уменьшению функционального класса (ФК) стенокардии [7].

Целью открытой наблюдательной национальной программы ВЫБОР-2 было оценить соответствие между рекомендациями по ведению пациентов со стабильной стенокардией и реальной клинической практикой, а также оценить влияние метаболическим цитопротектором триметазидином на клиническое течение заболевания. В программе приняли участие 185 врачей из 46 регионов Российской Федерации, были проанализированы данные 896 пациентов с ИБС [6].

Было установлено, что в реальной клинической практике пациенты зачастую не достигают целевых уровней АД и ЧСС, показателей липидного спектра крови, что сопровождается сохранением приступов стенокардии, несмотря на проводимую терапию, даже при условии ее интенсификации. Вместе с тем, наличие приступов стенокардии тесно ассоциируется с ухудшением прогноза (увеличением риска госпитализации и фатальных осложнений) [34], а также приводит к ухудшению качества жизни и трудового прогноза. При включении Предуктала МВ в ОМТ стабильной стенокардии отмечался рост толерантности к физической нагрузке, уменьшение потребности в нитроглицерине (рис. 5).

Число пациентов с ФК Iстенокардии (что является целью лечения данной категории пациентов) увеличилось в 6 раз – от 5,0% при исходном тестировании до 30,3% – при обследовании через 6 месяцев. Число пациентов с ФК IIIстенокардии (существенно ограничивающим как повседневную бытовую, так и профессиональную активность) уменьшилось в 4 раза – от 26,5% до 6,7% соответственно. Это объективная динамика, верифицированная приведенными на рисунке 5 результатами об увеличении дистанции ходьбы до появления боли и об уменьшении потребности в дополнительном приеме нитроглицерина. Кроме того, продемонстрированный антиангинальный эффект сопровождался уменьшением выраженности одышки и ХСН, что согласуется с полученными ранее результатами исследования ПРИМА [4, 5].

Эти данные согласуются с результатами, полученными в исследовании ПЕРСПЕКТИВА, в котором число пациентов с ФК Iстенокардии за 12 месяцев наблюдения увеличивалось в 7 раз [3]. В более краткосрочных исследованиях ПАРАЛЛЕЛЬ и ВЫБОР число таких пациентов увеличивалось в 3 раза [7].

Выводы:

1. Предуктал МВ (триметазидин) является базовой терапией, способствующей предотвращению изменений метаболизма при ишемии/реперфузии миокарда, которые лежат в основе всех дальнейших электрофизиологических изменений и снижения сократимости миокарда при хронической ишемической болезни сердца.

2. Большинство врачей рассматривают Предуктал МВ как препарат для курсового лечения на период ухудшения. На самом деле именно длительная терапия обеспечивает наилучший результат.

3. Терапия метаболическим цитопротектором должна проводиться длительно.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Аронов Д.М. // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2014. – №4, Т.14. – С.256–260.

2. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. // Новый взгляд. Энергетический обмен сердца. Выпуск 3. – М., 2010. – 12 с.

3. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Д. и соавт. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – №10 (6). – С.70–80.

4. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. // Кардиология. – 2008. – №12. – С.10–13.

5. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Кудряков О.Н., Куликов К.Г. // Кардиология. – 2010. – №4. – С.45–49.

6. Глезер М.Г. Программа ВЫБОР-2 // Кардиология. – 2016. – №56. – С.5.

7. Глезер М.Г., Асташкин Е.И., Новикова М.В. // Кардиосоматика. – 2014. – №5 (2). – С.24–30.

8. Оганов Р.Г., Глезер М.Г., Деев А.Д. // Кардиология. – 2007. – №47 (3). – С.4–13.

9. Anand I., McMurray J., Cohn J.N., et al. // Lancet. – 2004. – Vol.364. – P.347–354.

10. Argaud L., Gomez L., Gateau-Roesch O., et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2005. – Vol.39. – P.893–999.

11. Athyros V.G., Gossios T.D., Tziomalos K., et al. // Arch Med Sci. 2011. – Vol.7. – P.1067–1075.

12. Benjamin E.J., et al. // Circulation. – 2017. – Vol.135. – e146-e603.

13. Chrusciel P., Rysz J., Banach M. // Drugs. – 2014. – Vol.74. – P.971–980.

14. Fox K., Garcia M-A.A., Ardissino D., et al. // Heart J. 2006. – Vol.27. – P.1341–1381.

15. Gould K.L., Lipscomb K. // Am. J. Cardiol. – 1974. – Vol.34. – P.48–55.

16. Huang F - Y., et al. // Medicine. – 2016. – Vol.95. – e3117.

17. Jespersen L., et al. // Clin. Res. Cardiol. – 2013. – Vol.102. – P.571–581.

18. Karpov Yu.A. // Russian Heart Journal. – 2016. – Vol.15, N1. – P.10–16.

19. Liu X., Gai Y., Liu F., Gao W., et al. // Cardiovasc. Res. – 2010. – Vol.88, N1. – P.150–158.

20. Liu Y.C., Li L., Su Q., Liu T., Tang Z.L. // Cardiolo-gy. – 2015. – Vol.130, N2. – P.130–136.

21. Manchanda S.C. // Int. J. Cardiol. – 2003. – Vol.88. – P.83–89. 

22. Manchanda S.C., Krishnaswami S. // Heart. – 1997. – Vol.78. – P.353–357.

23. Marzilli M., Merz C.N.B., Boden W.E., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2012. – Vol.60. – P.951–955.

24. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. // European Heart Journal. – 2013. – Vol.34. – P.2949–3003.

25. Nesukayy E. // Circulation. – 2012. – Vol.15, N125. – e773.

26. Padala S.K., et al. // Journal of Cardiavascular Pharmacology and Therapeutics. – 2017.

27. Peng S., Zhao M., Wan J., et al. // Int. J. Cardiol. – 2014. – Vol.177, N3. – P.780–785.

28. Pepine C.J., et al. // JACC. – 2015. – Vol.66. – P.1918–1933.

29. Qintar M., Spertus J.A., Gosch K.L., et al. // Eur. Heart J. – Quali Care Clin. Outcomes. – 2016. – Vol.2, N3. – P.208–214.

30. Ruixing Y.H. // Arch Med Sci. – 2007. – Vol.3. – S17–S24.

31. Ruiz-Meana M., Garcia-Dorado D., Julia M., et al. // Cardiovasc. Res. – 1996. – Vol.32. – P.587–592.

32. Sedlis S.P., Hartigan P.M., Teo K.K., et al. // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol.373. – P.1937–1946.

33. Sellier P., Broustet J.P. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2003. – Vol.3. – P.361–369.

34. Spertus J.A., Jones P., McDonell M., et al. // Circulation. – 2002. – Vol.106, N1. – P.43–49.

35. Szwed H., Pachocki R., Domzal-Bochenska M., et al. // Presse Med. – 2000. – Vol.29. – P.533–538. 

36. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W, et al. // Eur. Heart J. – 2001. – Vol.22, N24. – P.2267–2274.

37. Vitale C., Spoletini I., Malorni W., et al. // Int. J. Cardiol. – 2013. – Vol.168, N2. – P.1078–1081.

38. Vos T., et al. // Lancet. – 2012. – Vol.380. – P.2163–2196.

39. Zhou X., Li C., Xu W., Chen J. // PLoS One. – 2012. – Vol.7, N7. – e40424.

 

 

Медицинские новости. – 2018. – № 8. – С. 3-8.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.