Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Kozhanova I.N.

Belarusian State Medical University, Minsk

Lisinopril in internist practice in accordance with current recommendations

Резюме. Определены принципы выбора лекарственного средства из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и представлено обсуждение преимуществ применения лизиноприла у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, лизиноприл, клинические исследования, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца.

Медицинские новости. – 2018. – №6. – С. 35–42.

Summary. The purpose of this publication was to determine the principles of the choice of a drug from the group of angiotensin-converting enzyme inhibitors and discuss the benefits of lisinopril using in patients with cardiovascular diseases.

Keywords: angiotensin-converting enzyme inhibitors, lisinopril, clinical trials, arterial hypertension, heart failure, coronary heart disease.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N6. – P. 35–42.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой одну из актуальнейших проблем системы здравоохранения любой развитой страны. Это обусловлено не только страданиями, которым подвергаются пациенты, но и значительным социально-экономическим бременем. ССЗ и их последствия, включающие ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертензию (АГ), сердечную недостаточность (СН), ежегодно занимают верхние строки в рейтингах заболеваемости и причин смертности населения Республики Беларусь [8]. Значительное финансовое бремя ССЗ включает прямые затраты на лечение пациентов в организациях здравоохранения и непрямые затраты, связанные с реализацией социальных гарантий и потерей трудоспособного населения (выплаты по временной нетрудоспособности, инвалидности, уходу, потери валового внутреннего продукта от отсутствия на работе и преждевременной смерти и др.), а также значительные личные расходы пациентов и их семей на амбулаторном этапе лечения [18].

Высокая социальная значимость требует разработки методов диагностики и лечения, а научно-технический прогресс обеспечивает появление новых фармакологических и хирургических медицинских технологий. Актуализация рационального и доказательного подхода к лечению ССЗ реализуется разработкой, обновлением и изданием клинических рекомендаций и/или протоколов, позволяющих практикующим врачам своевременно получать информацию об оптимальных подходах к ведению пациентов [1]. Нормативными документами, регламентирующими оказание помощи пациентам в Республике Беларусь в отношении фармакотерапии, являются Клинические протоколы (утверждены постановлением Министерства здравоохранения), инструкции по применению лекарственных средств (утверждены приказом Министерства здравоохранения), ограничительные перечни лекарственных средств (ЛС) – Республиканский формуляр и Перечень основных лекарственных средств [14, 16, 17].

Актуальный Клинический протокол диагностики и лечения заболеваний системы кровообращения утвержден постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь №59 от 06.06.2017 года и регламентирует ведение пациентов с болезнями, характеризующимися повышенным кровяным давлением; инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией; тахикардией и нарушениями проводимости; заболеваниями, осложненными сердечной недостаточностью. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) представлены в разделах лечения АГ (с поражением сердца, почек и без него), реноваскулярной гипертензии, ИБС (инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия), СН (табл. 1).

 

Таблица 1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в Клиническом протоколе диагностики и лечения заболеваний системы кровообращения

 

Ограничительные перечни ЛС Республики Беларусь регламентируют возможность закупки ЛС за счет государственного бюджета для организаций здравоохранения (Республиканский формуляр) и амбулаторного применения у льготных категорий населения (Перечень основных ЛС) (табл. 2, 3).

 

Таблица 2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в Республиканском формуляре 2018 года

 

Таблица 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в Республиканском формуляре 2018 года

 

Таким образом, белорусские национальные документы конкретизируют клиническое применение трех позиций:

– при почечной недостаточности (креатинин в 2 раза выше нормы) – иАПФ с двойным путем выведения: фозиноприл 5–20 мг/сутки;

– при печеночной недостаточности – лизиноприл – 2,5–20 мг/сутки внутрь в один прием;

– при АД >160/100 мм рт.ст. – исходное назначение комбинированной терапии, в том числе ЛС с фиксированными дозами от низко- до полнодозовых комбинаций.

В остальных случаях выбор конкретного иАПФ требует от клинициста глубоких знаний особенностей клинической фармакологии и принципов персонифицированного применения ЛС.

Принципы комбинированной терапии пациентов с ССЗ оговариваются рядом международных и национальных руководств [1, 5]. Предлагается комбинировать ЛС в соответствии с их фармакокинетическими/фармакодинамическими особенностями и суммацией или потенцированием эффектов взаимодействия (табл. 4).

 

Таблица 4. Рекомендации по выбору лекарственных средств для лечения больных АГ в зависимости от клинической ситуации [5]

Примечание: БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II, иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, БКК – блокаторы кальциевых каналов, β-АБ – β-адреноблокаторы, ТД – тиазидные диуретики, МС – метаболический синдром, СД – сахарный диабет, МИ – мозговой инсульт.

 

Комбинации иАПФ с гидрохлоротиазидом или амлодипином относятся к одним из наиболее востребованных в клинической практике. Диуретики, уменьшая объем циркулирующей крови, приводят к компенсаторной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что ограничивает их эффективность. Добавление иАПФ позволяет снизить активацию РААС и тем самым усиливает эффект диуретика. С другой стороны, известно, что иАПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ. Добавление диуретика в данной ситуации увеличивает активность РААС и обеспечивает повышение эффективности иАПФ. Совместное использование иАПФ и диуретика позволяет взаимно нивелировать побочные эффекты обоих препаратов. Диуретики приводят к повышению экскреции калия, тогда как иАПФ способствуют его задержке, предупреждая тем самым осложнения, свойственные тиазидоподобным диуретикам, и наоборот, диуретики препятствуют развитию гиперкалиемии, вызванной иАПФ.

ИАПФ и дигидропиридиновые БКК обеспечивают несколько механизмов сосудорасширяющего и мочегонного действия, сочетают гипотензивные и антиангинальные свойства, разгружают сердечную мышцу гемодинамически, ослабляя проявления сердечной недостаточности, уменьшают дисфункцию эндотелия (нормализуют баланс регуляторных веществ, контролирующих тонус сосудов), улучшают кровоснабжение головного мозга, уменьшают прогрессирование атеросклероза, препятствуют гипертрофии миокарда и почечной недостаточности. Препараты обеих групп метаболически нейтральны – не нарушают обмен глюкозы, холестерина, мочевой кислоты, что позволяет применять их у пациентов с ожирением, атеросклерозом, сахарным диабетом, подагрой, и не вызывают синдром отмены [19].

Фармакокинетические характеристики лизиноприла определяют особенности применения ЛС у пациентов с кардиальной патологией. Лизиноприл назначается по основным зарегистрированным показаниям:

– лечение АГ и СН;

– лечение пациентов со стабильной гемодинамикой, начиная с первых суток острого ИМ;

– лечение поражения почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа и начальной стадией нефропатии.

Препарат включен в клинические протоколы Республики Беларусь по лечению ряда заболеваний:

· Клинический протокол диагностики и лечения заболеваний, характеризующихся повышенным кровяным давлением [10];

· Клинический протокол диагностики и лечения ИМ, нестабильной стенокардии (в данном протоколе имеется уточняющее указание о предпочтительном использовании лизиноприла у пациентов с печеночной недостаточностью) [10];

· Клинический протокол диагностики и лечения СН [10];

· Клинические протоколы диагностики и лечения взрослого населения с заболеваниями эндокринной системы при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях (лизиноприл входит в схемы коррекции АГ у пациентов с СД и для профилактики).

Таблица 5. Основные фармакокинетические характеристики иАПФ (по L.H. Opie с модификациями)

 

 

В таблице 5 представлена клинико-фармакологическая характеристика иАПФ, объясняющая ряд особенностей дифференцированного применения этих ЛС: у пациентов с поражением почек (фозиноприл – двойной путь выведения), для купирования гипертонического криза (каптоприл сублингвально – короткого действия, непосредственно обладает активностью) или для длительного применения (все остальные иАПФ). Лизиноприл является уникальным представителем группы иАПФ длительного действия. Особенности метаболизма лизиноприла делают его препаратом выбора у пациентов с патологией или повреждением печени, метаболическим синдромом, избыточной массой тела, а также в случае необходимости полифармакотерапии [11]:

– лизиноприл является действующим веществом, не требующим дополнительной трансформации в печени, все остальные иАПФ – пролекарства, поэтому их активность напрямую зависит от функционального состояния гепатоцитов;

– лизиноприл не конкурирует с алкоголем и другими лекарствами за систему цитохромов P450, поэтому возможен его прием совместно с антиаритмическими средствами, сердечными гликозидами, антикоагулянтами и другими препаратами;

– лизиноприл – единственный иАПФ, который не проникает в жировую ткань из-за своей гидрофильности, поэтому у тучных пациентов лизиноприл так же эффективен, как и у лиц с нормальным весом, значит, не возникает необходимости корректировать его дозу в зависимости от массы тела;

– лизиноприл не связывается с белками сыворотки крови, кроме АПФ, что позволяет избежать лекарственных взаимодействий на этом уровне и риска передозировки у пациентов с гипоальбуминемией.

Н.Ф. Шустваль и соавт. [21] изучали сравнительную эффективность и переносимость лизиноприла (Диротон^®, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) и эналаприла у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени и сопутствующим хроническим вирусным гепатитом. Оба препарата примерно одинаково снижали АД, уменьшали периферическое сосудистое сопротивление, улучшали эластичность сосудов, однако лизиноприл достоверно чаще снижал уровень трансаминаз и билирубина по сравнению с эналаприлом, на основании чего авторы сделали вывод о более выраженном гепатопротективном действии лизиноприла. Л.Б. Лазебник и соавт. изучали эффективность Диротона^® у пациентов с АГ и сопутствующей различной патологией органов пищеварения (стеатозом, циррозом печени, язвенной болезнью 12-перстной кишки) и сделали вывод, что эффективность Диротона^® не зависит от выраженности изменений печени у пациентов с АГ [12].

Следует отметить, что значительное количество клинических испытаний лизиноприла проведены с применением препарата Диротон^® и устойчивых комбинаций лизиноприл/гидрохлоротиазид (Ко-Диротон^®) и лизиноприл/амлодипин (Экватор^®) ОАО «Гедеон Рихтер».

Лизиноприл и его комбинации при лечении артериальной гипертензии

Назначение лизиноприла приводит к стойкому снижению артериального давления (систолического (САД) в среднем на 13% (24,46–3,14), диастолического (ДАД) – на 6% (11,7–0,28)) без сопутствующей тахикардии у 50–80% пациентов с АГ [30]. Крупные клинические испытания (ALLHAT, TROPHY, STOP-2, HOTи др.) продемонстрировали тот факт, что лизиноприл не уступает по эффективности другим иАПФ, в том числе эналаприлу [27], тиазидным диуретикам (гидро-хлоротиазид), ?-адреноблокаторам (метопролол, небиволол) [30, 39], БКК (амлодипин, верапамил ретард, нифедипин ретард, фелодипин ретард), БРА (телмисартан [40], вальсартан [33]). В исследовании М.Г. Глезер (2006), в которое было включено 607 пациентов, лечение лизиноприлом (Диротон^®) в дозе 10 и 20 мг (увеличивали дозу Диротона^® через четыре недели у 63,0% мужчин и 64,4% женщин, р=0,732) приводило к выраженному снижению значений АД как офисного, так и зарегистрированного при суточном мониторировании АД (СМАД), что соответствует опубликованным данным о выраженном гипотензивном эффекте лизиноприла, в том числе и при проведении СМАД [3, 4].

В 2013 году опубликованы результаты исследования клинического использования терапии АГ комбинацией иАПФ (лизиноприла) и тиазидного диуретика (гидрохлоротиазида) – препарат Ко-Диротон^® – в повседневной клинической практике у 202 пациентов с АГ. Успешные результаты терапии АГ при использовании Ко-Диротона^® были достигнуты у большинства пациентов. У 142 (70,3%) больных результаты получены при назначении Ко-Диротона^®, содержащего 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гипотиазида. У 33 (16,3%) пациентов снижение АД достигнуто при применении Ко-Диротона^®, включающего 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Таким образом, назначение Ко-Диротона^® позволило нормализовать АД у 175 (86,6%) участников исследования. Остальные пациенты принимали 3 и более групп антигипертензивных препаратов: чаще всего ТД + иАПФ + ?-адреноблокатор. Четырем (2,0%) участникам в конце исследования было рекомендовано уменьшить дозу Ко-Диротона^® [20].

Клиническая эффективность применения комбинации иАПФ/дигидропиридиновый БКК доказана в значительном количестве клинических исследований [9, 31, 37]. В исследовании ACCOMPLISH было продемонстрировано преимущество комбинации иАПФ с БКК над комбинацией иАПФ с ТД. Исследование было остановлено досрочно, когда стало очевидным преимущество комбинации БКК амлодипина и иАПФ беназеприла над комбинацией беназеприла и ТД гидрохлоротиазида (ГХТЗ). В исследовании ASCOT средняя разница АД между группами составляла 2,7/1,9 мм рт.ст. в пользу комбинации иАПФ и БКК. Это свидетельствует о более надежном контроле АД при выборе комбинации иАПФ и БКК, что особенно важно для больных с высоким риском развития ССО. Последующий анализ результатов исследования ASCOT показал, что даже с учетом различий в уровне АД между группами больных в группе БКК и иАПФ частота ССО была на 13% ниже (р<0,014), а ОНМК – на 17% ниже (р<0,018), чем в группе ББ и ТД.

ALFESS было проспективным и многоцентровым открытым исследованием III фазы, изучающим эффективность и безопасность лечения Лизонормом^® (в Республике Беларусь зарегистрирован под торговым названием «Экватор» ОАО «Гедеон Рихтер») у 121 пациента с АГ. Лечение было эффективным у большинства (более чем 92%). Лечение Лизинормом^® было клинически более эффективным, чем предыдущее антигипертензивное лечение иАПФ или БКК. Частота пульса пациентов не изменялась в течение периода лечения. Качество жизни пациентов значительно улучшилось, что было подтверждено клинически [23].

В наиболее обширное проспективное открытое неконтролируемое исследование, выполненное К.В. Протасовым и соавт., были включены 442 пациента в возрасте от 30 до 75 лет с АГ 1–3-й степени, имеющие высокий или очень высокий риск развития ССО, у которых отмечалась неэффективность гипотензивной терапии или ее отсутствие на момент включения в исследование. Полный курс лечения Экватором^® закончили 430 больных (184 мужчины и 246 женщин, средний возраст – 58,0±9,5 года). Срок лечения составил 12–14 недель (в среднем – 12,6 недели). Через 4 недели от начала исследования 174 (48,9%) из 356 пациентов без СД достигли целевого уровня АД. Через 12 недель от начала исследования удовлетворительный контроль АД был достигнут у 275 (77,3%) больных. Среди больных, страдающих СД 2-го типа (n=74), через 4 недели приема препарата целевой уровень АД <130/80 мм рт.ст. достигнут у 12 (16,2%) пациентов, а к моменту окончания исследования – в 26 (35,1%) случаях [7].

Влияние фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина (Экватор^®, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) на показатели периферической, центральной гемодинамики и эласто-тонических свойств артерий, определяемые в течение суток, изучено в проспективном исследовании у 32 пациентов. Было установлено, что Экватор^® обеспечивает стойкий гипотензивный эффект у пациентов с АГ 1–2-й степени с достижением целевого уровня САД/ДАД у 87,5% и 84,4% соответственно. Достаточное снижение периферического АД у пациентов с АГ сопровождается благоприятной перестройкой центральной гемодинамики в течение суток. Впервые была доказана возможность влияния комбинированной антигипертензивной терапии Экватором^® на показатели артериальной жесткости (СРПВ, Aixao) в дневное и ночное время. Был сделан вывод, что комплексное положительное влияние Экватора^® на показатели периферического, центрального АД и ригидности сосудистой стенки позволяют рекомендовать его для постоянной антигипертензивной терапии пациентов с АГ с целью органопротекции для профилактики развития кардиоваскулярных осложнений [13].

Лизиноприл и его комбинации при лечении сердечной недостаточности

В исследовании ALLHAT [24] оценивалась смертность от ИБС и частота ИМ у пациентов в возрасте старше 55 лет, страдающих АГ. По способности предотвращать наступление первичной комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть) не было показано преимуществ ни одного из этих трех лекарственных средств. Лизиноприл оказался значительно эффективнее амлодипина в отношении профилактики развития СН. Клиническое исследование SAMPLE продемонстрировало способность лизиноприла уменьшать гипертрофию левого желудочка. Индекс массы миокарда левого желудочка уменьшался на 15,8% при лечении лизиноприлом в дозе 20 мг/сутки [34]. Лизиноприл улучшал систолическую и диастолическую функции левого желудочка [38]. В исследовании ELVERAбыло обнаружено достоверное уменьшение индекса массы миокарда при назначении лизиноприла пожилым больным с АГ [41].

Эффективность лизиноприла при ХСН была доказана в двойном слепом рандомизированном исследовании ATLAS [35], в которое были включены 3164 пациента с СН II–IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association, NYHA) с фракцией выброса ниже 30%. Больные получали лизиноприл в низких (2,5–5 мг/сутки) и высоких дозах (32,5–35 мг/сутки). Длительность наблюдения составила 39–58 месяцев, в этом исследовании было показано, что даже при назначении в небольших дозах (а из-за склонности к гипотонии далеко не всегда удается применять рекомендованные дозы) иАПФ позволяют добиться улучшения прогноза при этом тяжелом заболевании. Достоверных различий показателей общей смертности между группами больных, получавших высокие или низкие дозы лизиноприла, отмечено не было. Клиническое улучшение также было примерно одинаковым. Однако в группе больных, получавших лизиноприл в высоких дозах, достоверно ниже оказался риск смерти и госпитализации из-за сердечно-сосудистой причины (на 9%, р=0,027), риск госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН снизился на 24%, что означает необходимость достижения по возможности более высоких доз иАПФ. Важно подчеркнуть, что частота побочных эффектов в группе низких и высоких доз лизиноприла оказалась сопоставимой.

Эффективность и безопасность фиксированной комбинации лизиноприл/амлодипин (Экватор^®) была исследована Р. Бакаевым и соавт. у 83 пациентов с АГ 3-й степени ИБС и ХСН. Было установлено, что Экватор^® отличается выраженным и стойким антигипертензивным эффектом и у пожилых больных ГБ II (умеренной) степени, осложненной ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и ХСН II–III ФК по NYHA в 82,9% случаев позволяет достичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.), что сопровождается значительным уменьшением дневной и ночной «нагрузки давлением» на левый желудочек, скорости утреннего подъема САД и ДАД, вариабельности АД, увеличением степени его ночного снижения и тенденцией к нормализации суточного профиля АД. Длительная (на протяжении 1 года) терапия Экватором^® оказывает отчетливое органопротективное действие, способствуя регрессу ГЛЖ, улучшению диастолической и систолической функции левого желудочка, что в 76,3% случаев сопровождается уменьшением выраженности клинических проявлений сердечной и коронарной недостаточности [2].

Лизиноприл и его комбинации при ишемической болезни сердца

Назначение лизиноприла показано в острый период инфаркта миокарда при условии стабильной гемодинамики, начиная с первых суток для предотвращения последующего нарушения функции левого желудочка и развития сердечной недостаточности, а также для повышения выживаемости [6]. В исследовании GISSI-3, включавшем более 19 000 больных, было показано, что прием лизиноприла (5–10 мг), начинавшийся с первых суток ОИМ (при стабильной гемодинамике) и продолжавшийся в течение 6 недель, привел к достоверному снижению общей смертности и существенному улучшению функции левого желудочка [29]. Наиболее эффективным применение лизиноприла было у больных с сопутствующим сахарным диабетом, у которых смертность снизилась в среднем на 32%. Снижение 6-недельной смертности при лечении лизиноприлом составило в среднем 27% и 44% у лиц с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа.

В отношении лечения стабильных форм ИБС показательным является клиническое исследование COURAGE, продемонстрировавшее преимущества консервативной стратегии лечения перед чрескожным коронарным вмешательством. Оптимальная медикаментозная терапия, применяемая в данном исследовании, в числе прочих включала иАПФ лизиноприл [32].

Лизиноприл и его комбинации у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом

Целый ряд крупных клинических испытаний проведен для изучения эффективности лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом (СД). В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании EUCLID было изучено влияние лизиноприла на развитие и прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у 530 больных СД 2-го типа без АГ [28]. Через 2 года уровень микроальбуминурии в группе лизиноприла оказался на 18,8% ниже по сравнению с таковым в группе плацебо. Особенно выраженным был эффект лизиноприла у больных с микроальбуминурией в начале исследования: у них снижение экскреции альбумина с мочой составило 49,7%, в то время как у пациентов с исходной нормоальбуминурией снижение экскреции альбумина с мочой по сравнению с плацебо составило 12,7%. Кроме того, в группе лизиноприла было выявлено снижение риска прогрессирования диабетической ретинопатии на 50% по сравнению с группой плацебо, при этом максимальный протективный эффект лизиноприла в отношении развития и прогрессирования диабетической ретинопатии был отмечен у пациентов с компенсированным СД (при уровне гликированного гемоглобина <7%).

Еще в одном крупном исследовании (3463 больных СД 2-го типа с диабетической нефропатией и АГ) через 3 месяца после назначения лизиноприла помимо снижения АД было отмечено улучшение азотвыделительной функции (почти у 50% больных с исходно повышенным уровнем креатинина этот показатель достоверно снизился). В исследовании также наблюдали положительное влияние лизиноприла на уровень гликированного гемоглобина и липиды крови. Лизиноприл очень хорошо переносился: побочные эффекты были выявлены всего у 2,2% пациентов [36].

Применение комбинированной антигипертензивной терапии лизиноприл/амлодипин (Экватор^®) изучено у 57 больных АГ, ассоциированной с метаболическим синдромом. На фоне проведенной комбинированной антигипертензивной терапии (10 мг лизиноприла + 5 мг амлодипина) полный гипотензивный эффект (или нормализация АД) отмечен у 79,2% больных и частичный эффект – у 20,8%. На фоне 16-недельной комбинированной терапии наблюдали значимое улучшение липидного обмена [1].

В последние годы был опубликован ряд субанализов исследования ALLHAT, в котором оценивалась смертность от ИБС и частота ИМ у пациентов в возрасте старше 55 лет, страдающих АГ и получавших хлорталидон в дозе 12,5–25 мг (15 255 больных), амлодипин в дозе 2,5–10 мг (9048 больных), доксазозин (9061 пациент) и лизиноприл в дозе 10–40 мг в сутки (9054 человека). Исследование в группе доксазозина было остановлено уже через 3,2 года после начала лечения в связи с достоверным повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Десятилетний период наблюдения подтвердил отсутствие различий между лизиноприлом, амлодипином и хлорталидоном по влиянию на риск развития нарушений инсульта в общей популяции пациентов, хотя лизиноприл оказался менее эффективен в группе женщин и чернокожих [42]. Невзирая на отсутствие достоверного влияния лизиноприла на вероятность развития фибрилляции предсердий [25], применение ЛС достоверно (по сравнению с группой хлорталидона на 19%, отношение рисков 0,81, 95% ДИ 0,69–0,95) уменьшало риск возникновения нарушений проводящей системы сердца (атриовентрикулярная блокада первой степени, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, блокада левой ножки пучка Гиса, неполная блокада левой ножки пучка Гиса, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, замедление внутрижелудочковой проводимости) [26].

Доза лизиноприла подбирается индивидуально, в зависимости от основного показания, состояния и сопутствующей патологии. При АГ начальная доза у взрослых пациентов составляет 10 мг (2,5–5 мг у определенных категорий пациентов) и повышается до поддерживающей дозы 20 мг/сутки. Максимальная доза, используемая в клинических исследованиях, составила 80 мг/сутки [6].

У пациентов с СН начальная доза может составлять 2,5 мг/сутки. Шаг повышения дозы не должен превышать 10 мг, интервал между повышениями дозы – не менее 2 недель. Максимальная доза – 35 мг/сутки.

При ИМ в первые 24 часа после появления симптомов первая доза лизиноприла – 5 мг, затем 5 мг через 24 часа, 10 мг через 48 часов и далее 10 мг один раз в сутки. У пациентов с низким артериальным давлением начальная доза должна быть ниже – 2,5 мг/сутки.

Стандартная доза лизиноприла при диабетической нефропатии составляет 10 мг/сутки с повышением до 20 мг/сутки при необходимости.

Лизиноприл полностью выводится почками и необходима коррекция его дозы у пациентов со снижением клиренса креатинина менее 30 мл/мин (табл. 6).

 

Таблица 6. Дозы лизиноприла и их коррекция у пациентов со снижением клиренса креатинина [6]

Примечания:# ^{– прием лизиноприла может быть прекращен на время проведения диализа; * – доза и частота приема лекарственного препарата определяется по параметрам снижения артериального давления; & – максимальная доза лизиноприла составляет 40 мг/сутки.}

 

Лизиноприл, как представитель иАПФ, может назначаться в ситуациях, когда противопоказаны другие антигипертензивные ЛС: при обструктивных заболеваниях легких, перемежающейся хромоте, СД 1-го типа, подагре, тяжелой ХСН, нарушениях атриовентрикулярной проводимости. К применению иАПФ существует очень небольшое количество абсолютных противопоказаний (гиперчувствительность, беременность, стеноз почечных артерий, ангионевротический отек в анамнезе, вызванный иАПФ, наследственный или идиопатический).

В соответствии с современными рекомендациями по лечению ССЗ двойная блокада РААС при совместном применении с иАПФ, антагонистами рецепторов к ангиотензину IIили алискиреном связана с повышением риска возникновения острой почечной недостаточности [6]. Сочетание лизиноприл/тиазидный диуретик, в частности гидрохлоротиазид, и комбинация лизиноприл/амлодипин оказывают дополнительное гипотензивное действие. Реализации принципа удобного для пациента сочетанного применения в виде устойчивой комбинации отвечают препараты Ко-Диротон^® и Экватор^®. Множественность дозировок – 10 мг / 12,5 мг и 20 мг / 12,5 мг лизиноприла/гидрохлоротиазида и 10 мг / 5 мг, 20 мг / 5 мг и 20 мг / 10 мг лизиноприла/амлодипина позволяют обеспечить гибкость дозирования ЛС у пациентов с разным уровнем артериального давления.

Заключение

Ингибиторы АПФ – одни из самых значимых классов лекарственных средств в лечении пациентов с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, нефропатией, ишемической болезнью сердца. Фармакокинетические особенности лизиноприла (гидрофильность, отсутствие связи с белками плазмы) способствуют предсказуемости терапевтического эффекта в назначенной дозе, в том числе у пациентов с избыточной массой тела. Препарат является лекарством, в отличие от прочих представителей иАПФ – пролекарств (за исключением короткодействующего каптоприла), и не нуждается в метаболизме в печени для образования активных метаболитов. Пища не влияет на всасывание лизиноприла. Препарат выводится из организма в неизменном виде через почки. Печень в процессах метаболизма, инактивации и выведения лизиноприла не участвует. Таким образом, лизиноприл является уникальным представителем группы иАПФ длительного действия.

Лизиноприл эффективно снижает артериальное давление, обеспечивая стойкий 24-часовой эффект при однократном режиме дозирования, способствует обратному развитию гипертрофии миокарда и миокардиального фиброза, улучшает систолическую и диастолическую функцию левого желудочка, что предотвращает развитие хронической сердечной недостаточности и увеличивает продолжительность жизни пациентов. У лиц с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа препарат снижает уровень микроальбуминурии, улучшает азотвыделительную функцию почек, а также уменьшает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

В определенных клинических ситуациях лизиноприл можно считать препаратом первого выбора: у пациентов с нарушением жирового обмена, заболеваниями печени, а также при полифармакотерапии.

Включение лизиноприла в Республиканский формуляр и Перечень основных лекарственных средств дает возможность начинать подбор дозы препарата в условиях стационара с продолжением терапии на амбулаторном этапе у пациентов льготных категорий.

Наличие на рынке монопрепарата (Диротон^®)и устойчивых комбинаций (лизиноприл/гидрохлоротиазид (Ко-Диротон^®) и лизиноприл/амлодипин (Экватор^®)) с удобной комбинацией доз, в отношении которых проведены собственные клинические испытания, дает возможность гибкого подбора моно- и комбинированной терапии и повышения приверженности пациентов к лечению.

 

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Абасова Л.И. и др. // Кардиология в Беларуси. – 2011. – №1. – С.14–19.

2. Бакаев Р. и др. // Врач. – 2010. – №2. – С.44–47.

3. Глезер М.Г. // Здоровья Украiни. – 2006. – №17. – С.2–3.

4. Глезер М.Г. // Проблемы женского здоровья. – 2007. – №1. – С.5–15.

5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), Москва, 2010. Системные гипертензии. – 2010. – №3. – С.5–26.

6. Диротон. Инструкция по применению лекарственного средства для специалистов / Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь №256 от 13.03.2017 г.

7. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Тимофеева Н.Ю., Снеткова А.А., Ялымов А.А. // Русский медицинский журнал. – 2012. – №11. – С.554–559.

8. Здравоохранение в Республике Беларусь: Офиц. стат. сб. за 2016 г. – Минск, 2017 – 277 с.

9. Карпов Ю.А. // Русский медицинский журнал. – 2015. – №27. – С.1590–1593.

10. Клинический протокол диагностики и лечения заболеваний системы кровообращения, утвержденный постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь №59 от 06.06.2017 г.

11. Костюкевич О.И. // Русский медицинский журнал. – 2011. – №5. – С.338–343.

12. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Комиссаренко И.А. // Лечащий врач. – 2012. – №7.

13. Нечесова Т.А., Черняк С.В., Ливенцева М.М. // Медицинские новости. – 2017. – №5. – С.26–29.

14. О работе с лекарственным формуляром / Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь №1310 от 08.12.2010 г.

15. Об утверждении клинических протоколов диагностики и лечения взрослого населения с заболеваниями эндокринной системы при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях / Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь №764 от 02.07.2013 г.

16. Положение о перечне основных лекарственных средств и комиссии Министерства здравоохранения Республики Беларусь по формированию перечня основных лекарственных средств / Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от №810 от 21.08.2009 г.

17. Порядок разработки и утверждения клинических протоколов. Инструкция по применению. Регистрационный номер 38–0406 от 28.04.2006 г.

18. Романова И.С., Кожанова И.Н., Гавриленко Л.Н., Сачек М.М. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2015. – №4. – С.16.

19. Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Одинцов В.В., Скворцова Е.М. // Русский медицинский журнал. – 2011. – №4. – С.253.

20. Сушинский В.Э. // Медицинские новости. – 2013. – №3. – С.57–60.

21. Шустваль Н.Ф., Малый В.П., Пеньков Д.Б. // Укр. мед. журнал. – 2004. – №1 (39). – С.45–50.

22. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // European Heart Journal. – 2018. – Vol.39. – P.119–177.

23. Csaba F. и др. // Кардиология в Беларуси. – 2009. – №5. – С.86–98.

24. Davis B.R., Culter J.A., Gordon D.J. // Am. J. Hypertens. – 1996. – Vol.9. – P.342–360.

25. Dewland T., et al. // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. – 2017. – Vol.10.

26. Dewland T., et al. // JAMA. Intern Med. – 2016. – Vol.176, N8. – P.1085–1092.

27. Diamant M., Vincent H. // J. Hum. Hypertens. – 1999. – Vol.13. – P.405–412.

28. EUCLID Study Group. // Lancet. – 1998. – Vol.351. – P.28–31.

29. GISSI-3: / Lancet. – 1994. – Vol.343. – P.1115–1122.

30. Heran B., Wong M., Heran I., Wright J. Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2008, Is.4. – Art. CD003823. DOI:10.1002/14651858.CD003823.pub2

31. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol.359, N23. – Р.2417–2428.

32. Kereiakes D.J., Teirstein P.S., Sarembock I.J., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol.50. – P.1598–1603.

33. Malacco E., Santonastaso M., Vari N.A., et al. // Clin. Ther. – 2004. – Vol.26, N6. – P.855–865.

34. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E., et al. // Circulation. – 1997. – Vol.95. – P.1464–1470.

35. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W., et al. // Circulation. – 1999. – Vol.100. – P.2312–2318.

36. Parving H.H. // J. Diabetes Complications. – 1996. – Vol.10. – P.133–135.

37. Peter S. Sever. // Hypertension. – 2012. – Vol.60. – P.248–259.

38. Rizzoni D., Muiesan M.L., Porteri E., et al. // J. Hypertension. –1997. – Vol.15. – P.197–204.

39. Schiffrin E., Deng L. // Hypertension. – 1995. – Vol.25. – P.699–703.

40. Stergiou G.S., Efstathiou S.P., Roussias L.G., et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2003. – Vol.42. – P.491–496.

41. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J., et al. // J. Hypertens. – 2001. – Vol.19. – P.303–309.

42. Yamal J., et al. // Am. Soc. Hypertens. – 2014. – Vol.8. – P.808–819.

 

Медицинские новости. – 2018. – №2. – С. 35-42.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.