Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

В апреле 2017 года в журнале Американской Ассоциации Сердца и Американской Ассоциации Инсульта Stroke (Инсульт) были опубликованы результаты нового клинического исследования по изучению постинсультных когнитивных нарушений, возможностям их коррекции и профилактики «Исследование ARTEMIDA (A Randomized Trial of Efficacy, 12 Months International Double-Blind Actovegin). Рандомизированное контролируемое исследование по оценке эффективности Актовегина при постинсультных когнитивных нарушениях»*. Один из авторов данной публикации – профессор Владимир Владимирович Захаров (кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, Российская Федерация), а также профессор Сергей Алексеевич Лихачев (заведующий неврологическим отделом РНПЦ неврологии и нейрохирургии, главный внештатный специалист по неврологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь) выступили в качестве модераторов заседания Совета экспертов, посвященного обсуждению результатов исследования ARTEMIDA и связанных с ним научных и клинических проблем**. В заседании приняли участие ведущие специалисты в области неврологии, терапии, психиатрии и клинической фармакологии, представители научно-исследовательских институтов, вузов и организаций здравоохранения Беларуси. Предлагаем вашему вниманию основные моменты состоявшейся научной дискуссии.

 Захаров Владимир Владимирович:

– Сегодняшняя тема – проблема когнитивных расстройств – объединяет не только народы, но и врачей разных медицинских специальностей, поскольку проблема междисциплинарная. Можно упомянуть нейропсихологов, геронтологов, которые вместе с неврологами работают в этом направлении. В России идет спор между неврологами и психиатрами: последние корят неврологов, что те якобы занимаются не своим делом. Нам делить абсолютно нечего: у нас одно дело, одни пациенты. То, что мы подходим к одной проблеме с разных сторон, приносит больше пользы, поскольку, взаимодействуя, мы дополняем друг друга. Очень важно также, что в дискуссии сегодня участвуют терапевты – это врачи, которые первыми видят пациента с когнитивными расстройствами.

Поскольку мы нацелены не только обсудить результаты нового научного исследования препарата Актовегин, оценить эффективность, безопасность и целесообразность его назначения, но и выявить болевые точки, поднять проблемные вопросы, обозначу несколько моментов в контексте нынешнего разговора. Первый – недостаток эпидемиологических исследований, проведенных в наших странах. Эпидемиология – это не только вопросы актуализации проблемы (мы и так знаем, что когнитивные расстройства – достаточно распространенное явление), а, скорее, изучение структуры когнитивных нарушений, правильности постановки диагноза нашими докторами, факторов риска и профилактики. Очень болезненные вопросы – организация медицинской помощи (как первичной, так и специализированной). В Москве, в клиническом центре, который я представляю, создана единственная пока в России клиника памяти, которая претендует на то, чтобы обеспечить специализированное наблюдение за такими пациентами. Второй важный вопрос: должны ли мы слепо следовать международным рекомендациям (если таковые существуют) или целесообразнее учитывать собственный опыт?

Десять лет назад в России мы провели эпидемиологическое исследование когнитивных нарушений. Признаю, оно имеет свои недостатки, но подобных исследований больше не было. Мы посмотрели распространенность когнитивных расстройств среди лиц старше 65 лет на амбулаторном приеме у врача-невролога. Получили ошеломляющие данные: 25% больных на приеме у невролога, вероятно, слабоумны, еще 40% имеют когнитивные расстройства, выходящие за пределы нормы, но не достигающие степени деменции. Была также оценена структура нозологий, среди которых цереброваскулярная болезнь была выявлена у 15% пациентов с когнитивными расстройствами. Доля пациентов с нейродегенеративными заболеваниями составила 60%. Хотя влияние фактора отбора не исключается, выходит, что проблема нейродегенеративных заболеваний, которая почти не обсуждается на конференциях и научных форумах, в 4 раза актуальнее, чем проблема заболеваний сосудов головного мозга.

Кто же должен диагностировать пациентов с когнитивными нарушениями? Мои учителя говорили, что каждый невролог, как и терапевт, должен быть чуточку психиатром. Первыми с пациентами с когнитивными расстройствами встречаются врачи общей практики и терапевты. Как и когда следует проводить исследование на предмет когнитивных нарушений, учитывая, что врач первичного звена очень жестко лимитирован во времени на приеме? Следующий этап – специализированная помощь, которая предполагает создание мультидисциплинарных бригад с участием неврологов, психиатров, нейропсихологов, которые должны работать по общепринятым в стране протоколам диагностических тестов и ведения пациентов, наблюдать их в динамике и оказывать помощь родственникам.

Еще один вопрос – лечение. В 90-е годы прошлого века деменция была объявлена частично курабельным заболеванием. Впервые в истории были разработаны препараты, которые, с точки зрения доказательной медицины, подтвердили эффективность в отношении лечения когнитивных нарушений. Эффект достоверный, но скромный. Более того, далеко не все пациенты имеют показания к проведению такой базисной терапии, например, лица с умеренными когнитивными нарушениями. Согласно американским и европейским рекомендациям, таких пациентов вообще лечить не нужно, а следует пристально наблюдать. То есть сидеть и ждать, пока человек станет дементным и тогда лечить. Абсурдная ситуация, но с позиции буквы доказательной медицины получается именно так. Существует проблема безопасности и переносимости препаратов, в частности ингибиторов ацетилхолинэстеразы, в меньшей степени – мемантина. Основываясь на имеющейся доказательной базе и скромных возможностях терапии, мы должны учитывать собственный опыт использования препаратов, которые исторически применяются в наших странах (нейрометаболические лекарственные средства). Наверно, не совсем правильно пытаться внедрять западные схемы лечения без учета собственного опыта. Проблема нейрометаболической терапии не в том, что она используется или не используется, а в том, что она не имеет достаточной доказательной базы с позиций современной науки, но это исправимо. Сегодня мы можем проанализировать результаты программы ARTEMIDA, построенной по строжайшим канонам доказательной медицины, дизайн которой был взят из аналогичных исследований, проведенных в Европе и Америке. Были использовали те же подходы, шкалы, в итоге мы имеем положительные сопоставимые результаты. Мы увидели, что нейрометаболическая лекарственная терапия – хорошая помощь пациентам с когнитивными нарушениями в дополнение к базисной терапии или в качестве альтернативы, когда та противопоказана или не показана вовсе.

Лихачев Сергей Алексеевич:

– Да, действительно, мы имеем большой круг проблем, которые необходимо решать. Кто же должен диагностировать когнитивные расстройства? Наверное, тот врач, к которому больной пришел. Не думаю, что пациенты с начальными или умеренными проявлениями когнитивных нарушений пойдут на прием к психиатру, скорее всего, они обратятся за помощью к неврологу или терапевту. Можно ли рассчитывать, что эти специалисты будут проводить тестирование во время приема? В силу своей занятости они просто не в состоянии это сделать. Возможно, решить этот вопрос помогут врачи общей практики. Можно привлечь общественные организации, активно использовать сеть Интернет, с ее помощью распространять информацию, выложить специальные таблицы, по которым можно заподозрить деменцию или когнитивные нарушения.

Когда же подобные расстройства выявлены, возникает вопрос: как действовать дальше? Я полностью согласен с тем, что лечение должно быть. Что касается схем лечения, считаю, следует критично прислушиваться к рекомендациям зарубежных коллег. Если в их странах не проводились исследования (как правило, из-за экономических соображений), это абсолютно не значит, что препарат неэффективен.

Еще более проблемный вопрос: что делать с дементным человеком? Существует мировой опыт: за рубежом работают «дома солнца», группы «продленного дня», куда родственники пациентов с когнитивными нарушениями приводят своих близких. За ними осуществляют уход, кормят, создают условия для контакта с домашними животными, читают газеты… то есть создают превентивную среду, которая необходима таким людям. Но что делать с полностью дементными пациентами? По сути, они являются хроническими психиатрическими больными. Решение их проблем приходится проводить под эгидой государства, ведь нужны большие средства для организации такого вида медицинских услуг. Наша задача состоит в том, чтобы донести информацию о растущем серьезном бремени этих проблем до руководящих структур, в том числе Министерства здравоохранения.

Скугаревский Олег Алексеевич (профессор, заведующий кафедрой психиатрии и медицинской психологии БГМУ):

– Полностью разделяю мнение о необходимости мультидисциплинарного ведения данной категории пациентов. К сожалению, к психиатрической помощи в русскоговорящем обществе – особое отношение, поэтому психиатрия становится нужной тогда, когда все остальные расстройства исключены, или когда «поделить» их однозначно между специалистами невозможно.

Сделаю несколько ремарок. У нас огромный опыт ведения пациентов с расстройствами, которые в обыденном сознании врачей-психиатров считаются более понятными. Речь идет о депрессии – расстройствах настроения. Они настолько широко распространены и мультидисциплинарны, что нет повода в этой аудитории об этом говорить. Но все мы прекрасно понимаем, что эта когорта людей «оседает» не у психиатров. Понятно, что, не занимаясь их терапией, нельзя быть уверенными в комплаентности по поводу лечения. Как и в случае с когнитивными нарушениями, пациенты с депрессией не приходят к психиатру прежде всего. Мы решили, что нужно кооперироваться и работать с врачами общей практики и терапевтами. Было сделано огромное количество попыток личных контактов, вовлекали в процесс СМИ, проводили обучающие семинары, готовили литературу, но положительных результатов так и не добились. Не хотят терапевты проводить скрининг и назначать терапию расстройств настроения, часто приводя формальные объяснения, мол, диагностика любых нарушений, относящихся к классификации психиатрической и поведенческой патологии – не их удел. На самом деле это не совсем так: следует различать юридические последствия постановки диагноза и вопросы оказания медицинской помощи.

Еще один нюанс касается терминологии, это очень важный момент. На нем основывается доказательная база подходов к терапии: идет ли речь идет об остром мозговом психосиндроме (делирий) или хроническом (деменция и предшествующие ей состояния), нужно подумать, когда начинать терапию и что назначать. Почему препарат, эффективный при деменции, не рекомендуется для людей с умеренными когнитивными нарушениями? Потому, в частности, что побочные эффекты будут перевешивать небольшие успехи этого лечения. Наоборот, нам известны констатации в отношении экстракта гинкго билоба о том, что он неэффективен в профилактике деменции, на основании того, что в исследовании у пациентов с деменцией не было получено значимых результатов. Я подвожу к мысли о том, что нужно быть очень аккуратными с трактовкой данных, полученных в ходе исследований, на предмет того, можно ли говорить о профилактической составляющей терапии додементных состояний, насколько уместно переносить данные, полученные в результате наблюдения пациентов с деменцией, на пациентов с легкими и умеренными когнитивными нарушениями.

Психиатры занимаются психическими и поведенческими расстройствами. Когнитивные дисфункции в конце концов становятся доступными для обозрения, когда проявляются нейропсихиатрические симптомы, в рамки которых включаются когнитивные нарушения. Когда клиент с когнитивными расстройствами доходит до психиатра, обычно на повестке дня стоит вопрос о его курации как раз в отношении поведенческих нарушений, психомоторного возбуждения, отказа от еды, проблем со сном. Стоит вопрос, насколько повреждения отдельных когнитивных доменов являются значимым клиническим маркером для компетентного вмешательства психиатра. На этом этапе есть смысл смотреть на проявления когнитивных нарушений более глобально: как эти нарушения реализуются в поведенческом плане.

Владимир Владимирович и Сергей Алексеевич говорили о бремени ухода. Оценка уместности в быту, способности выполнять простые или более сложные действия являются внешним маркером когнитивной несостоятельности человека. Знакомясь с результатами исследования ARTEMIDA, я искал подтверждение того, как различного рода препараты, в том числе Актовегин, влияют на косвенные маркеры существования человека. Это вызов для практикующих специалистов: насколько изменения статистических параметров содержат в себе клинически валидный результат, насколько снижение нагрузки на окружающих и сохранность функционирования может экстраполироваться на стандартные отклонения или баллы предложенных шкал, чтобы выступать в качестве веских оснований говорить, что тот или иной препарат действует. Когнитивные домены широко используются в диагностике когнитивной дисфункции, но психиатры уделяют первоочередное внимание таким аспектам психической деятельности, которые касаются возможности тонко реагировать на изменяющиеся обстоятельства.

Еще один нюанс, который достоин внимания и который обсуждается в публикации в журнале Stroke: уместность использования различных шкал, поскольку эффекты «пола и потолка» никто не отменял. Насколько будет чувствительна та или иная шкала к изменениям и/или незначительным проявлениям когнитивного дефицита? Не принимая во внимание данный факт, можно получить ложноположительные или ложноотрицательные результаты. В отношении результатов исследования ARTEMIDA, есть все основания утверждать, что они позитивны.

Окороков Александр Николаевич (профессор кафедры внутренних болезней №2 Витебского ГМУ):

– Что бы у пациента ни заболело, исключая зубную боль, гинекологическую или урологическую патологию, он в первую очередь обратится к терапевту. Согласен, диагностика и лечение когнитивных нарушений в терапевтической практике – актуальная проблема. Несмотря на то, что на терапевтическом приеме на одного пациента отведено 12 минут, врач и за это время, собирая анамнез, может заметить когнитивные нарушения у пациента. На меня большое впечатление произвели приведенные Владимиром Владимировичем данные о высокой частоте встречаемости когнитивных нарушений у пациентов старше 65 лет. Замечу, что в течение года эти расстройства трансформируются в деменцию у 10–15% пациентов, через 4 года – у 55–70%. Важно своевременно определить когнитивный дефицит и заниматься профилактикой.

Почему это имеет огромное значение в терапевтической практике? Сегодня во всем мире наблюдается эпидемия ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Уже существует термин «диабетическая энцефалопатия», которая может приводить к развитию когнитивных нарушений. К тому же нельзя сбрасывать со счетов бремя алкогольной энцефалопатии из-за злоупотребления алкоголем.

Факторы риска всем известны, остановлюсь лишь на опасности, которую таит в себе метаболический синдром. У человека в возрасте 60 лет и старше зачастую встречается сочетание артериальной гипертензии и церебрального атеросклероза, разных форм ишемической болезни, а также сахарного диабета и ожирения, что неминуемо ведет к хронической энцефалопатии (цереброваскулярной болезни мозга или хронической ишемии головного мозга). Есть данные, что у 100% пациентов с артериальной гипертензией через 10 лет отмечаются признаки энцефалопатии, ухудшается память и внимание. Мы учим врачей-терапевтов обращать внимание на особенности артериальной гипертензии, которые способствуют развитию когнитивных нарушений: подъемы ночного давления, высокое пульсовое давление, большая окружность талии, наличие метаболического синдрома, синдрома ночных апноэ.

На практике столкнулся с тем, что убедить принимать статины стоит огромных усилий. В ряде исследований совершенно четко показано, что поздняя форма болезни Альцгеймера обусловлена не только генетическим нарушением хромосом, тому виной и дислипидемия. Высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности способствует процессу отложения амилоида в головном мозге, что провоцирует развитие этой страшной болезни.

Обследование пациентов, в том числе выявление нарушений когнитивных функций, – процесс длительный, мало того, нужно владеть нюансами. Мы-то учим врачей, но сможет, вернее, успеет ли терапевт на приеме это сделать? Действительно, как отмечал Сергей Алексеевич, необходимо внедрять общегосударственные мероприятия. Есть смысл вовлекать в процесс диагностики когнитивных расстройств помощников врача, которые работают в поликлиниках и могут выполнять подобное тестирование. В таком случае терапевт на приеме уже видит пациента и по количеству набранных баллов может определить степень нарушений. Определение степени когнитивных нарушений является важным. Мы пропагандируем методику Mini-Cog, краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE), батарею лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery), которая очень актуальна, хотя, вероятно, достаточно сложна, а также тест рисования часов и т.д. Рекомендуем сделать МРТ или КТ. Возможно, этими методиками следует овладеть врачам-геронтологам, чтобы внести свой вклад в распознавание когнитивных нарушений у возрастных пациентов.

Лечение хронической ишемии мозга и когнитивных нарушений с точки зрения терапевта, в первую очередь, следует начинать с борьбы с факторами риска: отказаться от курения, приема алкоголя, повысить физическую активность, придерживаться здорового питания. Назначая лечение сопутствующей соматической патологии (сердечная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертензия), мы должны добиваться достижения целевых уровней артериального давления, помнить о роли статинов. В новых Европейских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике подчеркивается необходимость лечения статинами с учетом противопоказаний. Совершенно четко доказано, что рациональная терапия артериальной гипертензии должна помочь достичь целевого уровня артериального давления в течение суток. Это обеспечивает профилактику развития кардиоваскулярных катастроф: инфаркта миокарда, тяжелых нарушений ритма, сердечной недостаточности и того же инсульта, после которого когнитивные нарушения наиболее выражены. Но сказать, что рациональная терапия артериальной гипертензии предупредит развитие когнитивной дисфункции на 100 процентов, мы не можем, поскольку этот процесс имеет многофакторный характер.

В нашей практике мы широко назначаем нейроцитопротекторы – Актовегин, Цераксон, в том числе в комбинации, которые хорошо переносятся. Не буду обсуждать схему лечения Актовегином, поскольку для экспертов – это лишнее. При энцефалопатии любого генеза, а также диабетической полинейропатии длительный прием Актовегина дает положительные результаты. Поэтому мы с нетерпением ожидаем поступления вновь на фармацевтический рынок Беларуси таблетированной формы этого препарата, которая отличается удобством применения и минимумом побочных явлений.*

Захаров Владимир Владимирович:

– Насколько мне известно, имеются ретроспективные исследования антигипертензивных препаратов, данные которых свидетельствуют о профилактическом эффекте в отношении развития деменции, но, с точки зрения доказательной медицины, эти результаты не являются достоверными. В ходе проспективных исследований таких убедительных результатов получено не было: во-первых, короткий срок наблюдения, во-вторых, сосудистая деменция – далеко не самая частая и распространенная форма деменции, чаще встречаются нейродегенеративные заболевания. Диагноз «хроническая ишемия мозга» или «дисциркуляторная энцефалопатия» удобен на практике, что определяет его широкую распространенность. Можно прогнозировать, что с появлением эффективного лечения болезни Альцгеймера число случаев диагностики этого заболевания существенно увеличится.

Захаренко Александр Геннадьевич (доцент, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии БелМАПО):

– Один реальный клинический случай впечатлил: на консилиуме было принято решение назначить тяжелой пациентке с осложнениями астматического статуса, длительно находившейся на искусственной вентиляции легких, внутривенное введение 250 мл Актовегина, после чего она пришла в себя, были восстановлены все функции. Многие мои коллеги помнят этот случай и обсуждают до сих пор.

Сегодня делается упор на доказательную медицину, да и мы активно пропагандируем эти принципы, излагая их на лекциях и семинарах. Но я все чаще привожу слова одного известного американского врача, который сказал, что преимущества доказательной медицины перед опытом мыслящего клинициста требуют доказательств. Несмотря на то, что я приверженец доказательной медицины, всегда учитываю индивидуальность пациентов, поскольку существуют особенности фармакокинетики, расовые отличия в действии препаратов и другие факторы. К каждому пациенту нужно подходить индивидуально, а не формально вписывать в рамки статистики. Недопустимо, только ссылаясь на принципы доказательной медицины, лишать пациентов той или иной помощи, в частности, препаратов нейрометаболической терапии. Я являюсь приверженцем нейрометаболической терапии, поскольку имею собственный клинический опыт ведения пациентов, когда лучшие результаты показало назначение Актовегина, в том числе в комбинации с другими нейрометаболическими средствами.

Повреждение и восстановление нервной ткани включают в себя целый ряд взаимосвязанных процессов и событий, поэтому не рекомендуется рассматривать отдельно фармакологическую нейропротекцию и восстановление нервной ткани. В настоящее время важную роль отводят интегративному фармакологическому подходу, сфокусированному на веществах с мультимодальной активностью и плейотропными нейропротективными свойствами: на биологических препаратах, обладающих более чем одним механизмом действия, в отличие от химически созданных малых молекул. Существуют различные эндогенные факторы – защитные механизмы, которые способствуют восстановлению клеток и функций: нейропротекция, нейропластичность, нейрогенез, ангиогенез. С другой стороны – многочисленные факторы разрушения: метаболическая дисфункция, свободные ра-дикалы, эксайтотоксичность, дисфункция эндотелия, апоптоз, некроз.

Актовегин – биологический препарат, получаемый из крови телят: фильтрат плазмы содержит электролиты, микроэлементы, промежуточные продукты белкового обмена и дериваты нуклеиновых кислот, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды и гликолипиды) и т.д. Актовегин, включая в себя более 200 биологически активных компонентов, не содержит эндотоксины, антигены, прионы. Сложный процесс получения Актовегина включает два этапа ультрафильтрации, в конечном итоге молекулярный вес продукта не превышает 5000 Da.

Лекарственное средство Актовегин относится к нейропротекторам, повышающим устойчивость нейронов к гипоксии. Механизм его антиоксидантного действия реализуется за счет переключения с анаэробного на аэробный путь окисления и повышения утилизации глюкозы и кислорода клетками в условиях ишемии. Препарат оказывает инсулиноподобное действие, увеличивает активность ферментов окислительного фосфолирирования, особенно пируваткиназы, при этом синтез АТФ увеличивается в 19 раз, ускоряет синтез углеводов и белков, улучшает микроциркуляцию, что немаловажно, повышает энергетические ресурсы нейронов, предотвращая их гибель. В эксперименте на нейронах крыс показано, что Актовегин уменьшает нейрональный апоптоз, снижает активность каспазы-3 при действии белка ?-амилоида. Актовегин способствует лучшей выживаемости нейронов гиппокампа в условиях церебральной ишемии (S. Meilin и соавт., 2014). Также препарат оказывает нейрорепаративное действие: увеличивает плотность шипиков дендритов по сравнению с контролем при воздействии пептида A? _25-35 (М. Elmlinger и соавт., 2011). В целом, имеется достаточный объем доклинических исследований по препарату.

Применение Актовегина больным с диабетической полинейропатией, помимо улучшения психологического и неврологического статуса, способствует активации нейротрофических процессов (Ю.В. Каракулова и соавт., 2013). Показано улучшение микроциркуляции: уменьшение артерио-венулярного шунтирования, тонуса прекапиллярных артериол, отека интерстициального пространства, а также другие позитивные изменения параметров, характерных для расстройств микроциркуляции при артериальной гипертензии, когда первыми страдают мелкие сосуды, микроциркуляторное русло, а при атеросклерозе – более крупные, большего калибра. При артериальной гипертензии необходимо учитывать нарушение регуляции сосудистого тонуса с преобладанием вазоконстрикции, что приводит к увеличению общего периферического сосудистого сопротивления, ремоделированию микрососудистой стенки, что влияет на упруго-вязкие свойства артериол, тем самым вызывает их склерозирование и гиперактивность. В рецензируемых зарубежных публикациях (А. Fedorovich и соавт., 2012) доказано, что Актовегин уменьшает тонус прекапиллярных артериол и сфинктеров, усиливает фильтрацию, реабсорбцию, уменьшает отек интерстиция и артерио-венулярное шунтирование. Имеет место активация вазомоторной и метаболической функции микрососудистого эндотелия под действием Актовегина. Препарат оказывает эндотелийпротективное действие, являясь средством патогенетической терапии состояний, сопровождающихся повреждением эндотелия и развитием его дисфункции. Таким образом, Актовегин обладает плейотропными эффектами: антигипоксантным (увеличение утилизации кислорода), нейропротективным, нейрорепаративным, микроциркуляторным.

Существует доказательная база клинической эффективности Актовегина при когнитивных расстройствах – основной теме сегодняшнего заседания: умеренное сосудистое когнитивное расстройство, хроническая ишемия мозга при различной сопутствующей патологии – уровень доказательности 2b, при деменции смешанного, Альцгеймерского типа – уровень 1b, то есть высокий уровень (три зарубежных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования), при постинсультном когнитивном расстройстве – 1b (исследование ARTEMIDA, которому посвящена дискуссия).

Опубликованы данные о клинической эффективности препарата Актовегин при умеренных когнитивных расстройствах при хронической ишемии мозга и различной сопутствующей патологией. В работе Н.М. Михайловой и С.И. Гавриловой (2013) «Эффективность терапии патологии Актовегином у пациентов с сосудистыми умеренными когнитивными расстройствами» показано, что Актовегин достоверно улучшал показатели практически по всем когнитивным тестам, отмечено улучшение концентрации внимания, ускорения темпа психической деятельности и процессов запоминания, отмечено также улучшение общего самочувствия, психоэмоционального состояния пациентов, что способствовало уменьшению выраженности астенических симптомов и их исчезновению.

В исследовании Е.Д. Остроумовой (2012) показано, что Актовегин достоверно увеличивает число пациентов с артериальной гипертензией, показатели памяти которых пришли в норму. А.А. Федорович и соавт. (2015) также отмечает эффективность терапии Актовегина у пациентов с артериальной гипертензией и когнитивными нарушениями: наблюдалось достоверное улучшение когнитивных функций, уменьшение размеров перикапиллярной области, увеличение количества функционирующих в состоянии покоя капилляров. Актовегин не обладает вазоактивными свойствами, не вызывает дилатации и констрикции, не влияет на показатели артериального давления, при этом достоверно улучшает память и внимание у пациентов с артериальной гипертензией, даже на фоне адекватной антигипертензивной терапии. Препарат улучшает показатели микроциркуляции, что является важным компонентом комплексного действия по сравнению с другими нейрометаболическими препаратами. В работе профессора В.В. Захарова и соавт. (2008) «Эффективность терапии Актовегином у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с когнитивными нарушениями» наблюдали, что препарат достоверно улучшал показатели кратковременной памяти, причем более выраженно у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, микроциркуляцию, подкорковую интеграцию, а также когнитивную функцию у этих пациентов.

Таким образом, Актовегин улучшает когнитивную функцию у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами при хронической ишемии мозга с различной сопутствующей патологией (артериальной гипертензией, сахарным диабетом), при этом благоприятно влияет на психоэмоциональное состояние пациентов, улучшает настроение, нормализует сон, уменьшает симптомы астении, депрессии, тревоги. Актовегин влияет на микроциркуляторное русло, оказывая дополнительный положительный эффект при сосудистых когнитивных расстройствах, при которых происходит поражение сосудов малого калибра. С учетом благоприятного профиля безопасности, Актовегин является препаратом выбора у пациентов с хронической ишемией мозга и сопутствующей соматической патологией.

Что касается деменции различного генеза, то опубликован систематизированный обзор клинических исследований Актовегина у пациентов с деменцией различного генеза (J. Donoghue, 2013). Показана эффективность, сопоставимая с препаратами, назначаемыми при деменции; переносимость лекарственного средства была хорошей, частота нежелательных побочных явлений была сходной в группах Актовегина и плацебо. Таким образом, Актовегин улучшает когнитивную функцию у пациентов с деменцией различного генеза и общее состояние в целом, обладает благоприятным профилем безопасности и, в отличие от других препаратов, применяемых при лечении деменции (антихолинэстеразные средства, мемантин), хорошо переносится при длительном приеме, в том числе у пожилых людей с коморбидной патологией.

Несколько слов о безопасности препарата. В исследованиях по деменции видим хорошие результаты, переносимость неплохая, наблюдаются лишь минимальные побочные явления в виде снижения зрения, головокружения. Но мы же говорим о лекарстве, значит, без побочных явлений не может быть. При применении Актовегина при диабетической полинейропатии также не отмечали высокой частоты побочных явлений. В отношении прионных болезней Актовегин безопасен. В руководстве ВОЗ по оценке инфекционности тканей при инфекционных спонгиоформных энцефалопатиях (2006) указано, что кровь коров не является источником инфекции, и соответствующим образом собранная кровь телят представляет пренебрежимо малый риск заражения. Прионные инфекции вызывают прионные белки с молекулярной массой 35–36 kDa. Все поставщики телячьей крови проходят необходимую процедуру аудита, осуществляемую компанией Такеда на регулярной основе, история каждой партии крови тщательно отслеживается, ветеринарные сертификаты подтверждают пригодность телят для потребления в пищу человеком. После сложного процесса ультрафильтрации в образцах крови нет ни антигенов, ни прионов, ни эндотоксинов, ни пирогенов, что еще раз подтверждает безопасность препарата Актовегин. Биологическая безопасность используемого сырья Актовегина в отношении прионов была подтверждена Сертификатом соответствия Европейского директората по качеству лекарственных средств (EDQM). Установлено, что производство Актовегина удовлетворяет всем требованиям по предотвращению развития губчатой энцефалопатии, предусмотренного документом Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA/410/01 rev.3) «Дополнение к руководству по минимизации риска передачи спонгиоформной энцефалопатии животных через медицинские и ветеринарные продукты». Данные, подтверждающие безопасность и хорошую переносимость лекарственного средства Актовегин, получены в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Препарат отличается низкой частотой развития нежелательных реакций. Актовегин отвечает всем требованиям безопасности и подтверждает безопасность в отношении развития прионных болезней, а также не стимулирует опухолевый рост. Наиболее частыми нежелательными реакциями на препарат являются аллергические реакции, что свойственно всем лекарственным средствам, в том числе в очень редких случаях – анафилактические реакции, связанные с индивидуальной непереносимостью. Пациенты отмечают болезненность в месте внутримышечной инъекции, поэтому некоторые предпочитают внутривенное введение или таблетированную форму, появление которой на фармацевтическом рынке нашей страны мы ждем с нетерпением. Желательным было бы и наличие готовой лекарственной формы для проведения внутривенных инфузий в определенных клинических ситуациях при оказании стационарной медицинского помощи.

Захаров Владимир Владимирович:

– Поскольку мы начали разговор про Актовегин, хотел бы представить дизайн и результаты исследования ARTEMIDA. Нужно отдать должное компании Такеда, которая инициировала это исследование, несмотря на то, что данный вид нейрометаболической терапии применялся задолго до разработки принципов доказательной медицины. Все присутствующие сегодня на заседании эксперты знают препарат Актовегин, который давно существует на мировом фармацевтическом рынке, эффективно используется и востребован. В таком случае проведение подобного исследования – риск с точки зрения банального здравого смысла, но с точки зрения науки – это большое событие, большой шаг вперед.

Исследование ARTEMIDA было посвящено постинсультным когнитивным расстройствам. Дизайн исследования: международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное, то есть построенное по всем канонам доказательной медицины. Срок наблюдения – 12 месяцев (минимальная продолжительность в соответствии с требованиями, предъявляемыми к исследованиям по антидементным лекарственным препаратам). В течение первых 6 месяцев пациенты получали терапию Актовегином, затем в течение последующих 6 месяцев их наблюдали. Результаты были впервые доложены в 2015 году на 1-м конгрессе Европейской академии неврологии в Берлине, а весной 2017 года были опубликованы в международном рецензируемом журнале Stroke, что говорит о высоком качестве представленных данных.

Федулов Александр Сергеевич (профессор, заведующий кафедрой нервных и нейрохирургических болезней БГМУ):

– В качестве дискуссии позволю себе одну ремарку. Дизайн исследования позиционируется вами как достаточно совершенный. Соглашусь, что было 100-процентное попадание в плане выбора вида деменции для исследования ARTEMIDA. Однако, как известно, нет ни одной научной статьи, которую нельзя было бы улучшить. Исследование недостаточно информативно с точки зрения гендерного представительства в популяции – это первое. Также мне представляется, что чрезвычайно важно было бы отследить отсроченный эффект данного препарата на еще более длительном интервале времени наблюдения, в свете общих проблем деменции, которые мы обсуждали. На одном из совещаний, посвященном аспектам проведения данного исследования, я задал несколько вопросов, касающихся использования возможностей нейровизуализации (минимизирована в этом исследовании). К консенсусу мы не пришли, но я солидарен с профессором Скугаревским, занимающимся нейроморфологическими паттернами, которые сопутствуют ряду психиатрических заболеваний. Поскольку мы рассматриваем материальный субстрат для реализации отдельных нейрокогнитивных кластеров – определенные структуры или популяции клеток головного мозга, было бы чрезвычайно важно и интересно учесть это при планировании очередного исследования, тем более что уже сегодня появились новые поколения приборов для нейровизуализации. Этому вопросу следует уделить серьезное внимание, тогда, может быть, будет уточнен характер плейотропного эффекта компонентов Актовегина.

Захаров Владимир Владимирович:

– Сразу скажу: дизайн исследования – не идеальный, более того, мы намеренно сделали полную кальку с дизайна исследований по базисным антидементным препаратам, которые, согласно общепринятым рекомендациям, используются при деменции. Мы сознательно «скопировали» дизайн исследования, чтобы полученные результаты были сопоставимы с тем лечением, которое существует в мире.

Главная цель исследования – оценить эффективность и безопасность, переносимость Актовегина при симптоматической терапии постинсультных когнитивных нарушений – это первичная конечная точка. В качестве вторичных конечных точек рассчитывали оценить модифицирующее влияние препарата на течение заболевания, способность предотвращать развитие постинсультной деменции и улучшать другие исходы инсульта. Напомню, что сегодня нет ни одного лекарственного средства, которое обладало бы болезнь-модифицирующим эффектом (влияющим на прогрессирование данного заболевания). В исследовании участвовали 33 центра в трех странах (Россия, Беларусь, Казахстан), общее число рандомизированных пациентов (n=503) было сопоставимо с существующими исследованиями антидементных препаратов.

Критерии включения: возраст старше 60 лет, ишемический инсульт, подтвержденный нейровизуализацией. Протокол нейровизуализации был максимально упрощен, поскольку был приближен к условиям рутинной клинической практики, чтобы не затруднять включение пациентов в исследование и своевременно назначать терапию. Исключался очень легкий и очень тяжелый инсульт, в исследование были включены пациенты, набиравшие по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS) от 3 до 18 баллов включительно. Наличие когнитивных расстройств – не больше 25 баллов по тесту МоCA (Монреальская шкала оценки когнитивных функций – диагностическая методика, которая, согласно рекомендации Международного общества по сосудистым когнитивным расстройствам, наиболее чувствительна для диагностики сосудистых когнитивных нарушений), а также способность выполнять нейропсихологические тесты.

Критерии исключения: наличие деменции, кардиоэмболический инсульт на фоне антикоагулянтной терапии, васкулит, инсульт вследствие травмы, одновременное проведение тромболизиса (когда обсуждался протокол исследования, число случаев тромболизиса было невелико), а также наличие тяжелой сосудистой патологии в стадии декомпенсации и непереносимость препаратов.

В ходе исследования использовали шкалу ADAS-cog+ (Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-cognitivesubscale, расширенная версия когнитивной подшкалы шкалы оценки болезни Альцгеймера, первичная конечная точка – изменение через 6 месяцев) по нескольким причинам. Она рекомендована FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для оценки эффективности противодементных препаратов. Весь опыт клинических исследований по деменции базируется только на этой шкале, никто не стал бы рассматривать всерьез результаты, полученные при использовании другой шкалы. ADAS-cog+ имеет свои недостатки: как следует из названия, данная шкала разработана для оценки симптомов болезни Альцгеймера. Наши пациенты априори имели высокий балл по этой шкале, к тому же это другая деменция, не сосудистая. Но, повторюсь, шкалу ADAS-cog+ используют как стандарт. В качестве критерия ответа на терапию используется изменение на 4 балла по шкале ADAS-cog+, что, по мнению FDA, указывает на клинически значимое изменение при деменции.

Вторичными конечными точками служила оценка по шкале ADAS-cog+ через 3 и 12 месяцев (чем меньше время наблюдения, тем труднее показать профилактический эффект). В качестве вторичной конечной точки использовали также шкалу МоCA, которая, как я уже сказал, более чувствительна к сосудистым когнитивным расстройствам, но в отношении которой не было данных о том, насколько она релевантна при оценке в динамике. В дальнейшем мы увидим, что МоCA так же изменяется, как и ADAS-cog+, обе шкалы имели одинаковые тенденции. Вторичной конечной точкой служила также постановка диагноза деменции через 6 и 12 месяцев (это несколько претенциозно, поскольку, как отмечалось, ни одно лекарство или иной способ воздействия сегодня не доказали способность предотвращать развитие деменции). В качестве вторичных точек также оценивали неврологический статус в целом, шкалы инвалидизации, качества жизни и депрессии.

В первые 7 суток от начала инсульта при условии того, что пациент сохранял ясное сознание, мог выполнять нейропсихологические тесты и набирал по шкале МоCA не более 25 баллов, не имел деменции, он включался в исследование и подлежал рандомизации. Случайным образом пациентов разделяли на 2 группы. В первой (основной) группе пациенты получали в первый месяц Актовегин внутривенно по 2 г в сутки, в последующие 5 месяцев – по 2 таблетки 3 раза в день (1200 мг в сутки). Эффективность оценивали через 3, 6 и 12 месяцев по шкале ADAS-cog+ и МоCA. Вторая группа получала аналогичное по внешнему виду плацебо. В результате случайного распределения достоверных различий между группами по демографическим характеристикам не было, хотя в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо отмечалось недостоверно большее количество мужчин и курильщиков.

Исходно по шкале ADAS-cog+ группы не различались, в течение первых 3 месяцев положительные изменения наблюдали и в группе плацебо, и в группе Актовегина. Это не удивительно, поскольку в ранний восстановительный период все неврологические функции, в том числе и когнитивные, восстанавливаются наиболее активно. Через 6 месяцев группы наблюдения отличает разница в 2 балла, что статистически достоверно, но не достигает формального критерия клинической значимости. На мой взгляд, сыграл роль «эффект потолка»: мы брали пациентов с умеренными когнитивными недементными расстройствами, а шкала, не будем забывать, предназначена для оценки динамики при деменции. Но полученные данные позволяют нам сопоставить их с результатами по другим препаратам, к примеру, при использовании мемантина, который в аналогичных условиях продемонстрировал разницу в 2 балла. Поэтому полученный эффект Актовегина через 6 месяцев сопоставим с эффективностью общепринятой базисной антидементной терапии. С учетом того, что это умеренные, недементные нарушения – результат очень хороший. Через 12 месяцев достоверная разница между показателями в группах Актовегина и плацебо достигла 4 баллов, что подтверждает клиническую значимость исследуемого препарата, при том что его применение продолжалось только 6 месяцев. Таким образом, эффект плацебо выходит на плато через 3 месяца, при том что положительный эффект применения Актовегина углубляется вплоть до 12 месяцев наблюдения. При анализе числа респондеров (лиц, ответивших на терапию с улучшением по щкале ADAS-cog+ 4 балла и более) оказалось, что в группе Актовегина через 3, 6 и 12 месяцев достоверно больше пациентов ответили на лечение и соответствовали критерию респондеров по сравнению с группой плацебо.

С учетом ограниченности шкалы ADAS-cog+, в качестве вторичной конечной точки использовали динамику по шкале МоCA. Мы наблюдали точно такую же тенденцию: уже через 3 месяца шкала, специфическая для сосудистой когнитивной патологии, показала достоверные различия между группами, и через год мы получили клинически значимые результаты.

Количество пациентов с развитием деменции в группах сравнения было невелико и тенденция к их меньшему числу в группе Актовегина не была статистически достоверной (в группе Актовегина через 12 месяцев деменция выявлена у 19 человек, в группе плацебо – у 29), что может объясняться относительно коротким сроком наблюдения и количеством пациентов, недостаточным для профилактического исследования.

Достоверных различий между группами в динамике по шкале NIHSS и по остальным использованным шкалам выявлено не было. Результаты оценки нежелательных явлений в данном исследовании подтвердили благоприятный профиль безопасности Актовегина. Следует упомянуть, что в группе Актовегина отмечено недостоверно большее число новых случаев ишемических инсультов, что может быть объяснено определенным дисбалансом между группами по половому составу и числу курильщиков – важным факторам сосудистого риска.

Таким образом, можно констатировать, что через 6 месяцев была достигнута заранее определенная первичная конечная точка – достоверная разница в показателях по основной шкале исследования в пользу изучаемого препарата. Это означает, с точки зрения доказательной медицины, что исследование считается положительным, эффективность Актовегина при постинсультных когнитивных нарушениях абсолютно доказана и этот факт сегодня ни у кого не должен вызывать сомнений. Хочу подчеркнуть, что ARTEMIDA – единственное исследование когнитивных нарушений после инсульта среди антидементных средств: ни ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ни мемантин не изучались у пациентов после инсульта. Причем, это единственное положительное исследование по коррекции умеренных когнитивных нарушений, поскольку другие препараты, которые изучали, в этой клинической ситуации подобной эффективности не продемонстрировали.

Федулов Александр Сергеевич:

– С точки зрения выбора популяции для изучения было 100-процентное успешное попадание, что позволило выявить положительные эффекты препарата, что и продемонстрировал профессор Владимир Владимирович Захаров. Немного повторюсь: нет идеального исследования. Возможно, если бы в ходе этой работы провели более длительную оценку динамики когнитивных нарушений, получили бы интересный материал. Но как непосредственный участник исследования ARTEMIDA хочу отметить, что мы, действительно, в рамках СНГ способны выполнить исследования, отвечающие международным требованиям.

Мы понимаем, что проблему когнитивных нарушений не сможем окончательно разрешить ни в нашей стране, ни во всем мире, учитывая демографическую ситуацию и другие объективные причины. Но есть факторы, которыми можно управлять. На территории наших стран еще не проводили нейроэпидемиологических исследований. Возможно, требуется принятие организационных решений, хотя прав профессор Скугаревский, который отметил юридические аспекты: далеко не каждый пациент, которому будет предложено пройти оценку когнитивной функции, на это согласится. Если же не прийти к консенсусу и организационным выводам, так и останется неудовлетворенной насущная потребность разрешения этих научно-практических проблем.

Мы четко провели грань: различают сосудистую деменцию и нейродегенеративные ее типы. Это огромное поле для реализации различных фармакологических интервенций, что еще раз подтверждает необходимость проведения новых исследований. Меня по-хорошему взволновала информация о том внимании, которое сегодня уделяется когнитивным нарушениям у лиц с сахарным диабетом, что также имеет важное значение.

В плане развития дискуссии замечу, что, на мой взгляд, одного заседания – явно недостаточно: нужно чаще собираться и обсуждать острые вопросы, которые назрели. Взять, к примеру, вопрос адекватного выбора валидированных шкал для скрининга, для оценки динамики клинических проявлений на фоне того или иного препарата, с учетом критериев чувствительности и специфичности…

Захаров Владимир Владимирович:

– Нейропсихология – наука неточная: вы можете посмотреть одного и того же пациента в один день – и получите разные результаты. Все дело в ограниченности метода: под плохим выполнением тестов мы часто подразумеваем когнитивное нарушение, хотя на самом деле здесь нельзя ставить знак равенства. В рамках масштабных исследований 100–1000 больных ограниченность методики нивелируется, а когда имеем дело с конкретным пациентом, то клиническое впечатление и слова родственников в ежедневной клинической практике имеют большее значение, чем результаты прохождения теста по какой-либо шкале. Могу привести примеры, когда диагноз «деменция» ставится, несмотря на то, что пациент выполняет все тесты и наоборот, плохо их выполняет, а у него нет деменции. Данные, полученные в ходе применения шкалы – это информация для размышления, они помогают начинающим специалистам, которые не имеют достаточного опыта клинического ведения пациентов. Что касается научных исследований, то здесь мы должны применять общепринятые подходы, иначе наши данные будут несопоставимы.

Скугаревский Олег Алексеевич:

– Я на самом деле не являюсь защитником шкал. Истина – где-то посередине. С одной стороны, речь идет о проведении обследования, которое необходимо, чтобы результаты исследования приняли во всем мире, с другой стороны, совершенно правильно задать вопрос, какие критерии брать за основу выставления диагноза в реальной клинической практике. Одним словом, хотелось бы объективности. Сегодня в исследованиях, проводимых в психиатрии, если речь идет о когнитивной несостоятельности, правилом хорошего тона является использование батареи нейропсихологических тестов. Глобальная идея этого метода – оценить, как конкретная зона мозга работает в условиях напряжения, то есть дать ей прицельное задание. При изучении дегенеративных состояний разного рода в лабораторных условиях специалисты в области нейропсихологии активно используют эти батареи. Тем более, это становится легко выполнимо с точки зрения растущих технических возможностей.

В 2011 году, когда планировалось исследование ARTEMIDA, было сложно добавить в его дизайн повторные МРТ-исследования. Было бы интересно посмотреть, как после инсульта повреждаются разные регионы головного мозга, вызывая разную функциональную несостоятельность на выходе, какие регионы и функции откликнулись на лечение, а какие – нет. В плане клинического эффекта: если препараты снижают бремя ухода, это огромный бонус. Согласен, что углубленный анализ базы данных, собранной в ходе исследования ARTEMIDA, был бы целесообразен. Хотя понимаю, что это просто невозможно.

Захаров Владимир Владимирович:

– Это абсолютно невозможно, поскольку изначально были поставлены другие задачи, но данное предложение – повод для проведения будущих исследований.

Скугаревский Олег Алексеевич:

– В качестве перспективы новых исследований следует учитывать современные возможности оценки трассирования изменений мозговой ткани с помощью методов визуализации.

Федулов Александр Сергеевич:

– Для перспективных исследований считаю также важным уделять внимание вопросу селекции, тщательного отбора пациентов для включения в исследование.

Усова Наталья Николаевна (доцент, заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской реабилитации Гомельского ГМУ):

 – Мне близок междисциплинарный подход к обсуждаемой проблеме. На амбулаторном приеме сложно организовать нейропсихологическое тестирование пациентов, в стационарах это сделать легче, а в инсультных стационарах – намного проще, так как это не будет воспринято как попытка дискредитировать человека. В терапевтических стационарах это возможно только с согласия пациента. По крайней мере, это позволит обратить внимание докторов на эту проблему.

Существует особенность постинсультных когнитивных нарушений, которых, по моему клиническому опыту, очень много: некоторая потенциальная обратимость. Это неврологический дефицит, который восстанавливается, что мы зачастую видим в клинической практике и в том числе продемонстрировано и в ходе обсуждаемого нами исследования. В последнее время активно ведется изучение нейрогенеза во взрослом возрасте и клинически подтверждается положительное влияние Актовегина на данный процесс.

Нельзя забывать о переносимости лекарственных антидементных препаратов, обладающих массой побочных эффектов в условиях коморбидности и полипрагмазии, их ограниченного количества, а также измененного метаболизма пожилых пациентов. Длительность терапии также обусловливает большие расходы на лечение деменции. В последнее время обсуждается необходимость персонализированного подбора при назначении препаратов для терапии когнитивных расстройств. Показано, что действие антихолинергических антидементных препаратов зависит от скорости метаболизма ферментами группы цитохрома P450, которые у 10–20% европейского населения кодируются специфическими полиморфизмами генов, а результаты фармакогенетических исследований показывают неэффективность данных препаратов у 20% пациентов.

В монографии Матиаса Бэра «Нейропротекция: модели, механизмы, терапия» (2012) изложены требования к идеальному нейропротектору: он должен улучшать синаптическую передачу, нейропластичность, межполушарные взаимодействия, стимулировать когнитивные функции, восстанавливать неврологический дефицит, улучшать энергетический метаболизм и уменьшать оксидантный стресс и при этом не вызывать угнетения психических функций. Препарат должен обладать низкой токсичностью, хорошей переносимостью, и, естественно, не вызывать зависимость. Учитывая данные требования и результаты мультицентровых исследований, можно заключить, что Актовегин соответствует вышеперечисленному: эффективен, безопасен, не вызывает зависимости и хорошо переносится пациентами.

Несколько слов скажу о профилактике когнитивных расстройств, которая просто необходима всем в современном мире. Результаты различных мета-анализов показали, что физическая и умственная активность, средиземноморская диета, а также высокий уровень целеполагания в жизни достоверно снижает риск развития когнитивных нарушений. Такое профилактическое направление наравне со скринингом должно быть реализовано в процессе работы с данным контингентом пациентов.

Лихачев Сергей Алексеевич:

– Наличие ставок психиатров и психологов в штате лечебно-профилактических учреждений является важным, хотя мы понимаем, что такие возможности ограничены. В этой связи следует развивать сотрудничество клиник с немедицинскими университетами страны, где работают социальные психологи, которые с удовольствием идут на контакт и результативное взаимодействие.

Бакалец Наталья Федоровна (доцент, заведующая кафедрой поликлинической терапии и общеврачебной практики Гомельского ГМУ):

– Скажу несколько слов с позиции терапевта. Все чаще слышишь, что узкие специалисты уповают на помощь врача общей практики, возлагая на него большие надежды, что он услышит новую информацию и донесет до пациента… Наша кафедра располагается на базе больницы скорой медицинской помощи. Как правило, сюда попадают пациенты старше 60 лет с коморбидной патологией, чаще всего это артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, метаболический синдром, и, конечно, когнитивные расстройства. Последние начинают проявляться еще в большей степени, когда человек попадает в стационар (зачастую родственники говорят, что он был не таким).

В плане профилактики развития когнитивных нарушений на этапе врача общей практики следует, в первую очередь, воздействовать на ведущие звенья, на те факторы риска, которые являются ведущими в развитии всех последующих механизмов, которые приводят к деменции. Но не все так просто. Взять, к примеру, артериальную гипертензию… Был поставлен вопрос: все ли антигипертензивные препараты смогут спасти от развития деменции? Еще 10 лет назад нами было проведено исследование: наблюдали изменение суточных ритмов гипертонических кризов. В нем приняло участие более 7 000 пациентов. Как показали результаты исследования, гипертонические кризы возникали чаще утром и вечером, причем вечером их намного больше, но сосудистые изменения встречались чаще утром. Не отмечено корреляции между повышением артериального давления и риском развития инсульта. Мы исследовали суточные кривые изменений параметров микроциркуляции, что зачастую приводит к развитию сосудистых поражений: реологические свойства крови, изменения эритроцитов, тромбоцитов, формирование микроаневризм, запустевание капиллярного ложа. Была выявлена четкая взаимосвязь нарушений микроциркуляции и риска развития осложнений. На основе опыта применения Актовегина мы уповаем на улучшение микроциркуляции с его помощью. В настоящее время активно используем лекарственное средство Актовегин у пациентов с гипертоническими кризами, поскольку они обусловливают развитие сосудистой деменции. Установлено, что включение в программу лечения Актовегина позволяет легче и быстрее купировать криз (за 6–12 часов), исключает необходимость приема большого количества антигипертензивных препаратов, предотвращает развитие осложнений. Актовегин очень хорошо показал себя в плане воздействия на микроциркуляцию.

Я рада участвовать в данном форуме. Тема когнитивных нарушений пока далека от приоритетов терапевтов. В задачи терапевта традиционно включается необходимость нормализовать артериальное давление, обнаружить и вылечить пневмонию, компенсировать сахарный диабет... когнитивными расстройствами терапевт не занимается. Думаю, смогу донести поднятые вопросы до коллег – врачей-терапевтов, чтобы обсудить возможности ранней диагностики и расширить область применения препарата Актовегин, который действительно показал свою эффективность.

Штонда Марина Викторовна (доцент, заведующая кафедрой терапии БелМАПО):

– Сегодня мы затронули очень актуальную тему. Когнитивные нарушения – это нездоровье. Учитывая, что здоровье на 10% определяется медицинской помощью, во многом зависит от образа жизни человека, в терапевтической практике делаю акцент на профилактику. Это особенно важно отметить, поскольку, согласно сложившимся тенденциям, уже к 2020 году в Беларуси 100% врачей первичного звена здравоохранения будут работать по принципу врача общей практики, то есть 80% обращений пациентов будут начинаться и заканчиваться на уровне первичного звена, в 20% случаев будет оказываться специализированная помощь. Врачи-терапевты не отказываются содействовать в вопросах диагностики когнитивных нарушений. Но пациент придет к терапевту не с жалобами на психическое нездоровье, а с артериальной гипертензией, фибрилляцией предсердий, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом 2-го типа. В таком случае врачу нужен инструмент для короткого скрининга на приеме. Диагностику следует проводить на начальном этапе, как можно раньше с момента развития нарушений. Какого алгоритма действий придерживаться терапевту? С записью в карточке «когнитивное расстройство под вопросом» направить к неврологу или психиатру? Пойдет ли такой пациент? Где золотая середина? Пациент, который приходит к нам на прием, часто принимает большое количество лекарств: антигипертензивные препараты, антикоагулянты, диуретики, сахароснижающие средства… Если же будут выявлены когнитивные нарушения, требуется длительная нейропротективная терапия, которой, кстати, нет в клинических протоколах, да и соответствующих препаратов нет в перечне основных лекарственных средств. Нужны некие национальные рекомендации, на которых будет основываться решение о назначении нейропротективной терапии, и врач сможет руководствоваться официальным документом.

Захаренко Александр Геннадьевич:

– Провизоры и клинические ординаторы всех специальностей, которые проходят курсы повышения квалификации на нашей кафедре, подготовлены к таким вопросам. В рамках курсов первичной подготовки и повышения квалификации по клинической фармакологии глубоко изучаем средства метаболической терапии, также преподаем курс фармакотерапии сосудистой патологии сердца и мозга. Организуем выездные семинары и читаем лекции практикующим врачам по всем интересующим вопросам.

Карпечина Оксана Анатольевна (заведующая неврологическим отделением Могилевской областной больницы):

– В качестве нейропротекторного препарата, как средство метаболической защиты мозга, депротеинизированный дериват крови телят включен в клинический протокол лечения пациентов с нетравматическими внутричерепными кровоизлияниями (Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №55 от 01.06.2017 г.). Это можно расценивать как шаг признания значимости лекарственного средства руководством Министерства здравоохранения. Если Актовегин будет включен в протоколы лечения пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, когнитивными расстройствами, мы будем только «за».

Белявский Николай Николаевич (доцент кафедры неврологии и нейрохирургии Витебского ГМУ):

– Сегодня результаты научного исследования стали подтверждением моего клинического опыта использования Актовегина – больше 15 лет консультирую коллег из отделения реанимации областной больницы. Здесь концентрируется значительная часть «сосудистых» пациентов. С точки зрения эффективности терапии, назначение Актовегина является одним из клинически обоснованных шагов. Это и было подтверждено результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ARTEMIDA, в ходе которого наша Витебская областная клиническая больница выступила в качестве одного из центров. Можно поздравить всех участников исследования: это первый проект, который объективизировал эффективность Актовегина в профилактике постинсультных когнитивных нарушений с точки зрения доказательной медицины. Полученные данные мы должны использовать в своей клинической практике.

Хочу привлечь внимание к так называемым бессимптомным сосудистым нарушениям. Как это связать с нейропротекторной терапией? Эффективность определенных препаратов при смешанной деменции, болезни Альцгеймера, постинсультных дементных расстройствах имеет высокий уровень доказательности, в том числе продемонстрированный в ходе исследования ARTEMIDA, а вот в отношении умеренных когнитивных расстройств при хронических ишемиях – оставляет желать лучшего. Недавно попала на глаза одна из последних публикаций в том же журнале Stroke под названием «Профилактика инсультов у пациентов с так называемыми бессимптомными или скрытыми сосудистыми поражениями головного мозга». Что вкладывается в понятие «бессимптомные или скрытые сосудистые поражения»? Их диагностируют с помощью методов нейровизуализации сосудистых поражений: МРТ, в меньшей степени – КТ. Это скрытые когнитивные, двигательные нарушения, нарушение походки, скрытые психические расстройства. По мнению авторов публикации, при этом существует высокий риск развития инсульта. Есть официальные американские рекомендации о необходимости мероприятий по первичной профилактике инфаркта мозга: борьба с факторами риска, прием антиагрегантов, при необходимости – антикоагулянтов, статинов и хирургическая коррекция. У меня сложилось такое впечатление, что под этими бессимптомными или скрытыми сосудистыми поражениями скрыт термин «дисциркуляторная энцефалопатия», который до сих пор применяется в нашей стране.

Представляется целесообразным проведение дальнейших углубленных исследований эффективности Актовегина в лечении и профилактике когнитивных нарушений при скрытых сосудистых поражениях головного мозга, возможно, в рамках нового международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования.

Наумова Галина Ивановна (доцент, заведующая отделением пароксизмальных состояний Витебского диагностического центра):

– В нашей стране зарегистрирован ряд средств специфической коррекции когнитивных расстройств, относящихся, в частности, к препаратам, действующим на нейромедиаторные системы, а также вазоактивного действия, метаболического действия. Как уже отмечалось, с позиций доказательной медицины группа холинергических препаратов показала свою состоятельность, достоверно улучшая самочувствие пациентов с деменцией. К сожалению, реальное потребление этих средств в условиях нашей системы здравоохранения крайне незначительно. Если говорить о приверженности нашего населения к нейрометаболической терапии, проанализировать данные, какие препараты и как долго они представлены на рынке Беларуси, сравнить соотношение цены и качества, то следует напомнить, что Актовегин успешно и широко применяется в нашей стране с 1995 года.

Действительно, до исследования ARTEMIDA не существовало доказанных подходов к терапии умеренных когнитивных и постинсультных когнитивных нарушений. Хочу отметить также, что в ходе нашей встречи речь не зашла о когнитивных нарушениях, которые возникают в послеоперационном периоде. Это не единичные пациенты, они приходят на прием и предъявляют жалобы на когнитивное снижение, которое ухудшило их качество жизни. В данной ситуации в качестве профилактики теоретически обосновано использование метаболической нейропротекции. В настоящее время имеется ряд публикаций по данной проблеме.

Алексеенко Юрий Владимирович (доцент, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии Витебского ГМУ):

– Результаты исследования ARTEMIDA должны быть восприняты медицинским сообществом и войти в практику. Есть также еще одна важная сторона – образовательная. Речь идет о студентах, будущих врачах, которым мы должны донести результаты этого проекта. Необходимы простые и логические ответы на вопросы о том, кто, где и каким образом должен выявлять когнитивные нарушения. Кто? Это врач передового звена, врач-терапевт или врач общей практики. Не думаю, что нужно делать акцент на деменции, поскольку в данном случае поезд уже ушел (куда актуальнее вопросы ухода), нужно сосредоточить все усилия на выявлении когнитивных расстройств. Нужно подчеркнуть, что есть простые практические подходы, а также есть результаты научных исследований.

Наша проблема в том, что мы студентам хотим преподнести все в ретроспективном варианте: после проведения многочисленных дополнительных обследований и экспертизы очень легко рассуждать и показывать студентам. На самом деле нужно объяснить, с чего начинать. Когда у человека появляется сомнение в своей когнитивной стабильности, это тот самый случай, когда необходима разумная профилактика, если же пациент начинает задумываться о мероприятиях по оптимизации образа жизни, уже необходимо вмешательство специалиста, который в дальнейшем сможет прогнозировать и корригировать ситуацию. Мы немножко застряли в понимании цереброваскулярной патологии, но это отдельная тема, благо, мы уже отошли от грубого понятия «дисциркуляторная энцефалопатия»… Наша задача – объяснить и преподать, только тогда специалисты будут понимать и применять то, чему мы их научили.

Чаще всего когнитивная патология имеет комбинированное происхождение: сосудистые изменения, дегенеративные процессы, интоксикации, злоупотребление алкоголем, эндокринологическая патология, то есть дефицитные состояния в разных соотношениях плюс возраст-зависимая патология с учетом биологического возраста пациента, что является дополнительным фактором, накладывающим отпечаток на клиническую ситуацию. В такой ситуации нужно идти эмпирическим путем.

Да, действительно, мы имеем право и возможности для лечения, с учетом ряда факторов и индивидуальных особенностей пациента. К счастью, выбор есть. Очень важна безопасность фармакологических препаратов. Учитывая протяженность во времени процесса, необходимо не мгновенное воздействие, а поддержание метаболического уровня и сохранения нейронального резерва, который позволил бы обеспечить нормальное функционирование. Речь идет о повторных курсах лечения, в таком случае фактор удобства имеет огромное значение, поскольку обусловливает приверженность пациента терапии.

Еще одна важная деталь – упредительный характер нейропротекции. Очень непростая тема: восстановить не все так просто. В чем же упредительный характер воздействия? Понимая закономерности развития сосудистого процесса и прогрессирования, назначая нейропротекторные препараты, мы пытаемся сгладить возможные срывы, колебания метаболизма сосудистой природы, микроциркуляции, что становится спасением для многих пациентов, то есть мы пытаемся повысить переносимость экстремальных воздействий. Это рациональный и доступный подход, реализуемый в настоящее время на эмпирическом уровне.

ARTEMIDA – это первый крупный проект в области когнитивных нарушений вследствие инсульта, который базируется на принципах доказательной медицины. Вместе с нашими знаниями должны развиваться и методы медицины – мы нуждаемся в новых, более тонких инструментах. Это естественный процесс и, к счастью, перспективы есть, и они очень увлекательны. Теперь остается донести полученные знания до аудитории студентов и практикующих специалистов, чтобы они смогли применить их на практике.

Федулов Александр Сергеевич:

– В данном ключе хотел предложить ознакомить и нашу русскоязычную аудиторию с опубликованной в журнале Stroke статьей, в которой изложены полученные в ходе проведенного крупного масштабного исследования результаты. Это будет способствовать внедрению в практику, возможно, позволит внести изменения в стандарты терапии на основе обоснованных с точки зрения доказательной медицины данных.

Захаров Владимир Владимирович:

– Согласен. Исследование ARTEMIDA достойно нескольких публикаций, чтобы была возможность взглянуть на проблему когнитивных нарушений с разных сторон.

Резюмируя встречу, эксперты сделали следующие итоговые замечания:

Скугаревский Олег Алексеевич:

– Счастлив не напугать своими словами, а быть услышанным и понятым. Взгляд психиатра позволит подсказать, что лучше использовать в практике выявления когнитивных нарушений. Состоявшееся обсуждение заинтересованных лиц является примером практически ориентированного варианта использования результатов научного труда в здравоохранении.

Федулов Александр Сергеевич:

– В ходе дискуссии, касающейся проведенного исследования ARTEMIDA, в которой сегодня приняли участие компетентные специалисты, сделал для себя несколько выводов. Рассматривая проблему развития когнитивных нарушений, которые включают множество нозологических форм, нужно актуализировать концепцию раннего старта лечения. Благодаря тому, что ARTEMIDA состоялась, а таблетированная форма препарата, надеемся, будет вскоре зарегистрирована, существующая доказательная база должна стимулировать нас к тому, чтобы имеющимися доступными средствами (организационными, научными и образовательными) имплементировать в сознание практических врачей необходимость раннего выявления и коррекции когнитивных нарушений.

Пользуясь возможностью, а также учитывая тесное взаимодействие неврологических сообществ двух стран, в присутствии нашего коллеги из России решил предложить организовать и провести серьезное эпидемиологическое исследование, тем более, что сейчас под патронажем двух академий наук проходит ряд генетических исследований в российской и белорусской популяциях. Возможно, было бы оправданным провести пилотное исследование по нейроэпидемиологии когнитивных нарушений в белорусской популяции, что, собственно, прозвучало в ходе сегодняшнего обсуждения аспектов фармакогенетики. Эта тема становится очень актуальной, учитывая появление новых фармакологических препаратов.

Тема нейрогенеза неоднократно звучала, однако, как часто деликатно выражаются, это не вполне изученная тема. Мне кажется, что проведение совместных исследований российских и белорусских ученых позволит продемонстрировать эффекты Актовегина и подобных ему плейотропных препаратов, оценить, как лекарственное средство действует на нейрогенез в реальной ситуации. Многим экспертам, как и вам, Сергей Алексеевич (вы активно занимаетесь клеточными технологиями), известно, что выращивание стволовых клеток происходит в среде, которую получают из эмбриональной сыворотки телят. Таким образом, есть огромное поле для деятельности, проведения фундаментальных исследований, которые могут послужить основой для разработки новых лекарственных подходов.

Алексеенко Юрий Владимирович:

– Буквально несколько фраз… Нейропротекция существует. Пора двигаться дальше от наивных представлений о патогенезе сосудистых и дегенеративных поражений мозга. Будущее за персонализированной медициной, базирующейся на основе использования маркеров поражения нервной ткани и генетических аспектов фармакотерапевтического воздействия.

Окороков Александр Николаевич:

– Обсудив результаты исследования ARTEMIDA, мы еще раз убедились в том, что действие препарата Актовегин – многогранное, переносимость – хорошая. В клинической практике давно сформировалась позиция использования данного лекарственного средства в комплексной терапии патологии головного мозга. Предстоит разработать и внедрить в практику врачей алгоритм, опросники или шкалу, которые позволят на первоначальном этапе выявлять когнитивных нарушения, а в числе нейропротекторов будем продолжать рекомендовать Актовегин, который, уверен, необходимо назначать в первую очередь. Область применения Актовегина значительно расширяется. Меня впечатлил тот факт, что в исследовании ARTEMIDA после проведения терапии сохраняется и нарастает эффект уменьшения когнитивной дисфункции. Разве это не убедительно? На мой взгляд, более чем.

Захаров Владимир Владимирович:

– Мы обозначили основные проблемные точки: взаимодействие специалистов, релевантность шкал, возможности терапии, качество исследований. Мы не поставили никаких точек, только запятые, но предложили новую информацию – пищу для размышления.

Лихачев Сергей Алексеевич:

– Хочу поздравить компанию Такеда с завершением клинического исследования ARTEMIDA и публикацией достойных результатов. Это большой труд, итог огромной работы. Полученные результаты стали подтверждением мнения, сложившегося о препарате Актовегин в ходе клинического наблюдения: препарат эффективен.

Подготовила Татьяна Ясевич, редакция журнала «Медицинские новости»