Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
Pronko T.P., Kindaliova V.H.
Grodno State Medical University, Belarus
Efficacy of correcting of arterial stiffness with a fixed triple combination
of antihypertensive drugs in patients with hypertension after a cerebral infarction
Резюме. Обследовано 46 пациентов с артериальной гипертензией II степени после перенесенного инфаркта головного мозга (атеротромботический подтип) давностью более 6 месяцев. Группу I cоставили 23 человека, получавших стандартную гипотензивную терапию. В группу II вошли 23 человека, принимавших препарат с фиксированной тройной комбинацией периндоприла / индапамида / амлодипина (Трипликсам®, «Лаборатория Сервье», Франция). Исследовали параметры жесткости артерий и дисфункции эндотелия. После проведенной 12-недельной терапии произошло снижение артериального давления (АД) в обеих группах. В группе I целевых цифр АД <140/90 мм рт.ст. достигли 69,6% пациентов, в группе II – 82,6% (р=0,038). Скорость распространения пульсовой волны снизилась в обеих группах. В группе II увеличилась эндотелийзависимая вазодилатация (р=0,017), снизились эндотелин-1 (р=0,003), сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (р=0,000027), сосудистый возраст (р=0,005). Таким образом, применение препарата Трипликсам® приводит к улучшению функции эндотелия, замедляет процессы ремоделирования сосудистой стенки.
Ключевые слова: Трипликсам®, жесткость артерий, артериальная гипертензия, инсульт.
Медицинские новости. – 2018. – №5. – С. 43–46.
Summary. Study population included 46 patients with arterial hypertension II grade after a cerebral infarction (atherothrombotic subtype) with duration more than 6 months. Group I included 23 persons who received standard antihypertensive therapy. Group II consisted of 23 people who received the fixed triple combination of perindopril / indapamide / amlodipine (Triplixam® Laboratory Servier, France). The parameters of arterial stiffness and endothelial dysfunction were studied. After a 12-week therapy there was a decrease of blood pressure (BP) in both groups. In group I of target level of BP <140/90 mm Hg reached 69.6% of patients, in group II – 82.6% (p=0.038). The pulse wave velocity decreased in both groups. In group II, endothelium-dependent vasodilation increased (p=0.017), endothelin-1 decreased (p=0.003), cardiovascular vascular index and vascular age decreased respectively (p=0.000027; p=0.005). Thus, the use of the drug Triplixam® leads to an improvement in endothelial function, slows down the process of remodeling the vascular wall.
Keywords: Triplixam®, arterial stiffness, arterial hypertension, stroke.
Meditsinskie novosti. – 2018. – N5. – P. 43–46.
Проблема лечения артериальной гипертензии (АГ), несмотря на наличие в настоящее время большого количества гипотензивных лекарственных средств, по-прежнему остается актуальной. Согласно современным рекомендациям, лечение АГ должно быть направлено как на достижение целевого уровня артериального давления (АД), так и на коррекцию поражения органов-мишеней, важнейшим из которых является сосудистая стенка [9]. Жесткость сосудистой стенки отражает степень ремоделирования сосудистого звена как органа-мишени у пациентов с АГ и определяется как морфологическими особенностями ее структуры (с возрастом, по мере прогрессирования АГ она увеличивается), так и динамическим компонентом тонуса гладкой мускулатуры, связанного с функциональной активностью сосудистого эндотелия и его дисфункцией [4]. Повышение жесткости сосудистой стенки способствует прогрессированию АГ, развитию ее осложнений и ухудшению прогноза [2]. Поэтому коррекция жесткости сосудистой стенки является актуальной научно-практической задачей.
В ходе данной работы проведена оценка эффективности коррекции параметров жесткости сосудистой стенки у пациентов с АГ после перенесенного инфаркта головного мозга препаратом Трипликсам® («Лаборатория Сервье», Франция)с фиксированной тройной комбинацией периндоприла, индапамида и амлодипина.
Материалы и методы
Проведено проспективное открытое рандомизированное одноцентровое исследование. Рандомизация проводилась простым способом. Обследование проходило на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней Гродненского государственного медицинского университета. Получено информированное согласие на участие в исследовании, протокол которого был одобрен комитетом по биомедицинской этике Гродненского государственного медицинского университета.
Обследовано 46 человек с АГ II степени после перенесенного инфаркта головного мозга (атеротромботический подтип) давностью более 6 месяцев. В зависимости от проводимой терапии пациенты были поделены на две группы. Группу Icоставили 23 человека, получавших стандартную антигипертензивную терапию, включавшую в себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): лизиноприл – 15 человек (21,25 мг/сутки) или периндоприл – 8 человек (5,33 мг/сутки), тиазидный диуретик (ТД): индапамид – 14 человек (2,5 мг/сутки), антагонисты кальция (АК): амлодипин – 12 человек (6,25 мг/сутки). Из них на терапии двумя препаратами находилось 20 человек (иАПФ+ТД – 11 человек), (иАПФ+АК – 9 человек), на терапии тремя препаратами – 3 человека (АК+иАПФ+ТД).
Группу II составили 23 человека, получавших препарат Трипликсам® («Лаборатория Сервье», Франция)с фиксированной тройной комбинацией периндоприла (6,09 мг/cутки) / индапамида (1,52 мг/cутки) / амлодипина (5,22 мг/cутки).
Пациенты обеих групп принимали аторвастатин в дозе 10–20 мг/сутки.
Всем проводили общеклиническое обследование. Измерение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам мышечного типа осуществлялось с помощью аппаратно-программного комплекса «Импекард-М» (Беларусь) [7]. Показатели жесткости артерий: сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (СЛСИ), лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), сосудистый возраст у обследуемых лиц определяли при помощи сфигмоманометра-сфигмографа VaSeraVS-1500NFukudaDenshi (Япония) [5]. Для исследования уровня эндотелина-1 использовали набор для иммуноферментного анализа Human EDN1 (Endothelin-1) ELISA Kit Cat. №ЕН0648. Диапазон измерения уровня эндотелина-1 в данном наборе составил 1,25–80 пг/мл. Все исследования проводились дважды: исходно и через 12 недель терапии.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 10.0. Представление данных соответствовало характеру их распределения: при нормальном (по критерию Колмагорова – Смирнова с поправкой Лилиефорса) – в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), при отличном от нормального – в виде медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей (LQ; UQ). Достоверность различий количественных показателей определялась при помощи критерия Вилкоксона (сравнение двух связанных групп). Показатель «динамика» (Д) рассчитывали как разность значений после и до назначенной терапии. Положительные значения Д свидетельствовали об увеличении анализируемого показателя в результате лечения, отрицательные – об уменьшении. Данные, представленные в виде процентов, сравнивали с помощью Differencetests между двумя пропорциями. За критический уровень достоверности нулевых гипотез при исследовании принималось значение р≤0,05.
Результаты и обсуждение
В таблице 1 представлена клиническая характеристика исследуемых групп. Как видно из данных таблицы, группы I и II были сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим характеристикам, биохимическим показателям крови.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп
Показатель
|
Группа I
|
Группа II
|
Пол (мужчины / женщины), n
|
16 / 7
|
14 / 9
|
Возраст, лет
|
59 [52; 62]
|
62 [55; 65]
|
Продолжительность АГ, лет
|
20,4±14,4
|
17,4±12,1
|
Курящие лица, n
|
9 (39,13%)
|
5 (21,74%)
|
Индекс массы тела, кг/м2
|
27,71±2,83
|
28,11±4,67
|
Окружность талии, см
|
92,15±15,99
|
93,52±18,93
|
Глюкоза, ммоль/л
|
4,69±0,61
|
4,78±0,80
|
Общий холестерин, ммоль/л
|
5,31±1,21
|
4,87±1,15
|
Креатинин, мкмоль/л
|
91,58±23,92
|
93,52±18,93
|
Скорость клубочковой фильтрации
по формуле CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2
|
77,33±22,64
|
70,33±23,53
|
В таблице 2 представлена динамика уровней систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) у обследуемых лиц.
Таблица 2. Динамика уровней систолического и диастолического артериального давления у обследуемых лиц
Показатель
|
Группа I
|
Группа II
|
до лечения
|
после лечения
|
до лечения
|
после лечения
|
САД, мм рт.ст.
|
150 [130; 160]
|
140 [130; 140]##
|
150 [140; 170]
|
130 [130; 140]***
|
ДАД, мм рт.ст.
|
90 [80; 90]
|
90 [80; 90]
|
90 [90; 95]
|
80 [80; 90]**
|
ЧСС, уд./мин
|
72 [60; 75]
|
67 [61; 71]
|
68 [61; 76]
|
62 [58; 74]*
|
Примечание: САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений, ## – достоверные отличия показателей до и после лечения в группе I, р≤0,01; * – достоверные отличия показателей до и после лечения в группе II, где * – р≤0,05, ** – р≤0,01, *** – р≤0,001.
Исходно группы были сопоставимы по всем гемодинамическим параметрам. После проведенной 12-недельной терапии произошло снижение АД в обеих группах. Однако динамика САД в группе I составила -8,26±15,57 мм рт.ст., в группе II – -22,83±17,11 мм рт.ст., что достоверно выше по сравнению с показателем в группе I (р=0,042). Динамика ДАД в группе I составила -1,74±10,72 мм рт.ст., а в группе II – -12,17±9,02 мм рт.ст., что достоверно выше по сравнению с показателем в группе I (р=0,009). В группе I целевых цифр АД <140/90 мм рт.ст. достигли 69,6% пациентов, в группе II – 82,6% (р=0,038). После проведенной 12-недельной терапии ЧСС в группе I не изменилась, в группе II произошло достоверное снижение ЧСС (р=0,037).
Как видно из таблицы 3, исходно параметры жесткости сосудистой стенки и уровень эндотелина-1 в исследуемых группах были сопоставимы. После проведенной 12-недельной терапии ЭЗВД повысилась в группе II (р=0,017). Референсные значения ЭЗВД в группе I были достигнуты у 31,58% обследуемых, в группе II – у 63,16% (р=0,032). После проведенной терапии уровень эндотелина-1 в плазме крови снизился только у пациентов группы II (р=0,003), СРПВ уменьшилась в обеих исследуемых группах, СЛСИ снизился только у пациентов группы II (р=0,000027), ЛПИ в обеих группах достоверно не изменился. Сосудистый возраст достоверно отличался после проведенной терапии в группе II (р=0,005). Спустя 12 недель терапии он сравнялся с паспортным у 34,8% лиц группы I и у 78,3% лиц группы II (р=0,032).
Таблица 3. Динамика параметров жесткости сосудистой стенки у обследуемых лиц
Показатель
|
Группа I
|
Группа II
|
до лечения
|
после лечения
|
до лечения
|
после лечения
|
ЭЗВД, %
|
-6,5 [-25,2; 12,6]
|
5,7 [-23,5; 14,3]
|
-5,6 [-30,1; 9,6]
|
9,2 [-1,6; 25,12]*
|
Эндотелин-1, пг/мл
|
13,1 [9,4; 19,5]
|
9,9 [7,5; 14,5]
|
13,2 [9,1; 25,1]
|
5,7 [4,1; 10,7]**
|
СРПВ, м/c
|
11,7 [7,5; 16,3]
|
5,1 [3,5; 11,5]#
|
11,8 [5,1; 14,1]
|
7,4 [5,4; 9,0]*
|
СЛСИ
|
9,1 [8,2; 9,4]
|
8,8 [7,9; 9,6]
|
9,0 [7,9; 10,1]
|
8,6 [7,5; 9,4]**
|
ЛПИ
|
1,1 [1,0; 1,2]
|
1,1 [1,0; 1,1]
|
1,0 [0,9; 1,1]
|
1,0 [1,0; 1,1]
|
Cосудистый возраст, лет
|
65 [58; 75]
|
62 [52; 77]
|
67 [55; 77]
|
62 [55; 68]*
|
Примечание: ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация; СРПВ – скорость распространения пульсовой волны; СЛСИ – сердечно-лодыжечно сосудистый индекс; ЛПИ – лодыжечно-плечевой индекс; # – достоверные отличия показателей до и после лечения в группе I, р≤0,05; * – достоверные отличия показателей до и после лечения в группе II, где * – р≤0,05, ** – р≤0,01.
Полученные нами данные по достижению целевого уровня АД согласуются с результатами крупных европейских исследований, где не было 100% достижения целевого уровня АД. Так, в исследованиях PIANIST и PAINT пациенты с АГ высокого риска получали в течение 4 месяцев препарат Трипликсам® («Лаборатория Сервье», Франция), целевые уровни АД были достигнуты в 72,1% и 76% случаев соответственно [13, 15]. Полученные нами данные согласуются и с данными A. Nagay и соавт., по результатам исследования которого 86,4% пациентов с АГ высокого риска достигли целевого уровня АД после 12 недель применения препарата Трипликсам® («Лаборатория Сервье», Франция)[12].
В исследовании COMPILOR впервые был поставлен вопрос о наличии дополнительных (плейотропных) эффектов различных классов антигипертензивных препаратов, не связанных со снижением АД, и о возможности их влияния на параметры жесткости сосудистой стенки [10]. По результатам данного исследования, на фоне приема иАПФ+ТД СРПВ снизилась на 9%, при этом не было выявлено корреляционной связи между степенью снижения АД и степенью снижения СРПВ [10]. По результатам нашего исследования также не было выявлено корреляционной связи между степенью снижения АД и параметрами жесткости артерий.
Н.В. Дроботя и соавт. в 2016 году провели анализ влияния на параметры сосудистой жесткости фиксированной комбинации иАПФ+ТД в течение 12 месяцев у пациентов с АГ II–III степени. Исследователи оценивали параметры сосудистой жесткости спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев терапии. По результатам данного исследования, регресс ремоделирования стенок аорты и магистральных артерий проявился в снижении СРПВ аорты на 20% от исходных значений через 6 месяцев и уменьшением СЛСИ на 12% через 3 месяца. Биологический возраст артерий снизился на 8% через 3 месяца терапии и достиг паспортного возраста пациентов к 6 месяцу [3]. По данным Е.Д. Головановой, применение фиксированной комбинации иАПФ+ТД в течение 6 месяцев привела к снижению СЛСИ и сосудистого возраста у пациентов с АГ II–III степени [1]. Как видно из литературных данных, срок, необходимый для регрессии процессов ремоделирования сосудистой стенки, довольно продолжительный при применении двойной фиксированной комбинации препаратов (иАПФ+ТД, иАПФ+АК) и составляет от 4 до 12 месяцев.
По результатам нашего исследования, мы видим достоверное улучшение функции эндотелия в виде повышения уровня ЭЗВД и снижения эндотелина-1 в плазме крови, а также снижение значения СЛСИ и достижение соответствия биологического возраста артерий паспортному в группе II уже спустя 12 недель терапии. Полученные данные можно объяснить синергизмом составляющих компонентов препарата Трипликсам® («Лаборатория Сервье», Франция)и устранением эффекта «ускользания» гипотензивного действия. Так, под влиянием периндоприла снижается уровень АПФ в плазме и сосудах [16], увеличивается уровень брадикинина и улучшается соотношение брадикинин / ангиотензин II, возрастает экспрессия эндотелиальной NO-синтазы и повышается уровень оксида азота в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов [14]. Индапамид обладает прямым вазодилатирующим действием, благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и простогландина Е2 в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора [8]. Амлодипин в свою очередь взаимодействует с медленными кальциевыми каналами (L-типа) клеточных мембран, уменьшает поступление кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается АД и общее периферическое сопротивление сосудов [6]. Кроме того, амлодипин обладает антиоксидантными свойствами, что приводит к увеличению продукции оксида азота, коррекции дисфункции эндотелия [11].
Заключение
Применение как стандартной терапии, так и фиксированной тройной комбинации периндоприла / индапамида / амлодипина в составе препарата Трипликсам® («Лаборатория Сервье», Франция)у пациентов с АГ после перенесенного ишемического инсульта уменьшается САД и ДАД. Однако динамика снижения САД и ДАД у пациентов, принимающих трипликсам, достоверно выше (р=0,042). В группе I целевых цифр АД <140/90 мм рт.ст. достигли 69,6% пациентов, в группе II – 86,2% (р=0,038).
Применение фиксированной тройной комбинации периндоприла / индапамида / амлодипина в составе препарата Трипликсам® («Лаборатория Сервье», Франция)приводит к улучшению функции эндотелия (увеличение ЭЗВД, снижение уровня эндотелина-1), замедляет процессы ремоделирования сосудистой стенки путем улучшения параметров жесткости артерий (снижение СРПВ, СЛСИ) у пациентов с АГ после перенесенного ишемического инсульта.
Применение фиксированной тройной комбинации периндоприла / индапамида / амлодипина в составе препарата Трипликсам® («Лаборатория Сервье», Франция)приводит к снижению сосудистого возраста у пациентов с АГ после перенесенного ишемического инсульта.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Голованова Е.Д. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – Т.4, №1. – С.62–66.
2. Гончаров И.С., Ахметов Р.Е., Александрия Л.Г., Виллевальде С.В., Котовская Ю.В. // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – №22 (3). – С.53–60.
3. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Малахов М.В., Пироженко А.А. // Артериальная гипертензия. – 2016. – №22 (2). – С.217–226.
4. Михин В.П., Болдырева Ю.А., Чернятина М.А., Громнацкий Н.И. // Медицина и здравоохранение. – 2015. – №5 (25). – С.39–44.
5. Оценка сердечно-лодыжечного сосудистого индекса при кардиоваскулярных заболеваниях / А.Н. Сумин [и др.] // Методические рекомендации для врачей общей практики, терапевтов, кардиологов. – Кемерово, 2014. – 44 с.
6. Петровская Н.В., Желнов В.В., Комарова И.С. // Русский медицинский журнал. – 2009. – №18. – С.1164.
7. Полонецкий Л.З. и др. // Медицинская панорама. – 2005. – №7. – С.40–43.
8. Селюк М.Н., Козачок Н.Н. // Украинский медицинский журнал. – 2010. – №2 (76). – [Электронный ресурс]. – https://www.umj.com.ua/article/3004/kombinirovannaya-antigipertenzivnaya-terapiya-prioritety-segodnya
9. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension [Еlectronic resource]. – 2013. – Mode of access: http://journals.lww.com/jhypertension/Citation/2013/07000/2013_ESH_ESC_Guidelines_for_the_management_of.2.aspx
10. Asmar R., Topouchian J., Pannier B., et al. // J. Hypertens. – 2001. – №19 (4). – Р.813–818.
11. Berkels R., Taubert D., Bartels H., Breitenbach T., Klaus W., Roesen R. // Pharmacology. – 2004. – Vol.70. – Р.39–45.
12. Nagay A., Khamidullaeva G., Abdullaeva G., Kha-fisova L. // Journal of Hypertension. – 2017. – Vol.35, N9. – Р.191.
13. Pall D., Szanto I., Szabo Z. // Clin. Drug Investing. – 2014. – Vol.34, N10. – Р.701–708.
14. Squire L.B., O’Kane K.P.J., Anderson N., Reid J.L. // Hypertension. – 2000. – Vol.36. – P.132–136.
15. Toth K. PIANIST Investigators. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2014. – Vol.14, N2. – Р.137–145.
16. Zhuo J., Ohishi M., Mendelson F., Florey H. // J. Hypertension. – 2000. – Vol.8 (Suppl. 4). – P.5–24.
Медицинские новости. – 2018. – №5. – С. 43-46.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.