Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Bova A.A.

Belarusian Medical State University, Minsk

Effectiveness of valsartan on various stages of cardiovascular continuum

Резюме. Сердечно-сосудистые заболевания представляют основную проблему для здравоохранения в Республике Беларусь. Вопросы лечения нозологических единиц, составляющих сердечно-сосудистый континуум, постоянно совершенствуются. Активно изучается воздействие на нарушение функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Валсартан – один из наиболее изученных препаратов по воздействию на основные составляющие сердечно-сосудистого континуума, такие как артериальная гипертензия, метаболические расстройства, сахарный диабет, почечная недостаточность.

Ключевые слова: валсартан, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, ангиотензин.

Медицинские новости. – 2018. – №3. – С. 66–72.

Summary. Cardiovascular diseases constitute the main problem for public health in the Republic of Belarus. The treatment of the main nosological units constituting the cardiovascular continuum is constantly being improved. The impact on the disruption of the functioning of the renin-angiotensin system is constantly improving. Valsartan is one of the most studied drugs for affecting the main components of cardiovascular continuum such as arterial hypertension, metabolic disorders, diabetes mellitus, renal insufficiency.

Keywords: valsartan, arterial hypertension, cardiovascular diseases, angiotensin.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N3. – P. 66–72.

Центральное место в развитии событий сердечно-сосудистого континуума занимает ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Задолго до развития клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается активация основных гормонов РААС и их негативное влияние на структуру и функцию многих органов и систем. РААС – одна из важнейших гуморальных систем, регулирующих гемодинамику, электролитный и водный обмен. Ее активация – это универсальный компенсаторный механизм, позволяющий пережить кратковременные гемодинамические нарушения. Однако длительное воздействие различных факторов риска, таких как повышенное артериальное давление (АД), гиперхолестеринемия, ожирение, сахарный диабет (СД) и т.д., приводит к хронической гиперактивацииРААС. Она становится основным самостоятельным звеном патогенеза заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) и является важнейшей мишенью фармакотерапии. Таким образом, развитие артериальной гипертензии (АГ), эндотелиальной дисфункции, нефропатии идет последовательно от факторов риска – к тяжелым поражениям органов-мишеней и смертельному исходу (развитию хронической сердечной недостаточности), что обусловлено нарушением функционирования РААС (рисунок).

РААС представляет собой систему ферментов и гормонов, своеобразный каскад, запускаемый вырабатываемым ренином в почках в ответ на снижение перфузии юкстагломерулярного аппарата [5, 37]. Ангиотензин II – клинически наиболее значимый биологический активный пептид, входящий в РААС (есть и другие пептиды – ангиотензин III, IV, 1-5, 1-7). Ангиотензин II, оказывающий эффекты через рецепторы четырех типов (АТ1, АТ2, АТ3, АТ4), является центральным действующим звеном РААС. Наиболее хорошо изучены рецепторы к ангиотензину II 1-го и 2-го типов (АТ1 и АТ2). Рецепторов АТ1 в организме значительно больше и их стимуляция ангио-тензином II в основном реализуется такими эффектами, как артериальная вазоконстрикция, повышение гидравлического давления в почечных клубочках (вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол), сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция вазопрессина, эндотелина 1, высвобождение ренина, усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпато-адреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая – в надпочечниках), стимуляция процессов ремоделирования сосудов и миокарда (пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов и фиброз миокарда).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным высвобождением АТ1-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными.

Основные эффекты ангиотензина II опосредуются АТ1-рецепторами, что и послужило основанием клинического применения селективных блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА II).

БРА II, получившие название сартаны, по-прежнему остаются самым молодым классом антагонистов РААС, а клинический опыт и широта их применения в кардиологической практике неуклонно растет. Выраженный органопротективный эффект и отличная переносимость БРА II сегодня определяют их стремительный рост по частоте назначения в мире, а в некоторых странах рассматривается вопрос об их безрецептурном отпуске наряду со статинами в рамках программ первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Начиная с 1999 года, Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) БРА II рекомендованы для длительного лечения АГ. Уже через 4 года после регистрации первого препарата (лозартан) БРА заняли прочные позиции во всех национальных и международных консенсусах по лечению АГ, а в 2005 году были включены в рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Впоследствии оказалось, что благоприятные эффекты блокады РААС выходят за рамки не только снижения уровня АД, но и даже за пределы органопротекции. Речь идет обантиатеросклеротическом эффекте, о профилактике развития СД, нарушений ритма, в частности ФП, а также о суммарном снижении сердечно-сосудистого риска. Четко показаны положительные эффекты блокирования РААС для постинфарктного ремоделирования левого желудочка (и/или обратного развития его гипертрофии при АГ), сердечной недостаточности (СН), инсульта, а также различных стадий поражения почек при АГ и СД и восстановления эндотелиальной функции.

В итоге длительная история клинического применения ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов (иАПФ), а в последующем БРА II, постепенно сформировала современное взвешенное понимание места каждой группы препаратов в блокировании РААС и реализации клинического эффекта такого воздействия.

В начале 90-х годов прошлого века был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов, эффективный при приеме внутрь – лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного и нефропротективного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются несколько синтетических непептидных селективных блокаторов АТ1: валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан и др. БРА – высокоселективны к АТ1-рецепторам и по характеру взаимодействия с ними могут быть конкурентными или неконкурентными антагонистами рецепторов ангиотензина II, одни являются фармакологически активными (валсартан, телмисартан, ирбесартан, эпросартан), другие – представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан). Валсартан, антагонист рецепторов ангиотензина II непептидной природы, необратимо, высокоспецифично и избирательно блокирует рецепторы 1-го типа. Валсартан – лекарственный препарат, молекула которого является активным веществом. Он не блокирует рецепторы типа АТ2, которые продолжают выполнять свою функцию. Даже в высоких концентрациях валсартан не связывается со многими другими типами рецепторов [69].

Валсартан является одним из самых изученных БРА. Проведено более 150 клинических исследований с изучением более 45 точек оценки эффективности. Общее число пациентов, включенных в клинические исследования, достигает 100 тысяч, из них более 40 тысяч были включены в исследования с изучением заболеваемости и смертности, влияния валсартана на выживаемость пациентов. Валсартан – препарат, сочетающий высокую эффективность с хорошей переносимостью, отсутствием риска развития значимых лекарственных взаимодействий и простотой использования. Действие валсартана приводит к стабильной блокаде АТ1-рецепторов. С течением времени не наблюдается увеличения количества рецепторов или снижения их чувствительности. Валсартан не изменяет частоту и ритм сердечных сокращений, ортостатическую адаптацию после изменений положения туловища, а также гемодинамических реакций вследствие симпатической стимуляции после нагрузки. Для реализации терапевтического эффекта препарата не требуется метаболических превращений. Он эффективен независимо от пола и возраста, как при кратковременном, так и при длительном применении [5–7, 38, 42].

Антигипертензивная эффективность валсартана

БРА являются одним из классов препаратов, рекомендованных в качестве лекарственных средств первого ряда в лечении АГ [5, 38]. В клинической практике в качестве антигипертензивного препарата валсартан применяется с 1996 года: тогда впервые было отмечено, что гипотензивный эффект валсартана в дозе 80 мг/сут не уступает эффекту эналаприла в дозе 20 мг/сут. Но при этом валсартан отличается лучшей переносимостью, реже вызывает сухой кашель [13, 14]. По данным J.M. Mallionetal, частота сухого кашля в группе терапии валсартаном были в 4 раза меньше, чем в группе эналаприла [14]. БРА эффективны в лечении АГ как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Наиболее рациональными являются комбинации БРА с диуретиками и антагонистами кальция [38]. Синергизм действия препаратов разных классов способствует не только более выраженному снижению АД, но и уменьшению числа нежелательных реакций [38]. Так, назначение диуретиков приводит к активации РААС [10, 42]. БРА блокируют этот нежелательный эффект и потенцируют действие диуретиков, увеличивая экскрецию натрия почками. Комбинированное назначение диуретиков и БРА предотвращает такие нежелательные метаболические эффекты диуретиков, как гипокалиемия, гиперурикемия и нарушение углеводного обмена [10, 42]. В исследовании D.A. Calhoun и соавт. у пациентов с АГ 3-й степени монотерапия валсартаном в дозе 320 мг/сут через 6 недель лечения привела к достижению целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.) у 27,2% пациентов, а в группе комбинированной терапии валсартаном 320 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг – у 48,2% пациентов (p<0,0001). При этом частота развития нежелательных явлений в группах лечения значимо не различалась [16].

Монотерапия валсартаном менее эффективна у представителей негроидной расы и у лиц пожилого возраста [32]. В клиническом исследовании c участием 304 пациентов с АГ 1-й и 2-й степени на фоне монотерапии валсартаном в дозах 160 и 320 мг/сут уровень систолического/диастолического АД (САД/ДАД) у лиц старше 65 лет снизился на 2,8/1,8 и 4,5/2,1 мм рт.ст. соответственно, тогда как у лиц младше 65 лет – на 6,5/4,2 и 7,5/4,7 мм рт.ст. соответственно (р<0,001). Вместе с тем, применение комбинированной терапии валсартаном 320 мг и гидрохлоротиазидом 12,5 мг позволило преодолеть различия в эффективности гипотензивной терапии, связанные с возрастом: у лиц старше 65 лет уровень АД снизился на 17/9 мм рт.ст., а у лиц младше 65 лет – на 14/9 мм рт.ст. (различия были статистически незначимыми) [32]. При этом комбинированная терапия валсартаном в сочетании с низкими дозами гидрохлоротиазида (до 25 мг) не влияет на показатели углеводного и липидного обмена, что подтверждает ее безопасность [71].

Таким образом, в многочисленных клинических исследованиях валсартан доказал свою эффективность в качестве антигипертензивного препарата. Доза при лечении АГ составляет 80–320 мг/сут. Валсартан может назначаться как в качестве монотерапии, так и совместно с другими антигипертензивными препаратами, в частности с диуретиками и антагонистами кальция [43]. Наряду со снижением уровня АД валсартан обладает рядом дополнительных благоприятных эффектов в отношении ССС, не всегда напрямую связанных со снижением АД: препарат оказывает благоприятное воздействие на состояние всех органов-мишеней (миокард, сосудистую стенку, почки) и показатели углеводного обмена. В европейских рекомендациях по лечению АГ БРА рекомендованы в качестве препаратов первого выбора у больных с гипертрофией левого желудочка, инфаркта миокарда в анамнезе, ХСН, микроальбуминурией/протеинурией и нарушением фильтрационной функции почек, а также у больных с СД и метаболическим синдромом [43].

Гипотензивный эффект валсартана и других антагонистов ангиотензина II обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления вследствие устранения прессорного влияния ангиотензина II, уменьшением реабсорбции натрия в почечных канальцах, снижением активности РААС и медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Антигипертензивный эффект при длительном применении стабилен, так как он обусловлен также регрессией патологического ремоделирования сосудистой стенки. Эффективность валсартана при АГ, его хорошая переносимость и безопасность при длительном применении подтверждены рядом клинических исследований [4, 16, 17, 23–29, 32–35, 71].

Высокоселективная блокада рецепторов AT1 позволяет снизить патологически возросший тонус сосудистой стенки, способствует регрессии гипертрофии миокарда и улучшает диастолическую функцию сердца, снижая ригидность стенки миокарда у больных АГ [20]. Существует строгая зависимость между уровнем АД и вероятностью развития инсульта или коронарных событий [6]. Хотя активность РААС можно более или менее успешно контролировать с помощью иАПФ, блокада действия ангиотензина II на уровне рецепторов имеет ряд преимуществ – это блокада эффекта ангиотензина II независимо от его происхождения, отсутствие «ускользания эффекта», а также отсутствие влияния на деградацию брадикинина и простагландинов [26, 62].

При АГ валсартан назначают однократно в дозе 80–320 мг в день; гипотензивный эффект является дозозависимым. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, пик концентрации в плазме достигается приблизительно через 2–4 часа после приема препарата внутрь. Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства больных после разового приема препарата. Максимальное снижение АД развивается через 4–6 часов. После приема препарата длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 часов. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2–4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Стабильность эффекта обусловлена прочностью связи валсартана с рецепторами AT1, а также длительным периодом полувыведения, около 9 часов. При этом поддерживается нормальный суточный ритм АД. В ряде исследований продемонстрировано, что при лечении АГ эффективность валсартана по крайней мере сравнима с таковой при приеме эналаприла, лизиноприла, лозартана и телмисартана. САД снижается на 7,3–9,3 мм рт.ст., ДАД – на 5,2–6,5 мм рт.ст. В рандомизированных исследованиях было показано, что гипотензивный эффект валсартана сохраняется и при длительном применении, в течение 1 года, двух лет и более [4, 16, 17, 23–29, 32–35, 47–53, 71]. В исследовании VALUE приняли участие 15 245 больных АГ с высоким риском развития осложнений, из которых 7080 (46,4%) – получали валсартан (n=3263) или амлодипин (n=3817) в монотерапии. В среднем период наблюдения составил 3,2 года. Уровни АД на фоне лечения в группах больных не отличались к концу исследования, хотя в начале исследования при применении амлодипина снижение АД было более выраженным [33–35].

В исследование Val-MARC вошли 1668 пациентов с АГ 2-й степени [55]. Хотя первичной целью исследования Val-MARC являлась оценка способности валсартана снижать уровень высокочувствительного СРБ, маркера воспаления и эндотелиальной дисфункции, но допустимо рассмотреть результаты и под несколько другим углом зрения – с позиции антигипертензивной эффективности валсартана и его комбинации с гидрохлоротиазидом. Комбинированная терапия привела к более выраженному снижению как САД (-25 против -18 мм рт.ст.), так и диастолического АД (-14 против -9 мм рт.ст.) по сравнению с монотерапией валсартаном (р<0,001). При добавлении гидрохлоротиазида к валсартану усиливается антигипертензивный эффект, что также имеет дозозависимый характер. Так, при применении комбинации валсартана в дозе 80 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг САД снижается на 16,5 мм рт.ст., ДАД – на 11,8 мм рт.ст. При комбинации валсартана в дозе 160 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг САД снижается на 22,5 мм рт.ст., ДАД – на 15,3 мм рт.ст. Эффективность данной комбинации была также показана в исследовании VAST и др. [8–15, 27–31, 55, 56, 67].

Ангиопротективные эффекты валсартана

Результаты клинических и экспериментальных исследований продемонстрировали благоприятное влияние валсартана на состояние сосудистой стенки [37, 49, 50, 58, 63, 64, 72]. Терапия валсартаном сопровождалась снижением центрального АД и скорости пульсовой волны – показателей, отражающих жесткость сосудистой стенки и ассоциированных с риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [58, 59, 63]. По снижению сосудистой жесткости валсартан продемонстрировал преимущество перед терапией амлодипином, ранее доказавшим свои ангиопротективные свойства. Скорость пульсовой волны на фоне лечения валсартаном в дозе 160 мг/сут снизилась на 228,87±60,41 против 99,35±35,57 см/с в группе лечения амлодипином 10 мг/сут и 152,49±49,25 см/с в группе комбинированной терапии этими же препаратами в меньших дозах – валсартаном 80 мг/сут и амлодипином 5 мг/сут (р<0,01) [58].

Ангиотензин II играет важную роль в развитии атеросклероза. Блокада АТ1-рецепторов способствует уменьшению окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, торможению процессов воспаления, фиброза, что обусловливает стабилизацию атеросклеротической бляшки и замедляет прогрессирование атеросклероза [37]. Валсартан увеличивает продукцию оксида азота и оказывает протективное действие на клетки эндотелия сосудов [72]. R. Ramadan и соавт. изучили динамику выраженности атеросклеротического поражения сонных артерий на фоне приема валсартана в дозе 320 мг в течение 2-летнего перио-да наблюдения [37]. В исследование было включено 120 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст – 60±9 года). У 7% от числа пациентов, включенных в исследование, был СД и у 12% – сопутствующая ИБС. При этом на момент включения в исследование пациенты уже должны были иметь уровень АД не выше 140/90 мм рт.ст., благоприятные показатели липидного спектра крови (уровень холестерина липопротеидов низкой плотности не выше 160 мг/дл для всех и не выше 130 мг/дл для больных с атеросклеротическими бляшками в сонных артериях). Доза статинов должна была быть стабильной на протяжении всего периода исследования, назначение иАПФ и других БРА за 3 месяца до включения в исследование и в течение всего периода наблюдения не допускалось. Терапия другими гипотензивными препаратами и ацетилсалициловой кислотой могла быть продолжена. За период наблюдения динамика уровня АД в группе валсартана и в группе плацебо значимо не различалась. Вместе с тем, в группе валсартана отмечалось уменьшение атеросклеротических изменений сонных артерий: по данным магнитно-резонансной томографии, площадь поперечного сечения стенки на уровне луковицы сонной артерии уменьшилась на 6,7 мм² (95% доверительный интервал (95% ДИ) 11,6–1,9 мм²), средняя толщина стенок сонных артерий – на 0,18 мм (95% ДИ 0,30–0,06 мм), толщина атеросклеротических бляшек – на 0,35 мм (95% ДИ 0,63–0,08 мм), чего не отмечалось в группе плацебо, межгрупповые различия были статистически значимы (р=0,01) [37]. В исследовании ValPREST (Valsartan for Prevention of Restenosis after Stenting of Type B2/C lesions trial) было выявлено, что применение валсартана у больных ИБС, перенесших стентирование по поводу острого коронарного синдрома, приводит к значимому снижению частоты рестенозов стента в сравнении с плацебо (19,2% и 38,6% соответственно; p<0,005) [49]. В группе валсартана реже требовалось выполнение повторного стентирования (12,1% и 28,7% соответственно; p<0,005). В исследовании VALVACE (VALsartan Versus ACE inhibition after bare metal stent implantation) установлено, что валсартан более эффективен, чем иАПФ, в предотвращении рестеноза стента [23]. В течение 6 месяцев наблюдения указанное осложнение развилось у 34% пациентов, принимавших иАПФ, и только у 19,5% больных, получавших валсартан (р<0,005).

Применение валсартана у пациентов с нефропатией

БРА обладают нефропротективным эффектом, поскольку устраняют воздействие наиболее опасного «нефротоксического» агента – ангиотензина II. РААС играет центральную роль в развитии и прогрессировании диабетической и недиабетической нефропатии [54]. Патологическая активация РААС в ответ на поражение ткани почек, ее ишемию приводит к повышению концентрации ангиотензина II в крови, подъему АД, внутриклубочковой гипертонии, нарушению проницаемости клубочкового фильтра с нарастанием протеинурии, активации процессов пролиферации, сопровождающейся отложением внеклеточного вещества в клубочках и интерстиции, утратой функциональной ткани почек. Ангиотензин II может провоцировать и поддерживать повреждение почечной ткани такими механизмами, как возрастающее артериальное и внутриклубочковое давление, увеличение проницаемости гломерулярного барьера. Повышение активности тканевого фактора роста сопровождается внеклеточным отложением белка, воспалительной инфильтрацией, хронической вазоконстрикцией и гипоперфузией, что приводит к тубулярной атрофии, пролиферации фибробластов, гломерулосклерозу, развитию или прогрессированию хронической почечной недостаточности [39, 45].

Целая серия исследований (MARVAL, ABCD-2V, SMART и DROP) подтвердила нефропротективные свойства валсартана, выражающиеся в уменьшении уровня экскреции альбумина. В исследовании MARVAL альбуминурия в группе больных, принимавших валсартан, после 24 недель лечения снизилась на 44%, тогда как в группе, получавшей амлодипин, этот показатель составил 8% (p<0,001). Нормоальбуминурия была достигнута в 29,9% в группе валсартана против 14,5% в группе амлодипина (p<0,001). Следует отметить, что степень снижения АД в обеих группах была одинаковой. В рандомизированном исследовании ABCD-2V оценивается влияние валсартана на течение и исходы диабетической нефропатии у 772 лиц с СД 2-го типа. В частности, сравнивается влияние умеренного и интенсивного контроля за величиной АД на такие исходы, как удвоение исходных уровней креатинина, развитие терминальной почечной недостаточности или смерть больного. В исследование DROP был включен 391 пациент с СД (по критериям ВОЗ), АГ 1–2-й степени и альбуминурией (уровень экскреции альбумина (УЭА) – 20–700 мкг/мин). Валсартан в дозе 160 мг значительно снижал УЭА от исходного уровня к 4-й неделе (-13% до -20%; p<0,01) во всех трех группах. В дальнейшем отмечено значимое усиление антипротеинурического эффекта к 30-й неделе при применении валсартана в дозах 320 мг и 640 мг (-51% и -49% соответственно по сравнению с показателем на 4-й неделе; p<0,001) в сопоставлении с менее выраженным снижением УЭА при применении валсартана 160 мг (-25%; p=0,03). Большее число пациентов, получавших валсартан 640 мг (24,3%; p<0,05 против 160 мг) и 320 мг (19,2%), достигли нормального УЭА в сравнении с пациентами, принимавшими валсартан 160 мг (12,4%) [12, 21, 30, 60, 66, 68]. Таким образом, было показано, что валсаратан в дозе 80–320 мг/сут и 640 мг/сут (последняя дозировка не зарегистрирована в Республике Беларусь) у больных с начальной и умеренной хронической почечной недостаточностью оказывает отчетливое антигипеpтензивное и антипpотеинуpическое действие, увеличивает экскрецию натрия, не вызывая развития серьезных побочных эффектов [12, 21, 30, 60, 66, 68, 69]. По данным М. Tepel и соавт. (2001), применение БРА один раз в сутки у больных, находящихся на гемодиализе, эффективно снижает САД, что, несомненно, является фактором замедления прогрессирования хронической почечной недостаточности и летальности в данной группе больных [19].

Валсартан в лечении хронической сердечной недостаточности

Применение валсартана у больных ХСН было изучено в международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial). Валсартан в дозе 160 мг/сут или плацебо добавляли к стандартной терапии сердечной недостаточности, в составе которой могли назначать иАПФ, b-адреноблокаторы, диуретики и дигоксин. В течение 2 лет в исследовании наблюдали 5010 больных. Были изучены две первичные конечные точки: общая смертность и комбинированная точка, включавшая общую смертность и сердечно-сосудистые события (госпитализация в связи с ХСН, остановка сердца с успешной реанимацией, внутривенное введение инотропных средств или вазодилататоров в течение, как минимум, 4 ч). По влиянию на общую смертность различий между группами практически не было. Однако валсартан, в отличие от плацебо, значительно снижал риск развития комбинированной конечной точки (на 13,2%, р=0,009). В группе валсартана риск госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью уменьшался на 27,5% (р<0,001) [40]. Большой интерес представляют результаты исследования Val-HeFT, которые наблюдали в подгруппе пациентов, не получавших ингибиторы АПФ (n=366) в связи с наличием противопоказаний, из которых 185 – принимали валсартан, 181 – плацебо. Применение валсартана снижало риск общей смертности на 33,1% (р=0,017), риск развития комбинированной точки (общая смертность + сердечно-сосудистые события) – на 44% (р=0,0002). Эти данные позволили рекомендовать валсартан больным, которые по разным причинам не могут получать терапию иАПФ [18].

В исследовании Val-HeFT был получен ряд других результатов, важных для понимания механизма действия валсартана при лечении сердечной недостаточности. Так, анализ уровня нейрогормонов, проведенный у 4284 больных, показал, что при лечении валсартаном наблюдается значимое, по сравнению с плацебо, снижение активности мозгового натрийуретического пептида, считающегося одним из важных маркеров прогрессирования сердечной недостаточности. При лечении валсартаном отмечалось и меньшее, по сравнению с группой плацебо, нарастание активности норадреналина – еще одного неблагоприятного прогностического маркера. Сопутствующая терапия иАПФ и b-адреноблокаторами нивелировала преимущества влияния валсартана на уровень натрийуретического пептида, но не изменяла его эффект в отношении норадреналина [70].

В рамках основного протокола также в исследовании Val-HeFT было проведено дополнительное эхокардиографическое исследование, в котором оценивали влияние валсартана на размеры и функцию миокарда левого желудочка. При лечении этим препаратом наблюдалось значительное, по сравнению с группой плацебо, уменьшение конечно-диастолического размера левого желудочка и нарастание фракции выброса. Эти изменения становились значимыми уже через 4 месяца от начала лечения и в последующем сохранялись на протяжении всего оставшегося срока наблюдения [57].

В исследованиях VALUE и Val-HeFT продемонстрирована способность валсартана уменьшать риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у больных АГ и ХСН [34–36, 41, 46]. В результате дополнительного анализа результатов исследования Val-HeFT была обнаружена способность этого препарата предупреждать развитие мерцательной аритмии. Исследование не было специально спланировано для изучения последней, представленные данные были получены на основании анализа электрокардиограмм, регистрировавшихся в момент включения больных в исследование, и на основе имеющихся данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе его проведения. Из числа больных, наблюдавшихся в исследовании Val-HeFT, у 12,1% (605 человек) была диагностирована фибрилляция предсердий на момент включения в исследование, еще у 6,5% пациентов фибрилляция предсердий была впервые зарегистрирована уже в ходе исследования. При этом в группе больных с первым пароксизмом фибрилляции предсердий в период наблюдения значительно повышался уровень общей смертности (36%), а также сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности (на 44%) [46].

Среди независимых предикторов развития фибриляции предсердий у больных сердечной недостаточностью в исследовании Val-HeFT оказались следующие факторы: повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида, возраст старше 70 лет, сопутствующий СД, частота сердечных сокращений более 72 уд/мин. Частота новых случаев фибрилляции предсердий у больных, получавших валсартан, оказалась меньше, чем в группе плацебо – ее относительный риск снижался на 33%. Возможными механизмами этого эффекта могут быть и предупреждение электролитных нарушений при терапии валсартаном, воздействие препарата на уровень нейрогормонов (особенно на уровень мозгового натрийуретического пептида) и позитивное влияние валсартана на процессы ремоделирования сердца [2, 46, 65].

Эффективность валсартана в лечении пациентов с ХСН была также подтверждена в исследовании М.Л. Максимова и соавт. (2010), в которое включены 53 пациента (34 женщины и 19 мужчин) в возрасте от 45 до 70 лет с ХСН II–III ФК. Валсартан назначался в монотерапии в дозе 40 мг 2 раза в сутки. Через 2 недели доза препарата увеличивалась до 80 мг 2 раза в сутки с коррекцией сопутствующей терапии [3]. Фармакотерапия больных ХСН II–III ФК в течение 16 недель, включающая валсартан в дозе 160 мг/сут (в 2 приема), приводила к улучшению объективного и субъективного клинического состояния больных и положительному изменению ФК ХСН. По результатам теста с 6-минутной ходьбой, в сочетании с жалобами и самочувствием больного, по данным физикального осмотра была отмечена выраженная положительная динамика у пациентов с ХСН II ФК. Из 28 пациентов с ХСН II ФК после 4-месячного лечения валсартаном в суммарной дозе 160 мг/сут (80 мг 2 раза в сутки) у 13 была отмечена положительная динамика симптомов ХСН (у 9 больных отмечено снижение ФК до I, а у 4 больных симптомы ХСН исчезли), у 14 пациентов результаты физикального осмотра и пробы с 6-минутной ходьбой не выявили отрицательной динамики, у 1 – зарегистрировано нарастание ФК до III. Из 25 пациентов с ХСН III ФК отчетливое клиническое улучшение отмечалось у 11 человек, из них у двоих через 16 недель лечения был диагностирована ХСН I ФК. Ухудшения клинической симптоматики в данной подгруппе отмечено не было. Через 4 месяца фармакотерапии валсартаном в указанных дозировках отмечено значительное увеличение ФВ левого желудочка. Таким образом, на фоне терапии валсартаном в течение 16 недель клиническое состояние больных ХСН улучшилось, что подтверждается снижением концентрации мозгового натрийуретического пептида в крови в среднем на 35%. Сокращение концентрации BNP в крови более 31% отмечено как в группе больных ХСН II ФК, так и в группе больных ХСН III ФК. Все пациенты положительно оценивали переносимость терапии [3].

Постинфарктное ремоделирование левого желудочка и ХСН

Понятие ремоделирования левого желудочка подразумевает изменение его размеров, формы и снижение систолической функции. Блокада РААС является важнейшей стратегией лечения больных с нарушением систолической функции левого желудочка после инфаркта миокарда или в результате неишемической кардиопатии, обеспечивая сбалансированное снижение пред- и постнагрузки на миокард [10]. У пациентов с инфарктом миокарда назначение валсартана в раннем постинфарктном периоде предотвращало повторные ССС и развитие ремоделирования левого желудочка. По результатам исследования VALIANT (VALsartan In Acute мyocardial iNfarction Trial), в которое было включено 14 703 больных с острым инфарктом миокарда давностью от 12 ч до 10 суток, назначение валсартана (с титрованием дозы до 160 мг 2 раза в сутки) было так же эффективно, как и назначение каптоприла (с титрованием дозы до 50 мг 3 раза в сутки), в снижении смертности от всех причин (первичная конечная точка) (относительный риск (ОР) 1,00; 95% ДИ 0,90–1,11; p=0,98), а также частоты развития повторного инфаркта миокарда, госпитализации по поводу ХСН, остановки сердца с успешной реанимацией и инсульта (вторичные конечные точки). При этом комбинация валсартана и каптоприла не имела преимуществ в сравнении с монотерапией одним из препаратов [44]. Результаты исследования VALIANT продемонстрировали эффективность валсартана в увеличении выживаемости больных с острым инфарктом миокарда, тогда как терапия другим БРА (лозартаном), по данным исследования OPTIMAAL (OPtimal Trial In Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan), была менее эффективна, чем терапия каптоприлом [22]. Согласно рекомендациям по лечению острого коронарного синдрома, терапия блокаторами РААС рекомендуется во всех случаях острого инфаркта миокарда при отсутствии противопоказаний (класс рекомендаций IIa), особенно больным с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка, СД и передним инфарктом миокарда (класс I) [1, 61]. При этом из группы БРА только валсартан рекомендован к применению при остром инфаркте миокарда в качестве альтернативы иАПФ (класс I) [1, 61]. Первая доза валсартана при остром инфаркте миокарда составляет 20 мг, в последующем рекомендовано титрование дозы до 160 мг 2 раза в сутки [1, 61]. В многоцентровом двойном слепом исследовании Val-HеFT изучали эффективность валсартана у пациентов с ХСН [19]. Наблюдали довольно тяжелый контингент пациентов – с ХСН II–IV ФК по NYHA и фракцией выброса менее 40%. В дополнение к стандартной терапии ХСН (иАПФ, диуретики, ?-блокаторы, дигоксин) пациентам назначали валсартан или плацебо, дозу валсартана титровали от 40 до 160 мг дважды в сутки. Первичная конечная точка была комбинированной и включала в себя общую смертность, госпитализацию по поводу ХСН, остановку сердца с успешными реанимационными мероприятиями, необходимость внутривенного введения диуретиков или дигоксина. Валсартан способствовал статистически достоверному снижению риска развития событий первичной конечной точки (ОР 0,87; 95% ДИ 0,77–0,97; p=0,009), хотя и не превосходил стандартную терапию по влиянию на общую смертность. Кроме того, отмечалось значимое уменьшение функционального класса сердечной недостаточности, увеличение фракции выброса левого желудочка и качества жизни пациентов в группе терапии валсартаном в сравнении с показателями группы плацебо (p<0,01) [19].

БРА рекомендованы Европейским обществом кардиологов в качестве базисной терапии больных с ХСН со сниженной фракцией выброса с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и числа госпитализаций по поводу ХСН, особенно больным с непереносимостью иАПФ [38]. Начальная доза валсартана для лечения больных с ХСН составляет 40 мг дважды в день, в дальнейшем рекомендовано постепенное титрование до дозы 160 мг 2 раза в день [52].

Таким образом, имеется обширная доказательная база эффективности валсартана в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Валсартан в отличие от лозартана (первого представителя группы БРА) продемонстрировал высокую эффективность на всех этапах сердечно-сосудистого континуума – как у больных с АГ, так и у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ИБС, перенесенный инфаркт миокарда, ХСН, и может являться основой лечения АГ. В то же время использование лозартана не продемонстрировало преимуществ перед иАПФ в лечении ИБС и ХСН [8, 31]. В отличие от иАПФ валсартан сохраняет свою эффективность при длительном применении и не вызывает сухого кашля и ангионевротического отека, а его хорошая переносимость является одним из факторов, способствующих повышению приверженности пациентов к лечению. Терапия валсартаном позволяет не только достичь снижения уровня АД, но и снизить риск возникновения ССО и улучшить прогноз жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В настоящее время можно с достаточной степенью уверенности констатировать, что терапевтический профиль, безопасность, хорошая переносимость сартанов и, соответственно, приверженность терапии делает их препаратами первой линии для лечения больного, наиболее часто встречающегося во врачебной практике, портрет которого можно представить так: с центральным распределением избыточной массы тела, гипертензией, нарушением липидного и углеводного обмена, гиперурикемией, нормальной или сниженной функцией почек, любого возраста, возможно, после инсульта, транзиторной ишемической атаки, с пароксизмами либо постоянной формой мерцания/трепетания предсердий, нарушениями периферического кровообращения, сердечной недостаточностью, эректильной дисфункцией до или после комплексной фармакотерапии, плохо переносящего или не переносящего основные классы сердечно-сосудистых препаратов, либо с сохранением симптомов заболеваний при их применении.

Таким образом, открытие органо-протективных свойств сартанов дали толчок к развитию нового направления – синтезу препаратов БРА с минимальным гипотензивными и максимальными органопротективными функциями.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Диагностика и лечение больных c острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST электрокардиограммы: Рекомендации Общества специалистов по неотложной кардиологии. – М., 2015. – 104 c.

2. Ивлева А.Я. // Терапевт. арх. – 1998. – №9. – C.85–88.

3. Максимов М.Л., Дербенцева Е.А., Дралова О.В., Стародубцев А.К., Остроумова О.Д. // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т.11, № 5(61). – С.307–311.

4. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. // Кардиология. – 2004. – №14. – С.59–65.

5. Моисеев С.В. // Клинич. фармакол. фармакотер. – 2009. – T.18, №3. – С.2–7.

6. Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф., Шорикова Е.Г. // Рус. мед. журн. – 2010. – Т.18, №2. – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.rmj.ru/articles_7092.html

7. Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э. // Артериальная гипертензия. – 2011. – Т.17, №4. – С.325–332.

8. Свищенко Е.П., Матова Е.А., Мищенко Л.А. // Артериальная гипертензия. – 2012. – Т.22, №2. – С.36–43.

9. Чудновская Е.А., Струтынский А.В. // Рус. мед. журн. – 2004. – Т.12. – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.medlinks. ru/article.php?sid=20779

10. Abraham Н.М., White С.М., White W.B. // Drug Saf. – 2015. – Vol.38, N1. – P.33–54.

11. Abts M., Claus V., Lataster M. // Blood Press. – 2006. – Vol.15, Suppl.1. – P.27–32.

12. Bedigian M.P. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2000. – Vol.1, Suppl.2. – S25–S28.

13. Benz J., Black H., Graff A., Reed A., Fitzsimmons S., Shi Y. // J. Hum. Hypertens. – 1998. – Vol.12, N12. – P.861–866.

14. Black H.R., Graff A., Shute D., et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension. Efficacy, tolerability and safety compared to an angiotensin converting enzyme inhibitor lisinopril (protocol 50). – Novartis, 1997.

15. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol.345, N12. – P.861–869.

16. Calhoun D.A., Glazer R.D., Pettyjohn F.S., Coenen P.D., Zhao Y., Grosso A. // Curred. Res. Opin. – 2008. – Vol.24, N8. – P.2303–2311.

17. Calvo C., Hermida R.C., Ayala D.E., Ruilope L.M. // J. Hypertens. – 2004. – Vol.22, N4. – P.837–846.

18. Cohn J., Anand I., Latini R., et al. // Circulation. – 2003. – Vol.108, N11. – P.61–64.

19. Cohn J.N., Tognoni G. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol.345, N23. – Р.1667–1675.

20. Csaika C., Buclin T., Brunner H.R., Biollaz J. // Clin. Pharmacokinet. – 1997. – Vol.32, N1. – P.1–29.

21. Dahlöf B. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2000. – Vol.1, Suppl.2. – S14–S16.

22. Dickstein K., Kekshus J. OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Efects of losartan captopril on mortality morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction.

23. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A., et al. // Curr. Therap. Res. – 2000. – Vol.61. – P.669–679.

24. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A., et al. // Curr. Therap. Res. – 2002. – Vol.63. – P.1–14.

25. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A., et al. // Curr. Therap. Res. – 1999. – Vol.60. – P.195–206.

26. Foote E.F., Halstenson C.E. // Ann. Pharmacother. – 1993. – Vol.27, N12. – P.1495–1503, 894–903.

27. Griin A., Francillon A., Bodin F., et al. // Eur. Heart J. – 1995. – Vol.16. – P.61.

28. Hall J., Marbury T., Gray J., et al. // J. Clin. Res. – 1998. – Vol.1. – P.147–159.

29. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.E., et al. // Hypertension. – 2003. – Vol.42, N3. – P.283–290.

30. Hollenberg N.K., Parving H.H., Viberti G., et al. // J. Hypertens. – 2007. – Vol.25, N9. – P.1921–1926.

31. Holwerda N.J., Fogari R., Angeli P., et al. // J. Hypertens. – 1996. – Vol.14, N9. – P.1147–1151.

32. Izzo J.L. Jr., Jia Y., Zappe D.H. // J. Clin. Hypertens. – 2017. – Vol.19, N2. – P.143–150.

33. Julius S., Bach D., Kjeldsen S., et al. // Am. J. Hypertens. – 2002. – Vol.15. – P.111.

34. Julius S., Kjeldsen S., Brunner H., et al. // Am. J. Hypertens. – 2003. – Vol.16, N7. – P.544–548.

35. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., et al. // Lancet. – 2004. – Vol.363, N9426. – P.2022–2031.

36. Julius S., Weber M.A., Kjeldsen S.E., et al. // Hypertension. – 2006. – Vol.48, N3. – P.385–391.

37. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. // Pharmacol. Rev. – 2007. – Vol.59, N3. – P.251–287.

38. Lacourciere Y., Poirier L., Hebert D., et al. // Clin. Ther. – 2005. – Vol.27, N7. – P.1013–1021.

39. Lapinski R., Perico N., Remuzzi A., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. – 1996. – Vol.7, N5. – Р.653–660.

40. Maggioni A., Anand I., Gottlieb S., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol.40, N8. – P.1414–1421.

41. Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E., et al. // Am. Heart J. – 2005. – Vol.149, N3. – P.548–557.

42. Malacco E., Varì N., Capuano V., et al. // Clin. Ther. – 2003. – Vol.25, N11. – P.2765–2780.

43. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. // Blood Press. – 2014. – Vol.23, N1. – P.3–16.

44. McMurray J., Solomon S., Pieper K., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol.47, N4. – P.726–733.

45. Mezzano S.A., Ruiz-Ortega M., Egido J. // Hypertension. – 2001. – Vol.38, N3. – P.635–638.

46. Mutlu H., Scedil I.M., et al. // Blood Pressure. – 2002. – Vol.11, N1. – P.53–55.

47. Neutel J., Weber M., Pool J., et al. // Clin. Ther. – 1997. – Vol.19, N3. – P.447–458.

48. Oparil S., Dyke S., Harris F., et al. // Clin. Ther. – 1996. – Vol.18, N5. – P.797–810.

49. Peters S., Götting B., Trümmel M., Rust H., Brattström A. // J. Invasive Cardiol. – 2001. – Vol.13, N2. – P.93–97.

50. Peters S., Trümmel M., Meyners W., Koehler B., Westermann K. // Int. J. Cardiol. – 2005. – Vol.98, N2. – P.331–335.

51. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R., et al. // Lancet. – 2000. – Vol.355. – P.1582–1587.

52. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. // Eur. J. Heart Fail. – 2016. – Vol.18, N8. – P.891–975.

53. Ramadan R., Dhawan S.S., Binongo J.N., et al. // Am. Heart. J. – 2016. – Vol.174. – P.68–79.

54. Remuzzi G., Perico N., Macia M., Ruggenenti P. // Kidney Int. Suppl. – 2005. – Vol.99. – P.S57–S65.

55. Ridker P.M., Danielson E, Rifai N., Glynn R.J. // Hypertension. – 2006. – Vol.48, N1. – P.73–79.

56. Ruilope L.M., Malacco E., Khder Y., Kandra A., Bцnner G., Heintz D. // Clin. Ther. – 2005. – Vol.27, N5. – P.578–587.

57. Schmieder R., Hua T. // J. Hypertens. – 2006. – Vol.24. – S3.

58. Shi R., Liu K., Shi D., Liu Q., Chen X. // Am. J. Med. Sci. – 2017. – Vol.353, N1. – P.6–11.

59. Sica D.A., Carter B., Cushman W., Hamm L. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). – 2011. – Vol.13, N9. – P.639–643.

60. Smith D.G., Nguyen A.B., Peak C.N., Frech F.H. // J. Manag. Care Pharm. – 2004. – Vol.10, N1. – P.26–32.

61. Steg P.G., James S.K., Atar D., et al. // Eur. Heart J. – 2012. – Vol.33, N20. – P.2569–2619.

62. Stokes J., Kannel W.B., Wolf P.A., et al. // Hypertension. – 1989. – Vol.13, Suppl.5. – P.133–135.

63. Teong H.H., Chin A.M., Sule A.A., Tay J.C. // Singapore Med. J. – 2016. – Vol.57, N7. – P.384–389.

64. Tepel M., van der Giet M., Zidek W. // Kidney Blood Press Res. – 2001. – Vol.24, N1. – P.71–74.

65. Thurmann P.A., Kenedi P., Schmidt A., et al. // Circulation. – 1998. – Vol.98. – P.2037–2042.

66. Uzu T., Sawaguchi M., Maegawa H., Kashiwagi A. // Diabetes Care. – 2007. – Vol.30, N6. – P.1581–1583.

67. Valsartan: long term efficacy and tolerability compared to lisinopril in elderly patients with essential hypertension (protocol 28). – Novartis, 1996.

68. Viberti G., Wheeldon N.M. // Circulation. – 2002. – Vol.106, N6. – Р.672–678.

69. Waldmeier F., Flesch G., Müller P., et al. // Xenobiotica. –1997. – Vol.27, N1. – P.59–71.

70. Wong M., Staszewsky L., Latini R., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol.40, N5. – P.970–975.

71. Zappe D.H., Sowers J.R., Hsueh W.A., et al. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). – 2008. – Vol.10. – P.12.

72. Zhao Y., Wang L., He S., Wang X., Shi W. // Bosn. J. Basic Med. Sci. – 2017. – Vol.17, N2. – P.132–137.

 

Медицинские новости. – 2018. – №3. – С. 66-72.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.