Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

MirzayevaR.S., GaziyevA.Y., GuliyevM.R.

Azerbaijan Medical University, Baku

Malabsorbtion syndrome and changes in cytokines

and endogenous antimicrobial peptides in the surgical treatment of gastric cancer

Резюме. Изучены уровни некоторых цитокинов и атимикробных пептидов у 51 больного раком желудка с синдромом нарушенного пищеварения, развившегося через 3 и 6 месяцев после гастрэктомии. Как показали результаты исследования, у оперированных больных через 3 и особенно через 6 месяцев после гастрэктомии отмечалось статистически достоверное увеличение уровня IL-6 и TNF -?, которое не зависело от возраста и пола пациентов. Содержание антимикробных пептидов зонулина, кальпротектина и лактоферрина в копрофильтрате было выше и контрольных значений, и показателей перед операцией. Полученные данные относительно изменения уровня иммунорегуляторных пептидов в динамике рака желудка свидетельствуют об иммунном и метаболическом дисбалансе и указывают на целесообразность определения этих показателей на фоне лечения для предупреждения развития синдрома нарушенного пищеварения.

Ключевые слова: рак желудка, синдром нарушенного пищеварения, цитокины, IL-6, TNF -?, антимикробные пептиды, зонулин, кальпротектин, лактоферрин.

Медицинские новости. – 2017. – №9. – С. 52–54.

Summary. The levels of some cytokines and antimicrobial peptides in 51 patient with gastric cancer and syndrome of malabsorbtion before and after 3 and 6 months after gastrectomy were studied. As the results of the study showed, a statistically significant increase in the level of IL-6 and TNF -?, independent of the age and sex of patients was observed in operated patients 3 and especially 6 months after gastrectomy. The content of antimicrobial peptides of zonuline, calprotektin and lactoferrin in coprofiltrate also increased to both the control group and the preoperative level. The obtained data on changes in the level of immunoregulatory peptides in the dynamics of gastric cancer testify to the immune and metabolic imbalance and indicate the expediency of determining these parameters against the background of treatment to prevent the development of the syndrome of malabsorbtion.

Keywords:gastric cancer, syndrome malabsorbtion, cytokines, IL-6, TNF -?, antimicrobial peptides, zonuline, calprotectin, lactoferrin.

Meditsinskie novosti. – 2017. – N9. – P. 52–54.

Рак желудка (РЖ) – злокачественная опухоль, происходящая из эпителия слизистой оболочки желудка. РЖ может развиваться в любом отделе желудка и распространяться на другие органы, особенно пищевод, легкие и печень. Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемостью РЖ, он остается одной из самых распространенных форм злокачественных опухолей человека в возрасте от 50 до 70 лет [1, 7].

РЖ составляет 10% злокачественных опухолей по всему миру и на его долю приходится 11,8% случаев смерти от онкологических заболеваний. Ежегодно РЖ заболевают около 1 млн человек, из них 800 000 – погибают [16].

Исход и эффективность лечения РЖ, как и при многих других видах рака, зависит от стадии заболевания. В большинстве случаев РЖ выявляется только на поздних стадиях и является уже распространенным на другие органы и ткани. В этом случае общая 5-летняя выживаемость составляет 15%. У пациентов с РЖ I стадии высок шанс на полное выздоровление: 5-летняя выживаемость составляет 80%, из них 70% выздоравливают полностью. Однако на I стадии РЖ выявляются очень редко (1%) и, как правило, случайно [5, 13].

У пациентов с РЖ II стадии 5-летняя выживаемость составляет 56%, из них 48–50% – полностью выздоравливают. На момент диагностики только 6% случаев имеют II стадию.

У пациентов с РЖ III стадии 5-летняя выживаемость составляет 38%, из них около 26% – полностью выздоравливают. У пациентов с РЖ стадии IIIв (метастазы) 5-летняя выживаемость составляет лишь 15%, из них выздоравливают лишь 10%. На III стадии выявление РЖ встречается довольно часто (у каждого 7-го пациента).

У пациентов с РЖ IV стадии 5-летняя выживаемость обычно не превышает 5%, 10-летняя выживаемость составляет 2,3%. Из них только 1,4% – полностью выздоравливают. IV стадия РЖ диагностируется у 80% пациентов, она является самой распространенной.

Показатели выживаемости у лиц молодого возраста выше, чем у пожилых людей: у пациентов младше 50 лет выживаемость составляет 16–22%, в то время как среди пациентов старше 70 лет этот показатель равен 5–12% [4, 5, 13].

В Азербайджане в 2001 году распределение больных с впервые выявленным РЖ по стадиям заболевания оказалось следующим: I–II стадия – 28,2%, III стадия – 35,7%, IV стадия – 36% [7].

Снижение заболеваемости и смертности от РЖ обусловлено совершенствованием методов диагностики и лечения предраковых заболеваний, изменениями в характере питания людей, выявлением роли бактерии H. pylori в этиологии РЖ и разработкой меры профилактики этого заболевания. Достигнутые успехи в оптимизации лечебных мероприятий при РЖ позволили снизить летальность в послеоперационном периоде и улучшить качество жизни больных [18].

Однако все еще высокими остаются показатели пред- и послеоперационных осложнений РЖ. Сегодня остается актуальной проблема диагностики, профилактики и лечения одного из этих осложнений – синдрома нарушенного пищеварения (СНП), проявляющегося нарушением переваривания, всасывания и транспорта питательных веществ в желудочно-кишечном тракте [9]. Многообразие патогенетических механизмов развития СНП при РЖ (дефицит пищеварительных ферментов, холестаз, энтериты, дисбактериоз, метаболический дисбаланс и др.) предопределяют важность детального изучения каждого из них в отдельности [19].

На современном этапе активно изучаются иммунопатологические механизмы канцерогенеза и продолжается поиск прогностических факторов выживаемости и осложнений хирургического лечения больных РЖ. Известно, что изменения слизистой оболочки желудка (воспаление, атрофия, дисплазия) в условиях иммунного дисбаланса могут приводить к онкотрансформации желудочного эпителия. Такие иммунорегуляторные пептиды, как цитокины и эндогенные антимикробные пептиды (АМП), способны регулировать процессы пролиферации, дифференцировки, фракционирования, апоптоза клеток [2, 6, 15, 20]. Имеющиеся данные по исследованию уровня цитокинов и эндогенных АМП у больных РЖ отличаются по спектру изучаемых медиаторов, неоднозначно оценивается их прогностическая ценность в послеоперационном периоде [10, 13, 17].

Таким образом, функциональное состояние органов пищеварения у больных РЖ в период послеоперационной реабилитации не изучено окончательно, еще недостаточно разработаны критерии диагностики, лечения и профилактики СНП при РЖ.

Цель исследования – изучить изменения уровня цитокинов и эндогенных АМП при хирургическом лечении рака желудка и оценить роль этих изменений в развитии СНП.

Материалы и методы

Проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 78 больных РЖ, проходивших лечение в Онкологической клинике Азербайджанского медицинского университета в 2012–2016 годы. Возраст больных колебался от 36 лет до 71 года.

Диагностика РЖ и СНП осуществлялась на основании результатов лучевых, эндоскопических, гистологических и лабораторных методов исследования. При исследованиях, проведенных в предоперационном периоде, у 27 из 78 больных РЖ выявлен СНП и этим пациентам назначали ферментозаместительную терапию в целях нормализации метаболических процессов в печени, поджелудочной железе и желчевыводящих путях. У остальных 51 пациента СНП развивался через 3 и 6 месяцев после гастрэктомии. Среди них было 39 мужчин, 12 женщин. Контрольную группу составили 17 практически здоровых лиц (10 мужчин, 7 женщин) соответствующего возраста.

Для изучения патогенетических механизмов развития СНП при РЖ спустя 3 и 6 месяцев после хирургического лечения определяли уровень некоторых цитокинов, а в копрофильтрате – содержание эндогенных АМП (зонулина, кальпротектина и лактоферрина).

Концентрацию цитокинов IL-6 и TNF -??в сыворотке крови устанавливали иммуноферментным методом при помощи набора реактивов фирмы «Вектор Бест» (Россия), а содержание зонулина, кальпротектина и лактоферрина в копрофильтрате – с помощью реактивов «Immun Diagnostik» (Германия). Статистическую обработку результатов проводили на компьютере с использованием пакета специальных прикладных программ Microsoft Excel 7.0 с вычислением значений средней арифметической (M) и средней ошибки (m). О значимости различий в группах судили по вычислению t-критерия Стьюдента и степени вероятности – p. Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ литературных данных [3, 15] показывает, что изучение IL-6 и TNF -?, являющихся эндогенными биологически активными флогогенами, может давать некоторую информацию о тяжести процесса и прогнозе заболевания, о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток. Результаты наших предыдущих исследований показали, что у обследованных больных РЖ сывороточное содержание IL-6 и TNF -? в предоперационном периоде превышали контрольные данные и эти изменения не зависели от пола и возраста пациентов [9].

В таблице представлены уровни цитокинов и эндогенных антимикробных пептидов у больных РЖ. Если уровень IL-6 у пациентов до оперативного вмешательства достоверно не отличался от такового в контрольной группе (12,3%, н/д), то после гастрэктомии он увеличился на 56,6% (р<0,001) через 3 месяца и на 73,3% (р<0,001) – через 6 месяцев (в контрольной группе – на 27,2% и 40,5% соответственно).

Таблица. Уровень цитокинов и эндогенных АМП у больных раком желудка (М±m)

Примечание: *– достоверность различий показателя в сравнении с таковым в контрольной группе, p<0,05; **– достоверность различий показателя в сравнении с таковым в контрольной группе, p<0,001.

Предоперационный уровень TNF -??у больных РЖ превышал значения у здоровых лиц на 23,1% (р<0,05). После хирургического лечения содержание этого цитокина у пациентов повысилось через 3 и 6 месяцев на 38,8% и 47,5% соответственно (р<0,001) относительно показателя в контрольной группе (на 11,2% и 12,0% соответственно). Увеличение концентрации этих провоспалительных цитокинов в послеоперационном периоде может являться неблагоприятным прогностическим фактором в связи с риском развития СНП.

В исследованиях, проведенных нами ранее у больных РЖ до гастрэктомии, были выявлены значительные изменения концентрации эндогенных АМП [10]. В копрофильтрате обследованных отмечалось повышение содержания зонулина относительно контроля: на 44,1% в пред-операционном периоде, на 62,6% и 71,6% через 3 и 6 месяцев соответственно после гастрэктомии. Как известно, зонулин обеспечивает тесный контакт между клетками слизистой оболочки тонкого кишечника [17] и его гиперпродукция запускает цепь реакций, вызывающих расширение межклеточных контактов, обусловливая этим повышение кишечной проходимости (диарею), что считается одним из основных признаков СНП [14]. После гастрэктомии концентрация этого АМП повысилась через 3 и 6 месяцев на 11,3% (р<0,05) и 18,8% (р<0,001) соответственно относительно дооперационного уровня.

Кальпротектин, являющийся гетерокомплексом кальцийсвязывающих белков, вовлекается в воспалительный процесс при активации и гибели нейтрофилов и тканевых макрофагов. Гранулоциты при воспалении проходят через кишечную стенку, поэтому содержание кальпротектина в кале в 6 раз превышает уровень в крови [8]. Фекальный кальпротектин считается маркером интестинального воспаления и используется для неинвазивной дифференциации синдрома раздраженного кишечника, воспалительных болезней кишечника и язвенного колита. Кальпротектин – потенциальный скрининговый маркер колоректальной неоплазии и может представлять интерес для контроля за течением СНП и моноторинга эффективности лечения [21].

Предоперационный уровень кальпротектина в копрофильтрате у больных РЖ превышал значения у здоровых лиц на 49,7% (р<0,001). Через 3 и 6 месяцев после хирургического вмешательства концентрация этого АМП в среднем у больных увеличилась соответственно на 77,6% (р<0,001) и в 2,7 раза (р<0,001) относительно показателя в контрольной группе, на 18,7% (р<0,05) и 51,9% (р<0,001) относительно предоперационного уровня.

Концентрация железосвязыващего белка из семейства трансферринов – лактоферрина в копрофильтрате больных РЖ статистически достоверно превышала значения у здоровых лиц. По нашим данным, уровень лактоферрина у пациентов до операции превысил показатели в контрольной группе в 4,6 раза (р<0,001), а через 3 и 6 месяцев после хирургического вмешательства – в 4,8 и 5,1 раза (р<0,001) соответственно. Однако не обнаружено статистически достоверных различий показателя содержания лактоферрина у больных РЖ в послеоперационном периоде в сравнении с предоперационными значениями.

Лактоферрин является гликопротеином, встречается в составе специфических гранул полиморфноядерных нейтрофилов и обладает иммуномодуляторной активностью. Влияя на активность различных ферментов и обладая антибактериальным, антивирусным и антиоксидантным действием, лактоферрин поддерживает микробаланс в гастроинтестинальной системе. Реализуя свое иммуномодуляторное влияние посредством специфических рецепторов, локализованных на поверхности различных клеток, он способствует высвобождению IL-6 и TNF -? из мононуклеарных клеток периферической крови [6, 14].

По данным литературы, у здоровых людей содержание лактоферрина в кале составляет около 1 мкг/г, но его концентрация может возрастать в 10–100 раз при воспалительных и опухолевых заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Некоторые авторы считают лактоферрин чувствительным и специфическим маркером в диагностике воспалительных и онкологических заболеваний гастроинтестинальной системы [15, 19].

Таким образом, у больных РЖ уровень провоспалительных цитокинов и эндогенных АМП до и особенно через 3 и 6 месяцев после хирургического вмешательства значительно превышал соответствующие значения у здоровых лиц. Полученные данные относительно изменения уровня иммунорегуляторных пептидов в динамике РЖ свидетельствуют об иммунном и метаболическом дисбалансе, указывают на целесообразность определения этих показателей на фоне лечения для предупреждения развития СНП.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Амирасланов А.Т., Байрамов Р.В. Абдоминальная онкология. – Баку, 2004. – 320 c.

2. Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С. и др. // Медицинская иммунология. – 2009. – Т.11, №1. – С.29–34.

3. Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С., Морозов Д.В. // Сибирский онкологический журнал. – 2009. – №2. – С.18–19.

4. Бондарь Г.В., Думанский Ю.В., Попович А.Ю., Бондарь В.Г. // Онкология. – 2006. – Т.8, №2. – С.171–175.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009. – Т.20, №3. – С.120–134.

6. Иванников А.А., Давыдов М.М., Огнерубов Н.А. и др. // Вестник ТГУ. – 2015. – №4. – С.748–752.

7. Казиев А.Ю. Эпидемиология, медицинские, демографические и социально-экономические аспекты злокачественных новообразований в Азербайджане: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Баку, 2005. – 412 с.

8. Лазебник Л.Б., Гусейн-Заде М.Г., Ефремов Л.И., Сагынбаева В.Э., Князев О.В. // Терапевтическая гастроэнтерология. – 2013. – №8. – С.11–16.

9. Мирзоева Р.С., Казиев А.Ю., Кулиев М.Р. // Азербайджанский медицинский журнал. – 2016. – №3. – С.68–71.

10. Мирзоева Р.С., Казиев А.Ю., Кулиев М.Р. // Здоровье. – 2016. – №4. – С.54–59.

11. Михайлов А.П. Сочетанные постгастрорезекционные синдромы (диагностика, лечение, профилактика): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – СПб, 2000. – 40 с.

12. Сипайлова О.Ю., Нестеров Д.В. // Вестник ОГУ. – 2013. – №12. – С.169–172.

13. Шипилов И.Т., Самуйленко В.М., Кошелов М.Н. // XI Россий. онкол. конгресс. – М., 2007. – С.48–41.

14. Шуматова Т.А., Зернова Е.С., Григорян Л.А., Шишацкая С.Н. // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – №3. – С.83–85.

15. Alexander H.R., Feldman A.L. Tumor necrosis factor: basic principles and clinical application in systemic and regional cancer treatment. – Philadelphia, 2000. – Vol.2. – P.174–193.

16. Crew K.D., Neugut A.I. // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P.354–362.

17. Fasano A. // Physiol. Rev. – 2011. – Vol.151. – P.151–170.

18. Femura N., Okatomo S. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol.345, N4. – P.618–621.

19. Heneghan H.M., Zaborowski A., Fanning M., et al. // Annals of Surgery. – 2015. – Vol.262, N5. – P.803–808.

20. Lucaszewicz M., Mroczko B., Szmitkowski M. // Pol. Arch. Med. Wewn. – 2007. – Vol.5–6. – P.247–251.

21. Roon A.C.V. // Asm. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol.102. – P.803–813.

Медицинские новости. – 2017. – №9. – С. 52-54.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.