Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Sushinsky V.E.

Belarusian State Medical University, Minsk

Innovative solutions in the treatment of arterial hypertension

Резюме. В статье отражены современные принципы фармакотерапии артериальной гипертензии. Акцент сделан на роли диуретиков в лечении артериальной гипертензии. Рассмотрены основные характеристики диуретиков различных групп, подробно обсуждаются основные преимущества петлевого диуретика торасемида, определяется его место при подборе антигипертензивной терапии.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, современные принципы лечения, антигипертензивная терапия, диуретики, петлевые диуретики, торасемид.

Медицинские новости. – 2017. – №8. – С. 35–38.

Summary. The article contains the modern principles of arterial hypertension pharmacotherapy. It’s based on the role of diuretics in arterial hypertension therapy, describes the main features of diuretics from different groups. The article describes the main benefits of loop diuretic torasemide and its place in antihypertensive therapy.

Keywords: arterial hypertension, modern principles of arterial hypertension therapy, antihypertensive therapy, diuretics, loop diuretics, torasemide.

Meditsinskie novosti. – 2017. – N8. – P. 35–38.

Дальнейшее развитие медицины сложно представить без повышения эффективности лечения болезней системы кровообращения (БСК). Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой широко распространенное в популяции заболевание, являющееся одним из ключевых элементов сердечно-сосудистого континуума. С одной стороны, АГ занимает место в начале сложной цепи прогрессирования поражения сердечно-сосудистой системы, что при эффективном лечении позволяет избежать осложнений, с другой стороны, именно АГ является важнейшим фактором развития инфаркта миокарда, мозгового инсульта.

БСК выступают в качестве ведущей причины смертности в странах Европы, в том числе и в Республике Беларусь, что свидетельствует о недостаточной эффективности лечения АГ. Для терапии БСК активно развиваются как принципы медикаментозного лечения, так и современные хирургические методики, разрабатываются и внедряются в клиническую практику все новые лекарственные средства.

Прогресс в медикаментозном лечении АГ позволил сформулировать основные показания и противопоказания для назначения лекарственных средств, применяемых в терапии АГ. В настоящее время для лечения АГ рекомендовано использовать 5 основных групп антигипертензивных лекарственных средств: диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ?-блокаторы. В то же время, при необходимости, для достижения целевого уровня артериального давления (АД), возможно назначение и ряда других групп препаратов.

На протяжении нескольких десятилетий диуретики остаются неотъемлемой частью антигипертензивной терапии. Еще в 1977 году в первом докладе Joint National Committee (JNC) по АГ отмечено первоочередное значение диуретиков, закреплено во всех современных рекомендациях по диагностике и лечению АГ. Так, в редакции Европейских рекомендаций по АГ 2013 года диуретики являются одним из пяти, а в JNC-8 2014 года – одним из четырех классов препаратов, с которых следует начинать лечение АГ, как в виде моно-, так и комбинированной терапии [1, 2]. При этом во всех рекомендациях подчеркивается возможность их сочетания с другими антигипертензивными препаратами, чаще с ингибиторами ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами АТ1-рецепторов. Именно поэтому в реальной клинической практике выявлена высокая частота применения комбинированной терапии АГ на основе диуретиков [3].

Можно отследить трансформацию подходов к использованию диуретиков в лечении АГ. Петлевые диуретики, первыми представителями которых являлись фруземид (фуросемид) и этакриновая кислота, были созданы в конце 50-х – начале 60-х годов XX века. Петлевые диуретики оказывают свое действие на уровне толстой части восходящего колена петли Генле, в которой реабсорбируется от 20 до 30% профильтровавшегося натрия хлорида, что в 2–3 раза больше, чем после приема тиазидных диуретиков. Фуросемид, этакриновая кислота, обладая выраженным диуретическим действием, оказались недостаточно эффективными в качестве антигипертензивных препаратов.

Существенным недостатком указанных петлевых диуретиков явился «феномен рикошета». В период действия диуретика экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препарата, который после однократного приема составляет примерно 2–6 часов, скорость экскреции ионов натрия снижается ниже исходного уровня. Как следствие при применении короткодействующих петлевых диуретиков суточная экскреция ионов натрия не увеличивается, существенное антигипертензивное действие не наблюдается.

Отмечая возможность применения диуретиков в лечении АГ, в первую очередь рассматривают использование в клинической практике тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (гидрохлотиазид, хлорталидон, индапамид). Результаты ряда проведенных крупномасштабных клинических исследований убедительно свидетельствуют об эффективности этой группы препаратов для контроля АД и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Тиазидные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего увеличивается выведение этих электролитов с мочой, что сопровождается усилением диуреза и уменьшением объема циркулирующей крови. Основным ограничением в использовании тиазидных диуретиков, особенно в высоких дозах, является их негативное влияние на липидный, углеводный и электролитный обмен [1, 2].

Среди других групп диуретиков следует отметить антагонисты альдостерона. Благодаря уникальному механизму влияния на нейрогуморальное звено патогенеза эта группа используется в лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний. При назначении антагонистов альдостерона возможно развитие гиперкалиемии, что требует регулярного мониторирования электролитного состава сыворотки крови и затрудняет их использование у пациентов с патологией почек, с сахарным диабетом, у лиц пожилого возраста.

Серьезные недостатки представленных диуретиков требовали продолжения работы по созданию новых, более безопасных и более эффективных в лечении АГ препаратов.

В начале 1990-х годов разработан, а затем и внедрен в клиническую практику торасемид. Данное лекарственное средство относится к группе петлевых диуретиков, который также, как и другие представители этой группы, подавляет реабсорбцию натрия и хлоридов. В то же время торасемид имеет ряд уникальных характеристик. Так, в отличие от фуросемида, эффект торасемида развивается постепенно и характеризуется большей длительностью, при этом происходит меньшее увеличение экскреции калия, что объясняется особенностями его фармакокинетики: он имеет более длительный период полувыведения из плазмы крови и значительно медленнее удаляется из кровяного русла по сравнению с фуросемидом [4, 5]. Длительность диуретического действия фуросемида при внутривенном введении составляет в среднем 2–2,5 часа, торасемида – около 6 часов. При приеме внутрь диуретическое действие фуросемида продолжается около 4–6 часов, а торасемида – более 12 часов [6–9]. Период полувыведения торасемида из плазмы крови существенно не изменяется с возрастом, а также при застойной ХСН или тяжелой ХПН [8, 12].

Большая длительность периода полувыведения, продолжительность натрий- и диуретического действия позволяет назначать торасемид один раз в сутки, что имеет большое значение при его использовании для лечения АГ. Кроме того, по-видимому, из-за этого он, в отличие от фуросемида, не вызывает так называемого «феномена рикошета». Торасемид противодействует калийуретическому действию альдостерона, секреция которого компенсаторно увеличивается при лечении петлевыми и тиазидными диуретиками.

Биодоступность торасемида при приеме внутрь превышает 75–80%, по данным некоторых авторов, достигает 90–100% и не зависит от приема пищи. При ХСН, ХБП и циррозе печени биодоступность торасемида столь же высокая, как и у молодых здоровых людей – более 80%. Биодоступность фуросемида при приеме внутрь существенно ниже (в среднем 53%), при этом колеблется в широких пределах (от 11 до 90%), что не позволяет точно предсказать его диуретическое действие.

Однако уникальным свойством торасемида является его антиальдостероновое действие, которое, например, отсутствует у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Механизмы антиальдостеронового действия торасемида, по всей видимости, связаны с блокадой альдостероновых рецепторов на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев. В опытах in vitro показано, что торасемид тормозит секрецию альдостерона клетками надпочечников [10]. Таким образом, исключительные свойства торасемида, характеризующиеся подавлением выработки альдостерона, выгодно отличают его от других диуретиков (петлевых и тиазидных), длительный прием которых приводит к компенсаторному увеличению секреции альдостерона [13, 14].

Существуют данные, что при избыточной продукции альдостерона наблюдается ремоделирование органов-мишеней, не пропорциональное уровню АД и связанное с этим нарастание риска развития сердечно-сосудистых осложнений [13, 16]. В то же время имеются сведения, что торасемид у пациентов с ХСН за счет свойства тормозить действие альдостерона на рецепторы сердца, в том числе за счет антифибротического действия, способен оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца при СН и АГ [17, 18]. По данным K. Harada и соавт., через 3 месяца после назначения торасемида у пациентов отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме (рис. 1) [29].

К негативному влиянию альдостерона можно отнести нарушение функции эндотелия, которое происходит за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO и, как следствие, его негативное влияние на эндотелийзависимую вазодилатацию [13, 19].

Гиперпродукция альдостерона при АГ нередко определяет ее резистентность к антигипертензивной терапии [13]. В свою очередь, назначение калийсберегающих и петлевых диуретиков за счет последовательной блокады нефрона по степени снижения АД может превосходить блокаду РААС, достигаемую соответствующими группами препаратов [20, 21]. Таким образом, целесообразность назначения петлевого диуретика с антиальдостероновой активностью у пациентов с рефрактерной АГ не вызывает сомнений.

Торасемид также может ослаблять вызываемые ангиотензином II вазоконстрикцию и увеличение содержания кальция в гладких мышечных клетках аорты крысы со спонтанной гипертензией [11].

Торасемид на фармацевтическом рынке сегодня представлен под многими торговыми наименованиями. В Республике Беларусь зарегистрировано лекарственное средство Аудитор (компания Сандоз), что позволяет шире использовать торасемид, диуретик с уникальными характеристиками, в клинической практике.

Значимые характеристики торасемида нашли свое отражение в результатах ряда клинических исследований. В многоцентровом проспективном открытом исследовании с включением 5102 больных с впервые выявленной АГ или не достигших целевого уровня АД на фоне терапии недиуретическими препаратами, проведена оценка антигипертензивного эффекта торасемида в монотерапии или составе комбинированной терапии. На фоне приема торасемида через 6 месяцев систолическое АД снизилось на 22,1 мм рт. ст. (р<0,001), диастолическое – на 14,1 мм рт. ст. (р<0,001) [22].

С учетом результатов проведенных исследований был сделан вывод, что для терапии АГ может быть рекомендована стартовая доза торасемида 2,5 мг/сутки, которая позволяет достичь целевых значений АД у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени в 60–70% случаях [26–28]. Торасемид в дозе 2,5–5 мг/сутки вызывает такое же антигипертензивное действие, как и 25 мг гидрохлоротиазида, или 25 мг хлорталидона, или 2,5 мг индапамида [7, 24].

По данным P. Baumgart и соавт., при проведении суточного мониторирования АД выявлено, что применение торасемида один раз в сутки обеспечивало сохранение сниженного уровня АД в течение 24 часов, при поддержании нормального циркадного профиля АД (рис. 2) [30].

В случае недостаточной эффективности проводимой терапии доза должна быть удвоена. Однако следует помнить, что гипотензивное действие происходит постепенно, медленно достигая максимума через 8–12 недель [12, 25]. Среднее снижение систолического и диастолического АД при лечении торасемидом в низких (субдиуретических) дозах составляет соответственно 15–20 и 10–15 мм рт. ст., у некоторых пациентов – 25–30 и 20–25 мм рт. ст. [8, 24]. По данным Д.В. Преображенского и соавт., после нескольких недель терапии выраженность и длительность натрий- и диуретических эффектов торасемида в низких дозах уменьшается, однако длительность его антигипертензивного действия увеличивается до 24 часов и более [24].

Высокая антигипертензивная активность торасемида подтверждена также в российском исследовании, включавшем 52 пациентки с АГ и отсутствующей менструальной функцией [23]. Ученые сравнивали антигипертензивный эффект торасемида и гидрохлоротиазида, в сочетании с которыми при необходимости – недостижение целевого уровня АД – назначали эналаприл. По результатам исследования, антигипертензивное действие торасемида и гидрохлоротиазида было сопоставимо. Важным свойством торасемида оказалась его способность не менять физиологический циркадный ритм изменения АД. Авторы заметили, что в группе пациенток, принимавших торасемид, не было отмечено нарушений липидного спектра, отсутствовали значимые изменения уровней калия и магния. В то же время в группе пациенток, получавших терапию гидро-хлоротиазидом, установлено статистически значимое увеличение уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. По данным I. Achhammer и соавт., влияние торасемида на уровень электролитов сопоставимо с эффектом комбинации гидрохлоротиазида с калий-сберегающим диуретиком триамтереном [28]. Выявлено, что длительное (48 недель) применение в различных дозах торасемида (5 и 10 мг) не оказывало статистически достоверного влияния на показатели, характеризующие углеводный и липидный обмен (рис. 3) [28].

Безопасность терапии торасемидом подтверждена и в исследовании TORIC. На фоне приема торасемида частота гипокалиемии оказалась достоверно ниже, чем при использовании фуросемида (12,9% и 17,9% соответственно, р=0,013), а потребность в дополнительном назначении препаратов калия в группе торасемида составила всего 3% по сравнению с 30% у больных, получавших фуросемид [15].

Вопросы безопасности проводимой терапии становятся краеугольным камнем лечения гипертензии в условиях, когда одному пациенту назначается более 1 лекарственного средства. У пациентов высокого риска осложнений с АГ 1-й степени и у всех пациентов с АГ 2-й и 3-й степени, согласно современным рекомендациям, терапию заболевания следует начинать с комбинированной терапии, которая наиболее часто включает диуретик [1].

Обобщая вышеизложенное, можно сформулировать ответы на наиболее часто возникающие у врача-клинициста вопросы.

· Может ли петлевой диуретик торасемид (Аудитор) рассматриваться в качестве одного из основных лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии?

Да, диуретики различных фармакологических групп сегодня рассматриваются в качестве основных анигипертензивных лекарственных средств.

· Должен ли торасемид (Аудитор) рассматриваться в качестве диуретика первой линии при лечении АГ?

Результатыисследований показали, что торасемид не уступает другим диуретикам по силе антигипертензивного действия, обладает уникальным профилем безопасности и может назначаться уже при стартовой терапии АГ.

· Нужно ли торасемид (Аудитор) назначать ежедневно?

С учетом необходимости коррекции имеющихся при АГ нейрогуморальных нарушений торасемид должен назначаться ежедневно.

· Как долго можно назначать торасемид (Аудитор) при лечении АГ?

АГ по своей сути является хроническим заболеванием, которое характеризуется наличием стойких нарушений регуляции уровня артериального давления, что обусловливает необходимость длительного лечения.

· Необходимо ли при приеме торасемида (Аудитора) назначать препараты калия?

При приеме торасемида для лечения АГ используются дозы препарата, не вызывающие потерю калия с мочой, как следствие, препараты калия не показаны.

· Отличаются ли дозы торасемида (Аудитора), используемые для лечения гипертензии, от доз, рекомендуемых при терапии ХСН?

Да, при терапии ХСН назначаются более высокие дозы препарата, обладающие клинически значимым диуретическим (мочегонным) действием. В то же время даже при назначении торасемида в больших дозах характеристики профиля эффективности и безопасности выгодно его отличают от других диуретиков.

Таким образом, для назначения диуретиков в настоящее время имеются широкие показания, от легкой степени до тяжелых форм артериальной гипертензии, когда наиболее часто назначается комбинированная антигипертензивная терапия. Торасемид (Аудитор), обладающий набором уникальных характеристик, таких как эффективность снижения АД, влияние на регулирующие АД факторы, а также его безопасность при проведении терапии, представляется инновационным решением в лечении артериальной гипертензии.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. // J. Hypertens. – 2013. – Vol.31. – P.1281–1357.

2. James P.A., Oparil S., Carter B.L., et al. // JAMA. – 2014. – Vol.311, N5. – P.507–520.

3. Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Якушин С.С. и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2016. – №12. – С.4–15.

4. Patterson J., Adams K., Applefeld M., et al. // Pharmacotherapy. – 1994. – Vol.14, N5. – P.514–521.

5. Kult J., Hacker J., Glocke M. // Drug Res. – 1998. – Vol.38. – P.212–214.

6. Brater D.C. Torasemide. In: F. Messerli (ed.). Cardiovascular drug therapy. – Philadelphia, 1996. – P.402–412.

7. Friedel H., Buckley M.M.-T. // Drugs. – 1991. – Vol.41. – P.81–103.

8. Dunn C.J., Fitton A., Brogden R.N. // Drugs. – 1995. – Vol.49. – P.121–142.

9. Bolke T., Achhammer I.G. // Drugs of Today. – 1994. – Vol.30. – P.1–8.

10. Goodfriend T.L., Ball D.L., Oelkers W., Bahr V. // Life Sci. – 1998. – Vol.63. – P.97–105.

11. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S., et al. // Hypertension. – 1999. – Vol.34. – P.138–143.

12. Сычев Д.А., Умарова А.Р., Богдан З.А. // Кардиология. – 2012. – №4. – С.170–176.

13. Фомин В.В. // РМЖ. – 2012. – №14. – С.693–697.

14. Lemarie C.A., Paradis P., Schiffrin E.L. // J. Mol. Med. – 2008. – Vol.86. – P.673–678.

15. Cosin J., Diez J. // Eur. J. Heart Fail. – 2002. – Vol.4, N4. – P.507–513.

16. Подзолков В.И., Родионов А.В. // Артериальная гипертензия. – 2004. – №10. – С.1–11.

17. Lopez B., Gonzalez A., Beaumont J., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol.50, N9. – P.859–867.

18. Шугушев Х.Х., Гаева А.А. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010. – №6. – С.4.

19. Brown N.J. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 2005. – Vol.14, N3. – P.235–241.

20. Bobrie G., Frank M., Azizi M., et al. // J. Hypertens. – 2012. – Vol.30, N8. – P.1656–1664.

21. Мелехов А.В., Рязанцева Е.Е. // Атмосфера: новости кардиологии. – 2014. – №1. – С.48–52.

22. Coca A. // Am. J. Hypertens. – 2002. – Vol. 15, S3. – 113A–114A.

23. Ткачева О.Н., Шарашкина Н.В., Новикова И.М., Чухарева Н.А. // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2011. – №10. – С.156–160.

24. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Вышинская И.Д. и др. // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2007. – №6. – С.69–74.

25. Bоlke T., Achhammer I. // Drug Today. – 1994. – Vol.8. – P.1–28.

26. Reyes A.J., Chiesa P.D., Santucci M.R., et al. // Prog. Pharmacol. Clin. Pharmacology. – 1990. – Vol.8. – P.183–209.

27. Boelke T., Piesche L. // Excerpta Medica. – 1993. – P.279–282.

28. Achhammer I., Eberhard R. // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. – 1990. – Vol.8. – P.211–220.

29. Harada K., Izawa H., Nishizawa T., et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2009. – Vol.53, N6. – P.468–473.

30. Baumgart P. // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1993. – Vol.7, Suppl.1. – P.63–68.

Медицинские новости. – 2017. – №8. – С. 35-38.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.