Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Trisvetova E.L.

Belarusian State Medical University, Minsk

Loop diuretics in the treatment of patients with arterial hypertension

Резюме. Рассматриваются свойства петлевых диуретиков, применяемых при артериальной гипертензии реже по сравнению с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Приводится фармакологическая характеристика и результаты клинических исследований петлевого диуретика торасемида, обладающего уникальными признаками, эффективно используемого в лечении артериальной гипертензии.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, петлевые диуретики, лечение, торасемид.

Медицинские новости. – 2017. – №6. – С. 22–26.

Summary. The properties of loop diuretics used in arterial hypertension are less often compared with thiazide and thiazide-like diuretics. The pharmacological characteristics and results of clinical studies of the loop diuretic torasemide, which has unique features, effectively used in the treatment of hypertension.

Keywords: arterial hypertension, loop diuretics, treatment, torasemide.

Meditsinskie novosti. – 2017. – N6. – P. 22–26.

Многие исследования, выполненные за последние годы, показали связь значений артериального давления (АД) у лиц с артериальной гипертензией (АГ) и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [1]. В настоящее время не вызывает сомнений необходимость длительной, пожизненной, медикаментозной терапии АГ, направленной на снижение уровня АД, влияния факторов риска, профилактику или регресс поражения органов-мишеней с целью улучшения прогноза жизни пациента. Выбор антигипертензивных препаратов основывается на результатах рандомизированных исследований, показавших одинаковое снижение АД под влиянием препаратов 5 основных классов: диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Известно, что антигипертензивные препараты указанных классов подходят для начальной и поддерживающей монотерапии или в виде комбинаций [1].

В течение многих лет диуретики относят к основному классу антигипертензивных препаратов. По механизму действия диуретики являются гетерогенной группой лекарственных средств, включающей следующие часто используемые представители [2]:

– проксимальные диуретики: ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид, диакарб;

– петлевые диуретики: Na⁺-/K⁺-/2Cl-ингибиторы – фуросемид, торасемид;

– диуретики дистального извитого канальца: Na⁺-/Cl-ингибиторы – гидро-хлортиазид, хлорталидон;

– диуретики собирательной трубки: блокаторы Na⁺-каналов – амилорид, триамтерен; антагонисты альдостерона – спиронолактон, эплеренон.

При АГ наиболее часто назначаемыми препаратами являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики, которые, по результатам многочисленных многоцентровых клинических исследований, доказали эффективность в отношении снижения АД, сокращения частоты развития сердечно-сосудистых событий и смертности. При недостаточном действии малых доз и назначении больших доз тиазидные диуретики вызывают нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), углеводного, липидного и пуринового обмена. Применение тиазидных диуретиков малоэффективно при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30–40 мл/мин на 1,73 м² поверхности тела [3]. Известно, что при тяжелом нарушении функции почек тиазидные диуретики не используют, поскольку сниженная скорость клубочковой фильтрации обусловливает ограниченное поступление натрия в дистальные канальцы, а реабсорбция натрия в дистальных канальцах лишь умеренно выражена по сравнению с реабсорбцией в восходящем отделе петли Генле [4]. В связи с этим при нарушении функции почек пациентов с АГ переводят на петлевые диуретики.

Для получения быстрого диуретического эффекта используют сильно действующие петлевые диуретики, имеющие в своей структуре сульфаниламидную группу, блокирующие котранспорт Na⁺-/K⁺-/2Cl- в толстом сегменте восходящей части петли Генле [5].

Синтетические петлевые диуретические препараты применяют в клинической практике более 60 лет. Петлевые диуретики быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте, связываясь с белками, слабо проникают через клубочковый фильтр, активно секретируются в проксимальных канальцах посредством транспорта органических анионов и оказывают действие после попадания в провизорную мочу. Достигнув толстого сегмента восходящего отдела петли Генле, диуретики в результате присоединения к рецепторам наружных мембран канальцевых клеток, блокируют энергетические механизмы (сульфгидрильные группы ферментов в эпителиальных клетках), обеспечивающие перенос ионов хлора из просвета канальца через базальную мембрану. Таким образом, препараты снижают осмотический градиент между корковым и мозговым веществом, значимый для конечной концентрации мочи в собирательных канальцах [2].

Петлевые диуретики более эффективны как мочегонные средства по сравнению с другими диуретиками, механизм действия которых направлен на корковую часть нефрона (тиазидные диуретики) и дистальные канальцы (триамтерен, амилорид). Увеличение дозы петлевых диуретиков сопровождается усилением мочегонного эффекта. Эффективность препаратов сохраняется при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин [5].

Препараты группы ингибируют карбоангидразу и электронейтральную помпу (на апикальной мембране в восходящей части петли Генле), усиливая тем самым суммарное выведение солей из организма. Первично угнетая энергетические процессы, снижая реабсорбцию хлора, петлевые диуретики, вторично опосредованно уменьшают реабсорбцию натрия и воды [2].

Петлевые диуретики вызывают выраженный натрийурез, хлорурез, калийурез и диурез без явлений гипокальциемии. В случае торможения препаратами в восходящем отделе нефрона процесса активной реабсорбции магния и выведения его с мочой петлевые диуретики вызывают гипокальциемию, обусловленную уменьшением продукции паратгормона (возникает в результате гипомагниемии) [5].

К часто используемым представителям группы петлевых диуретиков относятся фуросемид и торасемид. Сравнительные фармакокинетические свойства препаратов представлены в таблице. На рисунке 1 показано одинаковое время наступления клинического эффекта при внутривенном введении фуросемида и торасемида (в среднем 20,0±5,6 минуты) и различная продолжительность действия препаратов (фуросемид – 3 часа, торасемид – 6 часов).

Таблица. Фармакокинетические свойства основных препаратов группы петлевых диуретиков – фуросемида и торасемида, начальная и максимальная доза приема в сутки [2, 5]

Примечание: С_max – максимальная концентрация.

Фуросемид и торасемид способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов. При однократном применении препараты вызывают повышение экскреции мочевой кислоты, в случае регулярного приема – снижают ее экскрецию.

Повышение почечного кровотока при приеме петлевых диуретиков опосредуется увеличением синтеза простациклина, при этом не изменяется скорость клубочковой фильтрации. Повышение синтеза простациклина приводит к увеличению емкости венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке, вследствие того улучшение состояния пациентов с отеком легких наблюдают до развития выраженного диуретического эффекта [6].

Петлевые диуретики (фуросемид) стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды [5].

Петлевые диуретики принимают внутрь, вводят внутримышечно или внутривенно. Препараты экскретируются путем фильтрации и канальцевой секреции (фуросемид – 65%, торасемид – 20%). Петлевые диуретики применяют при острой и хронической почечной недостаточности. Следует отметить, что при нефритической и нефротической форме острого гломерулонефрита из-за гипоальбуминемии снижена диуретическая реакция, поэтому препараты вводят в большей дозе.

Комбинация фуросемида или торасемида с диуретиками других групп (триамтерен, амилорид) усиливает мочегонный эффект, с антигипертензивными препаратами – способствует снижению АД, с медикаментозными средствами для лечения сердечной недостаточности – уменьшает проявления отечного синдрома. Усиление действия наблюдают при применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Петлевые диуретики снижают эффекты приема пероральных гипогликемических препаратов (производные сульфанилмочевины), повышают риск развития побочных реакций при одновременном назначении с сердечными гликозидами (увеличивается риск гликозидной интоксикации), глюкокортикостероидами (усиливается гипокалиемия) [6].

Нежелательно сочетание петлевых диуретиков с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление побочных реакций), нестероидными противовоспалительными средствами первого поколения (снижение эффекта диуретика). При одновременном назначении петлевых диуретиков с лекарственными средствами, интенсивно связывающимися с белками (например, непрямые антикоагулянты), происходит вытеснение мочегонных из-за связи с альбуминами и снижение их эффекта.

Типичным представителем петлевых диуретиков является фуросемид. После приема внутрь действие фуросемида начинается через 30–60 мин – появляется кратковременный сильный диурез продолжительностью 2–3 часа. В период действия фуросемида значительно возрастает натрийурез, скорость выведения ионов натрия после прекращения действия препарата снижается ниже исходного уровня (феномен «рикошета»). Описанный эффект обусловлен повышением активности ренин-ангиотензинового и антинатрийуретического нейрогуморального этапов регуляции как ответ на повышенный диурез и стимуляцией аргинин-вазопрессивной и симпатической вегетативной нервной системой. Снижающийся уровень предсердного натрийуретического фактора в плазме крови способствует вазоконстрикции [2].

С 80-х годов прошлого века в клинической практике применяют торасемид (на фармацевтическом рынке Республики Беларусь зарегистрирован препарат Аудитор, Sandoz Pharmaceuticals d.d., Словения).

Для торасемида характерны многие эффекты класса петлевых диуретиков, вместе с тем особые фармакокинетические свойства обусловливают новые клинические проявления. Торасемид, применяемый перорально, быстро абсорбируется, пик максимального действия, как и у фуросемида, наступает через 2 часа, однако эффект вдвое продолжительнее и сохраняется 6–24 часа (см. рис. 1) [7]. Биодоступность торасемида выше таковой у фуросемида (по различным данным, составляет 75–100%). Установлено, что биодоступность остается высокой при наличии сопутствующих заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста [2, 6, 7]. Период полувыведения (Т_1/2) торасемида практически не изменяется у лиц с хронической сердечной и хронической почечной недостаточностью.

Метаболизм торасемида происходит в печени – 80% от общего количества, с образованием активных метаболитов, оставшиеся 20% выводятся с мочой у пациентов с нормальной функцией почек [2]. В связи с этим фармакокинетика торасемида не зависит от функции почек, в отличие от фуросемида, период полувыведения которого увеличивается при почечной недостаточности. При нарушении функции печени удлиняется период полувыведения торасемида, однако кумуляции при длительном приеме не наблюдали [8].

Благодаря продолжительности действия препарат назначают один раз в сутки. В отличие от фуросемида, диуретика короткого действия, применение торасемида не сопровождается феноменом «рикошета», что связано с длительностью его действия и антиальдостероновой активностью (блокада рецепторов альдостерона на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев), а также снижением секреции альдостерона в надпочечниках (результаты экспериментальных исследований) [7]. Торасемид блокирует альдостероновые рецепторы миокарда, тем самым уменьшает развитие фиброза и способствует улучшению диастолической функции левого желудочка. B. Lopes и соавт. показали, что торасемид, в отличие от фуросемида, приводит к снижению объемной фракции коллагена в миокарде и уменьшает развитие фиброза [8].

В исследовании российских коллег доказано влияние торасемида (2,5–30 мг/сутки) в составе стандартной терапии по поводу хронической сердечной недостаточности на ремоделирование левого желудочка и способность нормализовать соотношение показателей синтеза и распада коллагена [9].

Согласно рекомендациям по лечению АГ диуретики являются приоритетным классом гипотензивных препаратов в случае необходимости назначения второго антигипертензивного препарата [1].

При монотерапии гипотензивное действие начальной дозы торасемида (Аудитор) 2,5 мг проявляется на 1-й неделе лечения и достигает максимума при непрерывном приеме препарата не позже 12-й недели. В случае недостаточного снижения АД в течение указанного срока дозу торасемида увеличивают до 5 мг/сутки. Известно, что минимальная доза 2,5 мг торасемида эффективна у 60–70% пациентов с невысокой степенью АГ [7, 10]. Мягкое гипотензивное действие торасемида с равномерным снижением АД в течение суток, в отличие от короткого действия фуросемида, относится к ценным качествам препарата, применяемого в лечении пожилых пациентов.

В многоцентровом проспективном открытом исследовании с участием 5102 пациентов с АГ, впервые выявленной или с неконтролируемым течением при лечении антигипертензивными препаратами, изучали эффект торасемида, назначаемого в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами. Лечение торасемидом в течение 6 месяцев привело к снижению систолического АД на 22,1 мм рт. ст. (р<0,001), диастолического – на 14,1 мм рт. ст. (р<0,001) [11].

Действие торасемида исследовали в сравнении с действием тиазидных и тиазидоподных диуретиков, используя различные комбинации. Исследователи отметили, что натрийуретический, диуретический и антигипертензивный эффекты торасемида в суточных дозах 2,5–5 мг сравнимы с эффектами 25 мг гидрохлоротиазида, 25 мг хлорталидона и 2,5 мг индапамида в сутки и превосходили действие фуросемида, назначенного в дозе 40 мг 2 раза в сутки. При применении торасемида наблюдали меньшее снижение концентрации калия в сыворотке крови по сравнению с показателями при назначении тиазидных диуретиков и отсутствие нарушений углеводного и липидного обмена [12]. Вместе с тем сопоставимое снижение систолического и диастолического АД регистрировали на протяжении 8 недель лечения 2,5 мг/сутки торасемида или 25 мг/сутки хлорталидона [10].

Наблюдение при длительном применении (24 недели) у лиц с АГ торасемида (2,5 мг/сутки) и гидрохлортиазида (25 мг/сут-ки) в комбинации с триамтереном (50 мг/сутки), при увеличении дозы препаратов в случае недостаточного снижения АД, показало значительное одинаковое уменьшение систолического и диастолического АД. По мнению авторов, в группе пациентов, принимавших торасемид, назначенное лечение не вызвало существенных изменений в концентрации электролитов крови, уровня глюкозы и холестерина [13].

О.Н. Ткачева и соавт. исследовали влияние торасемида (5–10 мг/сутки) в комбинации с эналаприлом (10 мг/сутки) и гидрохлортиазида (12–25 мг/сутки) в комбинации с эналаприлом (10 мг/сутки) у женщин с неконтролируемой АГ в постменопаузальном периоде на нарушения электролитного, углеводного, липидного и пуринового обмена [14]. В группе пациентов, получавших торасемид, не выявили существенных изменений углеводного, липидного, пуринового обмена, в другой группе через 24 недели лечения отметили снижение уровня калия и магния на 11% и 24% соответственно (р<0,05), повышение индекса инсулинорезистентности и уровня мочевой кислоты [14].

Таким образом, особенности химического строения торасемида (Аудитор) обусловливают различия в фармакокинетике и влиянии на метаболические процессы в сравнении с показателями при применении фуросемида у пациентов с АГ. В дозе 5 мг/сутки торасемид сопоставим по антигипертензивной активности с тиазидными диуретиками, вместе с тем реже вызывает нарушения электролитного баланса, углеводного, пуринового и липидного профиля. При применении 1 раз в сутки торасемид (Аудитор) приводит к равномерному снижению АД в течение суток, что свидетельствует об эффективности антигипертензивного влияния препарата.

Применение петлевых диуретиков у пациентов высокого риска имеет важное значение при лечении хронической сердечной недостаточности. Уменьшение объема циркулирующей крови под влиянием диуретической терапии в условиях венозного застоя приводит к снижению диастолического давления в желудочках и быстрому симптоматическому улучшению. До клинических исследований, выполненных с торасемидом, ориентировались именно на диуретический эффект петлевых диуретиков при хронической сердечной недостаточности.

В 2002 году завершено клиническое сравнительное исследование TORIC (Torasemide In Congestive Heart Failure), в котором торасемид продемонстрировал не только способность увеличивать диурез, но и влияние на прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью [15]. В исследовании приняли участие 1377 пациентов, получавших стандартную терапию по поводу хронической сердечной недостаточности. В течение 9 месяцев со стандартной терапией 778 пациентов получали торасемид в суточной дозе 10 мг, 599 пациентов – фуросемид в дозе 40 мг. В группе пациентов, получавших торасемид, наблюдали чаще снижение функционального класса недостаточности кровообращения, сокращение сердечно-сосудистой и общей смертности по сравнению с показателями в группе лиц, получавших фуросемид (рис. 2).

Результаты исследования показали, что эффективность торасемида обусловлена не только диуретическим эффектом, но и другими механизмами, в том числе антиальдостероновым. Механизмы антиальдостеронового действия торасемида малоизучены. Известно, что препарат тормозит секрецию альдостерона клетками надпочечников и оказывает косвенный калийсберегающий эффект [16].

Избыточная продукция альдостерона при АГ способствует ремоделированию органов-мишеней, непропорциональному уровню АД, что обусловлено прогрессирующими морфологическими и функциональными расстройствами, влекущими возрастание риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. Влияние альдостерона на миокард объясняется его способностью повышать экспрессию генов фиброгенных факторов роста, стимуляцию синтеза коллагена и компонентов экстрацеллюлярного матрикса [17].

Ф.Т. Агеев и соавт. исследовали пациентов (n=108) с умеренной или тяжелой хронической сердечной недостаточностью, получавших стандартное лечение не менее 6 месяцев и малоэффективную диуретическую терапию [9]. Распределив пациентов случайным образом, в одной группе (n=55) назначили торасемид в дозе 10–20 мг/сутки, в другой (n=53) – фуросемид в дозе 10–80 мг/сутки. За время лечения в группе пациентов, принимавших торасемид, клиническое состояние улучшилось, снижение функционального класса хронической сердечной недостаточности наблюдали в 30,4% случаев, в группе принимавших фуросемид – реже (в 20,4% случаев). При лечении торасемидом отметили достоверное повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение систолической и диастолической функции левого желудочка, снижение уровня концентрации предшественника предсердного натрийуретического пептида на 22% [9]. На фоне антиальдостеронового эффекта торасемида исследователи наблюдали улучшение функции миокарда при хронической сердечной недостаточности.

В рандомизированном открытом клиническом исследовании сопоставляли эффективность торасемида и фуросемида в течение 6 месяцев лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–III функционального класса. В исследовании участвовали пациенты, не ответившие на лечение фуросемидом в низкой дозе и ИАПФ. Торасемид назначали в дозе 4–8 мг/сутки, в группе сравнения пациенты продолжали принимать фуросемид в прежней дозе (20–40 мг/сутки). Через 6 месяцев лечения в группе пациентов, получавших торасемид, отметили уменьшение конечного диастолического размера (p<0,005) и индекса массы миокарда левого желудочка (p<0,005), улучшение диастолических показателей, снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида (p<0,001), повышение активности ренина (p<0,005) и альдостерона (p<0,001) плазмы. Выявленные под влиянием торасемида изменения (при лечении фуросемидом таковые отсутствовали) авторы объяснили антиальдостероновой активностью препарата [18].

При снижении клубочковой фильтрации в результате поражения почек у пациентов с АГ применение тиазидных диуретиков неэффективно и может способствовать прогрессированию почечной недостаточности. В этом случае назначают петлевые диуретики, увеличивающие экскрецию натрия при хронической почечной недостаточности. В выполненных исследованиях торасемид способствовал увеличению диуреза, уменьшению протеинурии и периферических отеков, а также снижал уровень АД у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и клиренсом креатинина менее 19 мл/мин [19].

Торасемид доставляется к просвету канальцев путем активного транспорта, как и другие органические кислоты. При хронической почечной недостаточности концентрация органических кислот повышается, а число функционирующих нефронов уменьшается, что обусловливает назначение значительно больших доз петлевых диуретиков. Биодоступность торасемида при хронической почечной недостаточности не снижается [20, 21].

В выполненных исследованиях отмечены нежелательные реакции торасемида, сопоставимые с реакциями других представителей группы петлевых диуретиков. К основным жалобам пациентов при приеме торасемида относились головокружение, головная боль, слабость, тошнота, судороги в мышцах, не превышающие 2% в исследуемой когорте [7]. При сравнении нежелательных реакций в двойных слепых контролируемых исследованиях длительностью 4 недели у пациентов с АГ при применении торасемида (n=517), гидрохлортиазида /калийсберегающих диуретиков (n=198) и плацебо (n=490) их частота составила 10,7; 24,8; 9,1 соответственно [7].

Торасемид (Аудитор), в отличие от тиазидных диуретиков, оказывает незначительное влияние на концентрацию калия в сыворотке крови. При длительном применении торасемид (Аудитор) не повышает уровень глюкозы, липопротеидов и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Результаты исследований продемонстрировали эффективность петлевых диуретиков в виде моно- и комбинированной терапии у пациентов с АГ. Антигипертензивный эффект при назначении торасемида достигается постепенно, не вызывая резкого снижения АД, что имеет важное значение для состояния органов-мишеней и при лечении пациентов пожилого и старческого возраста. При однократном приеме в течение суток препарат оказывает более продолжительный диуретический эффект по сравнению с таковым при применении фуросемида. При длительном приеме торасемида сохраняется контролируемый профиль АД, существенно не изменяется концентрация калия в сыворотке крови. Особые свойства торасемида (блокада альдостероновых рецепторов) позволяют улучшить механические свойства миокарда за счет влияния на синтез и катаболизм коллагена. Торасемид можно эффективно применять у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью, поскольку биодоступность препарата не снижается при ухудшении процессов всасывания. При нарушении функции почек и снижении скорости клубочковой фильтрации не изменяются фармакокинетические характеристики торасемида и не снижается диуретическое и натрийуретическое действие.

Таким образом, торасемид (Аудитор) – эффективный петлевой диуретик, применение которого при ряде патологических состояний (рефрактерная АГ, АГ и хроническая сердечная недостаточность, АГ и хроническая почечная недостаточность) является предпочтительным.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. – 2013. – Vol.31, N7. – P.1281–1357.

2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М., 2005. – 1527 c.

3. Ernst M.E., Moser M. // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol.361. – P.2153–2164.

4. Knauf H., Mutschler E. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1995. – Vol.26. – P.394–400.

5. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. – М., 2002. – 368 p.

6. Friedel H., Buckley M. // Drugs. – 1991. – Vol.41, N1. – P.81–100.

7. Bolke T., Achhammer I. // Drugs of Today. – 1994. – Vol.30, N8. – P.1–28.

8. Lopez B., Querejeta R., Gonzales A., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol.43, N11. – P.2028–2035.

9. Агеев Ф.Т., Жубрина Е.С., Гиляревский С.Р. и др. // Сердечная недостаточность. – 2013. – №14(2). – C.55–62.

10. Dupont A.G., Schoors D., Six R.O., Vanhaelst L. // J. Hum. Hypertens. – 1988. – Vol.2. – P.265–268.

11. Coca A. // Am. J. Hypertens. – 2002. – Vol.15, N3. – P.113A–114A.

12. Baumgart P. // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1993. – Vol.7, S.1. – P.63–68.

13. Achhammer I., Eberhard R. // Prog. Pharmacol. Clin. Pharmacol. – 1990. – Vol.8. – P.211–220.

14. ТкачеваО.Н., ШарашкинаН.В., НовиковаИ.М. и др. // Consilium Medicum. – 2011. – №13(10). – C.54–59.

15. Cosin J., Diez J. // Eur. J. Heart Fail. – 2002. – Vol.4, N4. – P.507–513.

16. Uchida T., Yananaga K., Nishikawa M., et al. // Eur. J. Pharmacol. – 1991. – Vol.205, N2. – P.145–150.

17. Lemarie C.A., Paradis P., Schiffrin E.L. // J. Mol. Med. – 2008. – Vol.86. – P.673–678.

18. Yamato M., Sasaki T., Honda K., et al. // Circulat. J. – 2003. – Vol.67, N5. – P.384–390.

19. Boesken W.N., Eberwein B., Pieschke L. Efficacy and safety of torasemide in the treatment of oedema in patients with nephrotic syndrome. Conference on Diuretics. – Elsevier New York, Amsterdam, London, 1993.

20. Reyes A.J. // Drugs. – 1991. – Vol.41, S.3. – P.35–39.

21. Clasen W., Khartabil T., Imm S. T., Kinder J. // Drug Res. – 1988. – Vol.38, N1. – P.209–211.

Статья подготовлена при поддержке компании Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Медицинские новости. – 2017. – №6. – С. 22-26.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.