Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Bubeshka D.A., Snezhitskiy V.A., Shulika V.R.

Grodno State Medical University, Belarus

Biomarkers of inflammation in patients with nonvalvular atrial fibrillation

and left ventricular systolic dysfunction

Резюме. Обследовано 105 пациентов с ишемической болезнью сердца и/или артериальной гипертензией, среди них 74 пациента с фибрилляцией предсердий (ФП) и 31 – без эпизодов ФП в анамнезе. В зависимости от наличия систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) пациенты с ФП разделены на 2 группы. Методом иммуноферментного анализа определялся уровень высокочувствительного С-реактивного белка, интерлейкинов-1?, -6, -8, -10 и фактора некроза опухолей ?. Выявлено, что у пациентов с ФП и систолической дисфункцией ЛЖ уровень ИЛ-10 выше, чем у лиц с ФП и сохраненной функцией ЛЖ. Также пациенты с ФП и систолической дисфункцией ЛЖ имели более высокие значения уровня ИЛ-6 и -10 по сравнению с показателями у группы лиц без ФП. Уровень ИЛ-10 имеет положительную корреляционную связь с размером левого предсердия, размерами и объемами ЛЖ, уровнем систолического давления в легочной артерии и N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Отрицательная корреляционная связь наблюдается между уровнем ИЛ-10 и значением фракции выброса ЛЖ.

Ключевые слова: фибрилляция предсердия, систолическая дисфункция левого желудочка, биомаркеры воспаления, интерлейкин-10.

Медицинские новости. – 2017. – №4. – С. 69–72.

Summary. Were examined105 patients with ischemic heart disease and/or hypertension: 74 patients with persistent and permanent atrial fibrillation (AF) and 31 patients without history of AF episodes. Patients with AF were divided into 2 groups depending on left ventricular systolic dysfunction. The levels of high-sensitivity C-reactive protein, interleukin-1?, -6, -8, -10 and tumor necrosis factor ??(TNF -?) were evaluated by ELISA test. It was revealed that patients with AF and left ventricular systolic dysfunction had level IL-10 higher than patients with AF and preserved left ventricular systolic function. Also patients with AF and left ventricular systolic dysfunction were higher level IL-6 and IL-10 compared with patients without history of AF. The level of IL-10 have a positive correlation with size of left atrial, size and volume of the left ventricle, systolic pulmonary artery pressure and level N-terminal fragment of brain natriuretic peptide. Negative correlation observed between the level of IL-10 and the ejection fraction left ventricle.

Keywords: atrial fibrillation, left ventricular systolic dysfunction, inflammatory biomarkers, interleukin-10.

Meditsinskie novosti. – 2017. – N4. – P. 69–72.

Согласно современным представлениям в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний непосредственную роль играет системная воспалительная активность. Воспалительная теория аритмогенеза существует уже более 10 лет, однако до сих пор вопрос участия воспалительных процессов в развитии фибрилляции предсердий (ФП) остается дискутабельным. Сегодня представлены результаты исследований, в которых более высокий уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) был отмечен у пациентов с ФП по сравнению с показателем в группе пациентов с синусовым ритмом [1–3]. Кроме того, повышение уровня СРБ и интерлейкина-6 (ИЛ-6) не только связано с наличием ФП, но и позволяет прогнозировать высокий риск заболеваемости ФП в будущем [1, 4–6].

Цель исследования – изучить уровень вч-СРБ, про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с фибрилляцией предсердий и разным состоянием систолической функции миокарда левого желудочка (ЛЖ).

Материалы и методы

На базе Гродненского областного клинического кардиологического центра были обследованы 74 пациента с персистирующей и постоянной формой ФП на фоне ишемической болезни сердца (ИБС) и/или артериальной гипертензии (АГ) и 31 пациент с ИБС и/или АГ без эпизодов ФП в анамнезе. В зависимости от наличия систолической дисфункции ЛЖ, критерием которой считали значение фракции выброса (ФВ) <50%, все пациенты с ФП были разделены на 2 группы.

В группу 1 (n=31) были включены пациенты мужского и женского пола в возрасте от 45 до 70 лет с персистирующей или постоянной формой ФП на фоне ИБС и/или АГ, со сниженной систолической функцией левого желудочка (ФВ <50%), отсутствием анамнеза инфаркта миокарда и высокого функционального класса стенокардии (ФК III–IV), без симптомов сердечной недостаточности до развития ФП. Для исключения ишемического генеза систолической дисфункции, при наличии показаний, пациентам выполнялась коронароангиография. В исследование включены лица без гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий.

В группу 2 (n=43) вошли пациенты мужского и женского пола в возрасте от 45 до 70 лет с персистирующей или постоянной формой ФП на фоне ИБС и/или АГ, нормальными показателями систолической функции левого желудочка (ФВ ≥50%).

В группу 3 (группа сравнения, n=31) включены пациенты мужского и женского пола в возрасте от 45 до 70 лет с ИБС и/или АГ без ФП.

Исключали пациентов с пароксизмальной формой ФП, ФП на фоне органических клапанных пороков сердца, с острым или перенесенным инфарктом миокарда (ИМ), миокардитом, тиреотоксикозом, острыми воспалительными процессами любой локализации, предположительной связи между наличием ФП и алкогольными эксцессами.

Всем пациентам проводили общеклинические исследования, тест 6-минутной ходьбы, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). Методом иммуноферментного анализа в сыворотке венозной крови определялся уровень вч-СРБ, а в плазме венозной крови – уровень интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1?, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и фактора некроза опухолей ? (ФНО-?). Порядок приготовления проб, реагентов и схему опыта выполняли в соответствии с инструкцией изготовителя тест-систем («Вектор-Бест», Россия).

Для статистического анализа использовали пакет прикладных программ STATISTICA 10.0. Количественные данные, распределение которых не являлось нормальным, приводили в виде медианы, 25% и 75% квартилей. Для оценки различий количественных признаков применяли критерий Манна – Уитни, для качественных признаков – точный критерий Фишера. Различия считались достоверными при значении р<0,05. Для определения характера и степени взаимосвязи выполняли корреляционный анализ с использованием рангового критерия Спирмена.

Результаты

Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по полу, во всех группах преобладали мужчины. В группе 3 пациенты были несколько моложе. По нозологической характеристике группы между собой различались по форме ИБС (в группах 1 и 2 доминировали пациенты с атеросклеротическим кардиосклерозом, реже встречалась стенокардия II ФК). Также наблюдались различия по функциональному классу сердечной недостаточности (СН), что можно объяснить критериями деления пациентов на группы (табл. 1).

Таблица1. Характеристика исследуемых групп пациентов

Примечание: * – различие показателя по сравнению с таковым в группе 2; ^# – различие показателя по сравнению с таковым в группе 3.

По форме ФП группы 1 и 2 были сопоставимы между собой: персистирующая ФП выявлена у 25 и 31 пациента, постоянная ФП – у 6 и 12 пациентов соответственно (р>0,05). Давность существования ФП у пациентов в группе 1 – на протяжении 5 месяцев (3; 6), в группе 2 – 6 месяцев (3; 18) (р>0,05).

По результатам ЭхоКГ наблюдались различия показателей у пациентов групп 1 и 2, а также при сопоставлении их с таковыми в группе 3 (табл. 2). У пациентов группы 1 отмечали большие значения размеров предсердий и желудочков, а также увеличение показателей объема ЛЖ, наблюдали снижение ФВ по сравнению с показателем у пациентов групп 2 и 3 (45% против 60% и 66% соответственно; р<0,01). Достоверной статистической разницы между значениями толщины стенок миокарда и ударного объема ЛЖ у пациентов всех групп получено не было. Исключение составил показатель толщины задней стенки ЛЖ в систолу, который имел различия у пациентов групп 2 и 3. Для пациентов группы 1 отмечено увеличение массы миокарда ЛЖ и индекса массы миокарда по сравнению с показателями у пациентов групп 2 и 3.

Таблица 2. Сравнительная характеристика параметров ЭхоКГ у пациентов исследуемых групп

Примечание: *– различие показателя по сравнению с таковым в группе 2; ^#– различие показателя по сравнению с таковым в группе 3; ЛП – передне-задний размер левого предсердия; КДР – конечно-диастолический размер ЛЖ; КСР – конечно-систолический размер ЛЖ; КДО – конечно-диастолический объем ЛЖ; КСО – конечно-систолический объем ЛЖ; УО – ударный объем ЛЖ; МЖПд – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу; МЖПс – толщина межжелудочковой перегородки в систолу; ЗСЛЖд – толщина задней стенки ЛЖ в диастолу; ЗСЛЖс – толщина задней стенки ЛЖ в систолу; ИММ – индекс массы миокарда; ПЖ – размер правого желудочка; ДЛА – уровень систолического давления в легочной артерии.

В литературе приводятся данные о различии уровней биомаркеров воспаления в зависимости от давности существования ФП [1–3]. Так как в каждой из групп встречались пациенты с персистирующей и постоянной формами ФП, для изучения уровня биомаркеров в зависимости от времени существования аритмии группы 1 и 2 были разделены на подгруппы. Подгруппа А – пациенты с персистирующей формой ФП, подгруппа Б – пациенты с постоянной формой ФП (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика маркеров воспаления в зависимости от давности существования ФП у пациентов исследуемых групп

Примечание:здесь и в табл. 4 нд – недостоверные межгрупповые различия показателя.

Учитывая отсутствие различий показателей у пациентов с разной давностью существования ФП, дальнейший анализ проводился без деления на подгруппы. Пациенты группы 1 имели более высокий уровень ИЛ-10 в сравнении с показателем у пациентов группы 2 (6,98 против 4,29 пг/мл, р<0,01). Различия показателей других биомаркеров не выявлены. При сравнении уровня ИЛ-10 у пациентов с ФП различия показателя получены только у пациентов групп 1 и 3, в то время как в группах 2 и 3 не различались. Также у пациентов группы 1 наблюдалось повышение уровня ИЛ-6 в сравнении с показателем у пациентов группы 3 (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная характеристика маркеров воспаления у пациентов исследуемых групп

При проведении корреляционного анализа Спирмена среди всех групп прямая корреляционная связь прослеживается между уровнями ИЛ-6 и ИЛ-10 и некоторыми параметрами ЭхоКГ, такими как передне-задний размер ЛП с ИЛ-6 (R=0,21) и ИЛ-10 (R=0,23), КДР с ИЛ-6 (R=0,25) и ИЛ-10 (R=0,29); КСР с ИЛ-6 (R=0,27) и ИЛ-10 (R=0,40); КДО с ИЛ-6 (R=0,25) и ИЛ-10 (R=0,26); КСО с ИЛ-6 (R=0,25) и ИЛ-10 (R=0,40); уровень ДЛА с ИЛ-6 (R=0,33) и ИЛ-10 (R=0,34) (р<0,05). Значение ФВ имеет отрицательную корреляционную связь с уровнями ИЛ-6 (R=-0,21) и ИЛ-10 (R=-0,42) (р<0,05). Уровни ИЛ-6 и ИЛ-10 характеризовались положительной корреляционной связью с уровнем NT-proBNP (R=0,26 и R=0,31 соответственно, р<0,01). Взаимосвязи между временем существования ФП и уровнем биомаркеров воспаления выявлено не было.

В проведенном нами исследовании не получено различий при сравнении уровней основных провоспалительных цитокинов и вч-СРБ у пациентов с ФП и без эпизодов ФП в анамнезе. Только при присоединении к ФП систолической дисфункции ЛЖ наблюдается более высокий уровень ИЛ-6 по сравнению с таковым в группе пациентов без ФП. Отсутствие различий можно объяснить тем, что обследованные всех групп имели сходную фоновую патологию – ИБС и/или АГ, в развитии которой иммуновоспалительные процессы играют далеко не последнюю роль. Интересен тот факт, что, несмотря на отсутствие различий показателей основных провоспалительных маркеров, у пациентов с ФП и сниженной систолической функцией ЛЖ наблюдалось увеличение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Участие ИЛ-10 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний неоднозначно. В экспериментальных работах были продемонстрированы антиатеросклеротические свойства ИЛ-10 [7, 8]. Однако в клинических исследованиях получены противоречивые результаты. Определено, что более высокие уровни ИЛ-10 в сыворотке крови были связаны с лучшими клиническими результатами с точки зрения кардиоваскулярной заболеваемости и смертности среди пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и со стабильной стенокардией [9–11]. В других работах высокий базовый уровень ИЛ-10 при ОКС был предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных исходов в течение 1-летнего периода наблюдения (даже после корректировки на известные маркеры неблагоприятных исходов, такие как СРБ и ИЛ-6) [12]. В проспективном исследовании E. Cavusoglu и соавт. (5 лет наблюдения) повышенный базовый уровень в плазме ИЛ-10 также являлся независимым предиктором долгосрочных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных с ОКС, который сохранил свою значимость после корректировки на уровень вч-СРБ и NT-proBNP [13]. В работе P. Welsh и соавт., посвященной оценке риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов без предварительных кардио-васкулярных событий, более высокий исходный уровень ИЛ-10 также сочетался с неблагоприятным прогнозом [14].

Похожие данные получены и относительно участия ИЛ-10 в прогрессировании ХСН. В экспериментальной работе повышение циркулирующего уровня ИЛ-10 значительно улучшало функцию ЛЖ при постинфарктной ХСН [15]. В клинических исследованиях есть данные о снижении уровней ИЛ-10 при ХСН и ремоделировании ЛЖ у пациентов с ИМ [16, 17]. Уменьшение уровня продемонстрировано и у пациентов с ХСН разной этиологии по сравнению с таковым у здоровых людей, при этом степень снижения уровня ИЛ-10 коррелирует с тяжестью функционального класса СН [18]. С другой стороны, имеются сообщения о возрастании уровня ИЛ-10 у пациентов с ХСН [19, 20] и увеличении смертности более чем в 3 раза у пациентов с ХСН при одновременном повышении ИЛ-10 и ФНО-? (ОШ 3,67; 95% ДИ 1,14–11,78) [19].

Некоторые гипотезы были выдвинуты для объяснения расхождений, наблюдаемых в этих исследованиях. Во-первых, высокие уровни ИЛ-10 могут отражать компенсаторный или регуляторный механизм в ответ на повышение маркеров системного воспаления, поэтому оценивать ИЛ-10 нужно совместно с провоспалительными цитокинами. Во-вторых, нельзя исключить независимую негативную роль ИЛ-10 на функционирование сердечно-сосудистой системы.

Данных по изменению уровня ИЛ-10 у пациентов с ФП практически нет. В исследовании случай-контроль [21] пациенты с персистирующей и постоянной формой ФП характеризовались более высоким уровнем цитокина по сравнению с таковым у пациентов с пароксизмальной ФП. Влияние ИЛ-10 на клинические исходы у пациентов с ФП остается не изученным.

Полученные результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что уровень ИЛ-10 ассоциирован не с наличием у пациента ФП, а является маркером снижения систолической функции ЛЖ. Пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ характеризуются увеличением среднесуточной ЧСС, даже на фоне приема ?-адреноблокаторов, что может указывать на повышение у них активности симпатоадреналовой системы. Имеются данные о влиянии адреналина на активацию продукции ИЛ-10, возможно, посредством увеличения внутриклеточного уровня циклической АМФ-зависимой протеинкиназы, соответственно повышение уровня катехоламинов может сопровождаться и увеличением уровня ИЛ-10 [22].

Таким образом, изучение ИЛ-10 как предиктора исходов у пациентов с ФП является оправданным и в последующем может стать столь же эффективным прогностическим фактором для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как и другие маркеры системного воспаления.

Выводы:

1. У пациентов с ФП и систолической дисфункцией ЛЖ наблюдаются более высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-10 в сравнении с показателями у пациентов с ИБС и/или АГ без эпизодов ФП в анамнезе.

2. Уровень биомаркеров воспаления не отличается от такового у пациентов с персистирующей и постоянной формой ФП.

3. Показатель ИЛ-10 достоверно выше у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ в сравнении с таковым у пациентов с фибрилляцией предсердий и нормальной функцией ЛЖ. При этом наблюдается прямая корреляционная связь между значением цитокина и размерами, объемами ЛЖ, уровнем ДЛА и уровнем NT-proBNP. Значение ФВ имеет отрицательную взаимосвязь с уровнем ИЛ-10.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Снежицкий В.А., Бубешко Д.А. // Кардиология в Беларуси. – 2015. – Т.41, №4. – С.129–138.

2. Marott S.C., Nordestgaard B.G., Zacho J., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol.56, N10. – P.789–795.

3. Watanabe T., Takeishi Y., Hirono O., et al. // Heart Vessels. – 2005. – Vol. 20, N2. – P.45–49.

4. Aviles R.J., Martin D.O., Apperson-Hansen C., et al. // Circulation. – 2003. – Vol.108, N24. – P.3006–3010.

5. Marcus G.M., Whooley M.A., Glidden D.V., et al. // Am. Heart J. – 2008. – Vol.155, N2. – P.303–309.

6. Conway D.S., Buggins P., Hughes E., Lip G.Y. // Am. Heart J. – 2004. – Vol.148. – P.462–466.

7. Dong-Feng Zhang, Xian-Tao Song, Yun-Dai Chen, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol.19. – Р.2847–2853.

8. Mallat Z., Besnard S., Duriez M., et al. // Circ. Res. – 1999. – Vol.85. – Р.17–24.

9. Heeschen C., Dimmeler S., Hamm C.W., et al. // Circulation. – 2003. – Vol.107. – Р.2109–2114.

10. Anguera I., Miranda-Guardiola F., Bosch X., et al. // Am. Heart J. – 2002. – Vol.144, N5. – Р.811–817.

11. Dong-Feng Zhang, Xian-Tao Song, Yun-Dai Chen, et al. // J. Geriatr. Cardiol. – 2016. – Vol.13, N3. – Р.244–251.

12. Mаlarstig A., Eriksson P., Hamsten A., et al. // Heart. – 2008. – Vol.94. – Р.724–729.

13. Cavusoglu E., Marmur J.D., Hojjati M.R., et al. // Am. J. Med. – 2011. – Vol.124. – Р.724–730.

14. Welsh P., Murray H., Ford I., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2011. – Vol.31. – Р.2338–2344.

15. Stumpf C., Seybold K., Petzi S., et al. // Eur. J. Heart Fail. – 2008. – Vol.10, N8. – P.733–739.

16. Kaur K., Sharma A.K., Singal P.K. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. – 2006. – Vol.291, N1. – P.106–113.

17. Pasqui A.L., Di Renzo M., Maffei S., et al. // Mediators Inflamm. – 2010. – Vol.10. – Р.1–8.

18. Stumpf C., Lehner C., Yilmaz A., et al. // Clin. Sci. (Lond). – 2003. – Vol.105, N1. – P.45–50.

19. Amir O., Rogowski O., David M., et al. // Isr. Med. Assoc. J. – 2010. – Vol.12, N3. – P.158–162.

20. Серик С.А., Ченчик Т.А. и др. // Український терапевтичний журнал. – 2012. – №3–4. – С.58–63.

21. Li J., Solus J., Chen Q., et al. // Heart Rhythm. – 2010. – Vol.7. – P.438–444.

22. Van der Poll T., Coyle S.M., Barbosa K., et al. // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol.97. – Р.713–719.

Медицинские новости. – 2017. – №4. – С. 69-72.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.