• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Суджаева О.А.

Нерешенные вопросы лечения артериальной гипертензии и пути их преодоления с использованием фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Беларусь

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Sujayeva V.A.

Republican Scientific and Practical Center “Cardiology”, Minsk, Belarus

Unresolved questions of treatment of arterial hypertension and way

of their overcoming with use of the fixed combinations of anti-hypertensive medicines

Резюме. Представлен современный взгляд на проблему артериальной гипертензии как основного модифицируемого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Приведен исторический экскурс процесса совершенствования антигипертензивного лечения: от монотерапии мочегонными лекарственными средствами и до комбинированной терапии с использованием фиксированных комбинаций современных антигипертензивных препаратов. Отдельно рассмотрены преимущества фиксированных комбинаций генерических антигипертензивных лекарственных средств в достижении целевого уровня артериального давления.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение, фиксированные комбинации, амлодипин, периндоприл, индапамид.

Медицинские новости. – 2017. – №3. – С. 17–21.

Summary. The modern view on a problem of arterial hypertension as the main modified risk factor of cardiovascular diseases is covered in article. Historical digression on anti-hypertensive treatment is given, beginning from monotherapy with diuretic medicines, and up to the combined treatment with use of the fixed combinations of modern anti-hypertensive medicines. Advantages of use of the fixed combinations of generic anti-hypertensive medicines in achievement of target level of arterial pressure are separately considered.

Keywords: arterial hypertension, treatment, the fixed combinations, amlodipine, perindopril, indapamid.

Meditsinskie novosti. – 2017. – N3. – P. 17–21.

 

В настоящий момент не вызывает сомнения тот факт, что артериальная гипертензия (АГ) – один из наиболее значимых модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Являясь основой сердечно-сосудистого континуума, АГ обусловливает целый ряд причинно-следственных взаимосвязей, которые неблагоприятно сказываются на риске развития как основных ССЗ, так и их осложнений, что в совокупности становится тяжелым бременем для общества ввиду высокой распространенности в популяции и тяжелых социально-экономических последствий [4].

В полной мере медицинская и социальная значимость проблемы АГ была определена в конце ХХ – начале XXI века, после публикации результатов ряда крупных эпидемиологических исследований. Так, M. Ezzati и соавт. (2002) и С.M. Lawes и соавт. (2006) показали, что около 2/3 всех инсультов и 1/2 всех случаев развития ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлены АГ, которая в конечном счете является причиной смерти 7 млн человек и инвалидности 64 млн пациентов ежегодно [13, 22].

Необходимость снижения артериального давления (АД) при АГ имеет под собой убедительную доказательную базу. Эффективность достижения целевых значений АД подтверждена результатами крупнейших клинических исследований и увеличением продолжительности жизни взрослого населения по мере улучшения популяционного контроля АД, например, в США и Западной Европе. Так, к примеру, крупный мета-анализ проспективных и описательных исследований (61 исследование, 1 млн пациентов, 12,7 млн пациенто-лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска смерти от ИБС на 7%, смерти от мозгового инсульта – на 10%; снижение же САД на 20 мм рт. ст., диастолического (ДАД) на 10 мм рт. ст. обеспечивает уменьшение сердечно-сосудистой смертности в 2 раза [14].

В Рекомендациях Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) и Европейского общества гипертензии (European Society of Hypertension – ESH) 2003 и 2007 годов отмечено, что основные преимущества антигипертензивной терапии обусловлены снижением АД и не зависят от использованного класса лекарственных средств [6, 16].

Активное развитие фармакологии, установление роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в поддержании уровня АД, появление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) различного химического строения способствовало изменению взгляда на антигипертензивное лечение: предпочтение отдавалось монотерапии с постепенной эскалацией дозы. Однако достижение и поддержание целевого уровня АД по-прежнему оставались нерешенной проблемой кардиологии и гипертензиологии во всем мире. Лучшие показатели по контролю АД достигнуты в США и Франции: 27% и 33% пациентов соответственно достигали целевого уровня [3]. В то же время в 17 странах, которые приняли участие в исследовании PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology), контроль АД был достигнут менее чем в 15% случаев [23].

В Рекомендациях ESC/ESH 2007 года подчеркивалось, что независимо от вида препарата монотерапия в достижении целевых уровней АД эффективна лишь у 30–50% лиц с АГ, в большинстве случаев требуется использование комбинации, как минимум, двух лекарственных средств [16]. Кроме того, мета-анализ более чем 40 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал, что комбинация двух препаратов из любых двух классов антигипертензивных лекарственных средств усиливает степень снижения АД намного сильнее, чем эскалация дозы одного препарата [21].

В исследовании VALUE [7] было убедительно продемонстрировано: чем быстрее достигается нормализация АД, тем эффективнее снижается риск развития сердечно-сосудистых осложнений, что также обусловило изменение взгляда на терапию, начали отдавать предпочтение раннему (АГ I–II степени) назначению комбинированного лечения (рис. 1).

За последние 30 лет проведены исследования эффективности комбинаций практически всех классов основных антигипертензивных препаратов.

Современная комбинированная терапия АГ должна отвечать ряду условий [2]:

– безопасность и эффективность каждого компонента;

– вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат;

– разные, но взаимодополняющие механизмы действия;

– более высокая эффективность по сравнению с таковой при монотерапии;

– сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия;

– усиление органопротективных свойств;

– воздействие на универсальные механизмы повышения АД;

– уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости.

Комбинация иАПФ и блокатора кальциевых каналов (БКК) изучена в исследованиях SystEur, SystChina, NORDIL, INVEST, ASCOT, ACCOMPLISH. В четырех из них выявлено убедительное положительное влияние на частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (уменьшение на 16% – в ASCOT и на 37% – в SystChina), что позволило отнести данную комбинацию к предпочтительным [5].

Благоприятное влияние комбинации иАПФ/диуретикPROGRESS, ADVANCE, HYVET и CAPPP, вследствие чего данная комбинация является рациональной и одной из наиболее широко назначаемых сегодня [5]. на частоту развития инсульта, микро- и макроваскулярных сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в целом убедительно доказаны в исследованиях

Совместный прием блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА II) и диуретика способствовал снижению риска развития инсульта на 28% – по данным исследования SCOPE и на 26% – в исследовании LIFE, что позволило отнести данную комбинацию к предпочтительным.

Увеличение числа развития почечных осложнений при совместном назначении лекарственных средств, влияющих на РААС – иАПФ/БРА II, отнесло данную комбинацию к разряду нерекомендуемых (рис. 2) [5].

Вместе с тем при детальном изучении результатов вышеуказанных исследований можно установить, что прямое влияние комбинированной терапии на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений установлено только в трех РКИ (FEVER, ACCOMPLISH и ADVANCE). В остальных случаях судить об эффективности комбинированного назначения тех или иных лекарственных средств можно лишь косвенно, так как лечение начиналось с монотерапии, затем лишь части пациентов назначали дополнительный препарат (иногда не один). В исследовании FEVER в качестве антагониста кальция использовали фелодипин, в ACCOMPLISH в качестве иАПФ применяли беназеприл, которые не зарегистрированы в Беларуси.

Наиболее интересными с практической точки зрения представляются результаты крупнейшего исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease), посвященного оценке прямого влияния фиксированной комбинации иАПФ периндоприла и метаболически нейтрального диуретика индапамида на частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у лиц с сахарным диабетом (СД) 2-го типа [10]. Рандомизировано 11 140 пациентов (5569 – принимали фиксированную комбинацию периндоприл/индапамид, 5571 – плацебо). Средняя длительность наблюдения составила 4,3 года. Исходно средний уровень АД в обеих группах составлял 145/81 мм рт. ст. Под влиянием фиксированной комбинации периндоприл/индапамид достигнуто снижение АД до 134,7/74,8 мм рт. ст., в группе плацебо – 140,3/77,0 мм рт. ст., разница составила в среднем 5,6/2,2 мм рт. ст. (р<0,01). Но еще более важным явилось выявленное в группе активного лечения снижение риска смерти от ССЗ на 18% и общей смертности на 14%. Авторы пришли к выводу, что рутинное назначение фиксированной комбинации периндоприл/индапамид лицам с СД 2-го типа показало хорошую переносимость и улучшает прогноз. Прием фиксированной комбинации периндоприл/индапамид в течение 5 лет способствовал сохранению жизни 1 из 79 леченных пациентов [17].

Дальнейший анализ полученных в исследовании ADVANCE результатов позволил еще больше расширить взгляд на возможности комбинированной терапии. Так, J. Chalmers и соавт. (2014) дополнительно проанализировали сопутствующую терапию, которую получали пациенты, включенные в исследование ADVANCE. Установлено, что для достижения целевого уровня АД наиболее часто дополнительно использовали БКК. Так, из 11 140 включенных в исследование 3 427 пациентов (1669 – из группы активного лечения и 1758 – из группы плацебо) получали БКК, остальные 7 713 пациентов (3900 – из группы активного лечения и 3813 – из группы плацебо) БКК не получали. Обращает на себя внимание тот факт, что потребность в тройной терапии БКК/периндоприл/индапамид отмечалась у более тяжелых пациентов. Принимавшие тройную комбинацию антигипертензивных препаратов исходно имели более высокий сердечно-сосудистый риск и диагноз ССЗ, более длительный анамнез СД 2-го типа и более высокий уровень АД (несмотря на прием большего числа антигипертензивных препаратов). Оказалось, что включение БКК в комбинированную терапию АГ с использованием иАПФ и метаболически нейтрального диуретика способствовало еще более выраженному, чем при использовании комбинации двух лекарственных средств, влиянию на исход (табл. 1) [8].

 

Таблица 1. Влияние комбинированной терапии АГ с использованием иАПФ и индапамида на исходы в зависимости от добавления к лечению БКК [8]

Исход

Снижение

риска

р

«Большие» сердечно-сосудистые события:

· БКК

· без БКК

· всего

6%

12%

8%

 

0,38

Сердечно-сосудистая смерть:

· БКК

· без БКК

· всего

14%

24%

18%

 

0,21

Смерть от всех причин:

· БКК

· без БКК

· всего

5%

28%

14%

 

0,02

 

В исследовании ADVANCE использовали фиксированную комбинацию (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) в течение первых 3 месяцев, затем дозировку увеличивали в два раза (4 мг/1,25 мг соответственно). Выбор периндоприла в качестве иАПФ был определен его липофильностью, а также выраженным устойчивым 24-часовым действием, обусловившим возможность приема лекарственного средства 1 раз в сутки.

В многочисленных РКИ, проведенных ранее, установлено, что липофильность периндоприла способствует его лучшей всасываемости в стенки сосудов в сравнении с другими лекарственными средствами этого класса. В недавних исследованиях, проведенных S. Taddei (2015), документально подтверждена эффективность периндоприла в отношении некоторых показателей, характеризующих сосудистую дисфункцию, а также структурных изменений в разных сегментах артериального русла [19]. Периндоприл характеризуется высоким сродством к тканевому АПФ, которое обусловливает выраженное органопротективное свойство препарата, возрастающее по мере увеличения дозировки [19]. Улучшение баланса между ангиотензином II и брадикинином под воздействием периндоприла оказывает многокомпонентное положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, что было доказано в крупных клинических исследованиях EUROPA и PROGRESS по изучению заболеваемости и смертности [9].

Оценка эффективности и безопасности лечения периндоприлом (Пренесса, КRКА) и его фиксированной комбинации с индапамидом (Ко-Пренесса, КRКА) была проведена А. Kmecl и соавт. (2016). В исследование включено 4 574 пациента с АГ I–II степени в возрасте 62,0±12,3 года, 49% – мужчины, 51% – женщины. До включения в исследование лечение АГ не получали 1 726 (37,7%) пациентов. Из остальных 2 848 обследованных, ранее получавших антигипертензивную терапию, 81,4% назначали другой препарат из группы иАПФ. Через 4 месяца после включения в исследование под влиянием приема периндоприла (Пренесса, КRКА) и его фиксированной комбинации с индапамидом (Ко-Пренесса, КRКА) выявлено статистически достоверное снижение САД на 22,8 мм рт. ст. (от 157,5 до 134,7 мм рт. ст., относительное снижение составило в среднем 14,7%), а также ДАД – на 10,4 мм рт. ст. (от 91,8% до 81,4%; среднее относительное снижение – 11,3%). У 80% пациентов отмечалось достижение целевого уровня АД≤140/90 мм рт. ст. [12].

Для достижения указанных результатов наиболее часто назначались периндоприл (Пренесса, КRКА) в дозе 4 мг и его фиксированная комбинация с индапамидом (Ко-Пренесса, КRКА) в дозе 4 мг/1,25 мг соответственно. Обращает на себя внимание, что большинству пациентов в ходе исследования не требовалась коррекция дозы.

Терапия периндоприлом (Пренесса, КRКА) и его фиксированной комбинацией с индпапамидом (Ко-Пренесса, КRКА) сопровождалась высокой приверженностью к лечению: 72,5% включенных в исследование полностью соблюдали протокол и приняли все назначенные дозы, лишь 17,5% пропустили 1 дозу, 9,6% пропустили прием препарата 2 раза. Такая высокая приверженность к терапии может быть связана с хорошей переносимостью назначенного лечения, ведь 97% пациентов не имели нежелательных реакций [12].

Как было отмечено выше (с учетом результатов исследования ADVANCE), пациенты группы высокого риска зачастую нуждаются в приеме тройной комбинации антигипертензивных препаратов (периндоприл/индапамид/БКК), что способствует не только улучшению контроля АД, но и уменьшению частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Компания КRКА выпускает фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин (Амлесса), а также фиксированную комбинацию из трех лекарственных средств периндоприл/индапамид/амлодипин (Ко-Амлесса).

Для оценки эффективности фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин, выпускаемой компанией КRКА, проведено неинтервенционное клиническое исследование COMPLIANTA [18]. Были включены 3821 пациент с АГ, у 88% из них имелось от 1 до 3 дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска (у 41% – 1 фактор риска, у 33% – 2, у 26% – 3 и более). Наиболее распространенным фактором риска была дислипидемия (у 55% включенных в исследование), абдоминальное ожирение (у 45% пациентов). Из 3821 пациента 752 (20%) ранее не получали антигипертензивное лечение. Из остальных 3069 (80%) пациентов до включения в исследование COMPLIANTA 2497 принимали другие лекарственные средства, влияющие на РААС, еще 849 пациентов получали БКК.

Пациентам, включенным в исследование, назначали фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин (Амлесса, КRКА), 55% получали препарат в дозе 4 мг/5 мг соответственно, 37% принимали данную дозировку и в конце исследования. У 42% пациентов уже в начале исследования была назначена более высокая доза периндоприла (табл. 2).

 

Таблица 2. Дозирование фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин компании КRКА

Доза периндоприл/амлодипин

Доля пациентов, принимавших препарат в указанной дозе

1-й визит

(рандомизация)

2-й визит

(через 1 месяц)

3-й визит

(через 4 месяца)

4 мг/5 мг

52%

40%

37%

4 мг/10 мг

7%

8%

7%

8 мг/5 мг

28%

31%

30%

8 мг/10 мг

14%

21%

25%

 

Уже через 1 месяц после включения в исследование прием фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин (Амлесса, КRКА) способствовал существенному снижению уровня САД и ДАД, через 4 месяца снижение достигло статистически значимого уровня (рис. 3).

Весьма примечательным является тот факт, что назначение фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин (Амлесса, КRКА)способствовало дополнительному снижению АД у лиц, ранее получавших антигипертензивное лечение как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии, в том числе и с использованием комбинаций иАПФ/БКК и иАПФ/диуретик (рис. 4).

На момент включения в исследование COMPLIANTA, несмотря на прием предшествующего антигипертензивного лечения, 98% пациентов не могли достичь целевого уровня (АД≤140/90 мм рт. ст.). Через 1 месяц приема фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин (Амлесса, КRКА) целевого уровня АД достигли 33% пациентов (при АГ I степени – 48%, II степени – 26%, III степени – 14%). Через 4 месяца целевой уровень АД зарегистрирован у 59% включенных в исследование (при АГ I степени – 74%, II степени – 53%, III степени – 41%). Такой результат не может не впечатлить, ведь в большинстве своем это были пациенты, у которых предшествовавшее лечение не приносило ожидаемого результата.

Включенные в исследование хорошо переносили назначенное лечение: у 94% не отмечалось нежелательных реакций. Периферические отеки имели место у 3,2%, кашель – у 0,8%, эритема – у 0,5%, гипотензия – у 0,3% пациентов.

По мнению врачей, принимавших участие в сборе клинического материала, после назначения фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин (Амлесса, КRКА) отмечалось повышение приверженности к лечению от 90,6% – при втором визите до 94,5% – при третьем визите. По мнению пациентов, приверженность к лечению через 4 месяца достигла 98,3%.

Антигипертензивная эффективность тройной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин у пациентов группы высокого риска установлена К. Tóth в исследовании PIANIST [20]. Обращает на себя внимание тот факт, что все 4 731 пациент имели трудности по контролю АД на фоне приема предшествовавшего антигипертензивного лечения. Исходный уровень офисного АД составил в среднем 160,5±13,3/93,8±8,7 мм рт. ст., через 4 месяца приема тройной терапии периндоприл/индапамид/амлодипин он снизился на 28,3±13,5/13,8±9,4 мм рт. ст. (р<0,0001). Наиболее выраженным снижение АД было в группе лиц с АГ III степени (n=655) – оно составило в среднем 45,4±15,1/20,7±12,1 мм рт. ст. (р<0,0001), при АГ II степени (n=2397) – 30,4±10,1/14,7±8,6 мм рт. ст. (р<0,0001), при АГ I степени (n=1679) – 18,7±8,3/9,7±7,2 мм рт. ст. (р<0,0001). По данным СМАД, снижение среднесуточного АД также было высокодостоверным – от 147,4±13,8/82,1±11,9 мм рт. ст. до 122,6±9,1/72,8±7,4 мм рт. ст. (р<0,0001).

Целевого уровня АД достигли 72% всех включенных в исследование пациентов группы высокого риска. В группе получавших до включения в исследование комбинированное лечение иАПФ/гидрохлортиазид на фоне приема тройной терапии целевого уровня АД достигли 81% пациентов, в группе получавших ранее БРА/гидрохлортиазид – 91% человек. Пастозность голеней наблюдалась крайне редко – у 0,2% пациентов [20].

Таким образом, приведенные результаты клинических исследований генерических лекарственных средств компании КRКА Пренесса, Ко-Пренесса, а также Амлесса и Ко-Амлесса свидетельствуют об их высокой эффективности в отношении снижения как систолического, так и диастолического артериального давления, а также в достижении его целевого уровня. Хороший профиль переносимости, удобный однократный суточный прием оказывают положительное влияние на приверженность пациентов к лечению [18]. Дозозависимый органопротективный эффект периндоприла, который входит в состав указанных фиксированных комбинаций, обусловливает не только эффективное лечение артериальной гипертензии, но и является мощным средством вторичной профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Баимбетова О. // Фармацевтическое обозрение Казахстана. – Доступ: http//pharm.review./stati/istoricheskij-ekskurs/item/917-istoria-otkrytiya-antigipertenzivnykh-preparatov.- дата доступа: 04.01.2017.

2. ВаулинН.А. // ConsiliumMedicum. – 2011. – Т.13, №5. – С.74–80.

3. Кобалава Ж.Д. // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – №10. – С.39–41.

4. ЛитвинчукС. // Medicine Review. – 2009. – №4. – С.6–11.

5. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского Общества Гипертонии (ESH) и Европейского Общества Кардиологов (ESC) // Российский кардиологический журнал. – 2014. – №1 (105) . – С.7–94.

6. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension Guidelines Committee // J. Hypertens. – 2003. – Vol.21. – P.1011–1053.

7. Benetos A., Safar M., Rudnichi A., et al. // Hypertension. – 1997. – Vol.30. – P.1410–1415.

8. Chalmers J., Arima H., Woodward M., et al. // Hypertension. – 2014. – Vol.63. – P.259–264.

9. Ferrari R. // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. – 2005. – Vol.3. – P.15–29.

10. Henskens L.H., van Oostenbrugge R.J., Kroon A.A., et al. // J. Hypertens. – 2009. – Vol.27. – P.846–853.

11. Jameson K., Weber M.A., Bakris G.L., et al. // New England J. of Med. – 2008. – Vol.359. – N23. – P.2417–2428.

12. Kmecl A., Barbic-Zagar B., Vrhunec P.K. // Cardiol. Croatica. – 2016. – Vol.11, N5–6. – P.202–207.

13. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Law M.R., et al. // J. Hypertens. – 2006. – Vol.24, N3. – P.413–422.

14. Lewington S., Clark R., Qizilbash N., et al. // Lancet. – 2002. – Vol.360. – P.1903–1913.

15. Liu L., Zhang Y.,Liu G.,et al. // J. Hypertens. – 2005. – Vol.23, N12. – P.2157–2172.

16. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et al. // J. Hypertens. – 2007. – Vol.25. – P.1105–1187.

17. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., et al. // Lancet. – 2007. – Vol.8, N370. – P.829–840.

18. Pavlic D.R., Kitak T., Barbic-Zagar B. // Cardiovasc. Diab. – 2012. – Vol.11. – P.125.

19. Taddei S. // Curr. Med. Res. Opin. – 2015. – Vol.31. – P.1245–1256.

20. Tóth K. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2014. – Vol.14, N2. – P.137–145.

21. Wald D.S., Law M., Morris J.K., et al. // Am. J. Med. – 2009. – Vol.122. – P.290–300.

22. Woodward M., Barzi F., Martiniuk A., et al. // Int. J. Epidemiol. – 2006. – Vol.35. – P.1412–1416.

23. Yusuf S., Islam S., Chow C.K., et al. // Lancet. – 2011. – Vol.378. – P.1231–1243.

Медицинские новости. – 2017. – №3. – С. 17-21.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer