Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Pristrom M.S.¹, Semenеnkov I.I.¹, Olikhver Yu.A.²

¹Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

^{2The Republican Clinical Medical Center of the Administration of the President of the Republic of Belarus, Minsk}

Omega-3 polyunsaturated fatty acids: mechanisms of action,

evidence of benefits and new prospects for use in clinical practice

Резюме. Описаны возможности и эффективность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, аритмиями, кардиомиопатиями, дислипидемией. Показана возможность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике преждевременного старения и лечении хронической обструктивной болезни легких.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, кардиомиопатии, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, преждевременное старение, хроническая обструктивная болезнь легких.

Медицинские новости. – 2017. – №3. – С. 13–16.

Summary. The capabilities and effectiveness of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of patients with ischemic heart disease, arrhythmias, cardiomyopathy, dyslipidemia are described. The possibility of use of omega-3 polyunsaturated fatty acids in prevention of premature aging and in treatment of chronic obstructive pulmonary disease is shown.

Keywords: ischemic heart disease, ciliary arrhythmia, cardiomyopathy, omega-3 polyunsaturated fatty acids, premature aging, chronic obstructive pulmonary disease.

Meditsinskie novosti. – 2017. – N3. – P. 13–16.

 

В последние десятилетия особое внимание исследователей уделяется влиянию полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на течение ишемической болезни сердца (ИБС) и связанные с ней нарушения сердечного ритма. Были получены достаточно убедительные данные об эффективности применения омега-3 ПНЖК с целью первичной профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также профилактики осложнений у больных ИБС, включая перенесших инфаркт миокарда, для профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС), а также у лиц с атеросклерозом и сердечной недостаточностью [5, 12, 14].

Еще в середине прошлого века было установлено, что народы, потребляющие в пищу большое количество морской рыбы и морепродуктов, менее подвержены ССЗ [32]. В дальнейшем было выявлено, что защитным фактором, с которым связывали низкую частоту смертельных исходов от ИБС, является высокое содержание в крови омега-3 ПНЖК [23, 25, 34].

Наиболее крупным исследованием, в котором доказана эффективность омега-3 ПНЖК в профилактике ССЗ и ВСС у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), было GISSI – Prevenzione. В данном исследовании, в которое было включено более 11 000 больных с перенесенным острым ИМ давностью до 3 месяцев, изучалось влияние высокоочищенных омега-3 ПНЖК в дозе 1 г/сутки и витамина Е в виде альфа-токоферола в дозе 300 мг/сутки на выживаемость в пост-инфарктный период. В результате применения омега-3 ПНЖК было отмечено существенное снижение риска возникновения первичных конечных точек исследования. Так, риск смерти от ССЗ, нефатальных ИМ и инсульта снизился на 20%, риск ВСС – на 45% по сравнению с контрольной группой.

Жирные кислоты (ЖК), не вырабатывающиеся в организме, называются эссенциальными (незаменимыми). По своей структуре жирные кислоты подразделяются на насыщенные (НЖК) и ненасыщенные (ННЖК): мононенасыщенные (МНЖК) и ПНЖК. Выделяют следующие семейства ПНЖК: омега-9 (олеиновая), омега-6 (основные представители – арахидоновая, линолевая, гамма-линоленовая) и омега-3 (основные представители – альфа-линоленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая). ЖК синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. Омега-3 ПНЖК эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) синтезируются в достаточных количествах только в морских водорослях. Основным источником ЭПК и ДГК для человека являются некоторые виды морских рыб (сардина, атлантический лосось, семга, скумбрия, атлантическая сельдь). В организме глубоководных рыб из линолевой ЖК синтезируется арахидоновая, а из альфа-линоленовой образуются ЭПК и ДГК (омега-3 ПНЖК). Еще одна омега-3 ПНЖК, альфа-линоленовая, содержится в некоторых растительных маслах. Наибольший практический интерес представляют два класса ПНЖК: омега-3 и омега-6. Омега-3 ПНЖК более длинные и ненасыщенные по сравнению с омега-6, а их эффекты в основном противоположные [10]. В связи с этим необходимо одновременное поступление ПНЖК обоих классов с целью достижения баланса различных процессов в организме. Оптимальным считается соотношение омега-6/омега-3 равное 1–10/1, оно характерно для жителей Гренландии, Японии и других стран со схожими пищевыми традициями. В то же время из-за преобладания в пище жителей США и Европы насыщенных животных жиров данное соотношение может достигать 20–25/1. Суточная потребность в омега-3 и омега-6 ПНЖК составляет 0,2% и 1% соответственно от суточной потребности в калориях. Содержание ЭПК и ДГК ЖК в суточном рационе должно составлять до 2,0 г [5].

Омега-3 ПНЖК обладают рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС: дозозависимо приводят к снижению уровня триглицеридов (ТГ) [1, 2, 18], холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) [31] и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) [1], а также увеличению количества холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови [8, 30]. В ряде работ установлено, что при использовании омега-3 ПНЖК увеличивается вариабельность ритма сердца [18, 24], улучшается эндотелиальная функция [22], отмечено также антиоксидантное действие, снижение вероятности возникновения злокачественных желудочковых аритмий и, следовательно, фибрилляции желудочков, остановки сердца и ВСС [14].

Омега-3 ПНЖК влияют на многие биологические процессы [19], оказывают следующие эффекты:

1) улучшают функцию эндотелия, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления благодаря улучшению эндотелий-зависимой и независимой вазодилатации, увеличению уровня содержания в крови оксида азота и снижению уровня эндотелина-1;

– эндотелий осуществляет активный транспорт метаболических веществ между кровью и тканями;

– создает препятствие для проникновения макромолекул крови, являясь своеобразным барьером;

– осуществляет синтез различных медиаторов, регулирующих реакцию между сосудистой стенкой и кровью для сохранения гемостатического гомеостаза;

– дополняет фагоцитарную функцию путем удаления из крови высокоактивных биологических веществ, активных факторов системы гемостаза и т.д.;

– обеспечивает антитромбогенные свойства сосудистой стенки, ее тромборезистентность;

– участвует в регуляции тонуса сосудов, способствуя выделению простациклина;

– обеспечивает пролиферацию клеток, метаболизм, функционирование механизмов клеточной миграции [9];

2) уменьшают предрасположенность к тромбообразованию в результате уменьшения агрегационной реактивности тромбоцитов, подавления адгезии моноцитов к эндотелию, снижению экспрессии VCAM-1, TLAM-1, ICAM-1;

3) снижают активность хронического неспецифического воспаления, что проявляется уменьшением содержания в крови фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов-1 и -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), NK-?F, увеличением образования провоспалительных эйкозаноидов;

4) улучшают инотропную функцию миокарда благодаря увеличению образования АТФ, снижению потребления кислорода и содержания кальция в саркоплазматическом ретикулуме, улучшению функции митохондрий, нормализации метаболизма ЖК;

5) уменьшают проаритмические нарушения в клетках миокарда и проводящей системы сердца в результате стабилизации состояния их мембран, угнетения автоматизма пейсмекерных клеток, увеличения рефрактерного периода. Перечисленные изменения обусловлены увеличением активности кальций-магниевой АТФазы, ингибированием быстрых вольтаж-зависимых натриевых каналов, ингибированием кальциевых каналов L-типа.

Что касается омега-3 ПНЖК, то они обладают рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС: уменьшают уровень ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, а также увеличивают уровень ЛПВП в плазме крови, способствуют снижению вязкости мембраны кардиомиоцитов и повышению активности всех встроенных в мембрану рецепторов, транспортных и сигнальных систем. При использовании омега-3 ПНЖК идет активация парасимпатической нервной системы, соответственно увеличивается вариабельность сердечного ритма, отмечаются антиаритмический, антиоксидантный и антикоагуляционный эффекты [4].

Изучено влияние омега-3 ПНЖК на содержание цитокинов и C-реактивного белка (СРБ) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) (табл. 1).

Таблица 1. Динамика содержания цитокинов и СРБ у пациентов с ФП в процессе лечения омега-3 ПНЖК

 

Из представленных в табл. 1 данных видно, что под влиянием приема омега-3 ПНЖК у больных ИБС с ФП статистически достоверно снижается содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-?, ИЛ-1?, -6) и СРБ. Следовательно, омега-3 ПНЖК оказывают положительное влияние на иммунное воспаление у лиц с ФП.

Нами проводился анализ частоты возникновения пароксизмов ФП у пациентов описанных выше групп с дилатацией левого предсердия и без за 12-недельный период до и во время лечения омега-3 ПНЖК. Корреляционная зависимость между показателями иммунного воспаления и частотой пароксизмов ФП представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Корреляционная зависимость между показателями иммунного воспаления и частотой пароксизмов ФП

Примечание: 1-я группа – пациенты с пароксизмальной формой ФП и дилатацией левого предсердия; 2-я группа – пациенты с пароксизмальной формой ФП без дилатации левого предсердия; *– р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001; R – коэффициент корреляции Спирмена.

 

Выявлено, что до приема омега-3 ПНЖК в группе с дилатацией левого предсердия частота возникновения пароксизмов составила 1,27 случая, в группе без дилатации – 1,34. Проведенный корреляционный анализ установил наиболее значимые взаимосвязи между уровнем IgM и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,41; p<0,05) и без (R=0,48; p<0,05), между уровнем ИЛ-1? и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,42; p<0,05) и без (R=0,49; p<0,01), а также между уровнем СРБ и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,42; p<0,05) и без (R=0,55; p<0,01).

За 12-недельный период приема препарата омега-3 ПНЖК частота возникновения пароксизмов ФП в группе больных без дилатации левого предсердия составила 0,98 случая, в группе с дилатацией левого предсердия – 1,09. Проведенный корреляционный анализ также выявил статистически значимую положительную корреляционную связь между вышеуказанными показателями и частотой возникновения пароксизмов ФП, причем коэффициент корреляции был выше, чем до лечения: между уровнем IgM и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,44; p<0,05) и без (R=0,60; p<0,001), между уровнем ИЛ-1? и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,46; p<0,05) и без (R=0,61; p<0,001), а также между уровнем СРБ и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,41; p<0,05) и без (R=0,57; p<0,01).

Как видно из приведенных выше результатов исследования, иммунное воспаление играет важную роль в развитии ФП, и степень его активности выше у пациентов без дилатации левого предсердия по сравнению с таковой в группе с дилатацией левого предсердия. Применение омега-3 ПНЖК оказало противовоспалительное воздействие, что соответствует результатам клинических исследований в этой области [20, 33]. При этом оно было более выраженным у пациентов без дилатации левого предсердия (р<0,01) по сравнению с таковой в группе лиц с дилатацией левого предсердия (р<0,05), что свидетельствует о большей эффективности лечения пациентов данной группы вышеуказанным препаратом.

Ранее нами проводились исследования по изучению влияния омега-3 ПНЖК на жирнокислотный спектр сыворотки крови пациентов с ИБС и ФП, а также на частоту возникновения пароксизмов ФП [11]. Установлено, что в группах с персистирующей ФП по сравнению с контрольной отмечается более высокий уровень НЖК и более низкое содержание омега-3 ПНЖК. Добавление к стандартной терапии препарата омега-3 ПНЖК в дозе 2 г/сутки в течение 3 месяцев привело к статистически значимому снижению содержания НЖК и увеличению содержания омега-3 ПНЖК, причем уровень значимости в группе без дилатации левого предсердия была выше (р<0,001). При проведении анализа частоты возникновения пароксизмов ФП у пациентов с дилатацией левого предсердия и без до и во время лечения омега-3 ПНЖК была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем омега-3 ПНЖК и частотой возникновения пароксизмов ФП.

Следовательно, на основании полученных данных можно предположить, что пониженное содержание омега-3 ПНЖК, иммунное воспаление у пациентов с ИБС и персистирующей формой ФП являются предрасполагающими факторами для возникновения пароксизмов ФП. Прием пациентами с персистирующей формой ФП омега-3 ПНЖК, во-первых, подавляет иммунное воспаление, во-вторых, увеличивает содержание омега-3 ПНЖК в сыворотке крови. Это позволяет рассматривать препарат омега-3 ПНЖК в качестве перспективного средства для лечения и профилактики пароксизмов ФП у пациентов с ИБС.

Доказана высокая эффективность длительной терапии омега-3 ПНЖК лиц с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором [20, 22]. Так, в исследовании GISSI-HF было включено 6975 пациентов с ИБС, у половины из них была ХСН II–IV функционального класса. На фоне проводимой стандартной терапии ХСН часть больных в течение 3,9 года получали 1 г омега-3 ПНЖК (основная группа). После проведенного лечения общая смертность в основной группе была 26,2%, в контрольной – 29,2% (р<0,004, снижение на 14%). Частота госпитализаций в связи с желудочковой тахикардией была в основной группе 2,8% и 3,8% – в контрольной (р=0,013). Лечение пациентов с ХСН омега-3 ПНЖК сопровождалось увеличением фракции выброса левого желудочка и зависело от дозы [28]. Так, если пациенты получали 4 г омега-3 ПНЖК фракция выброса увеличилась с 24 до 29%. Одновременно возрастала поток-зависимая вазодилатация на приеме 4 г омега-3 ПНЖК и максимальное потребление кислорода. Кроме того, в исследовании GISSI-HF была под наблюдением группа больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором. Наблюдение продолжалось в течение 926 дней. За период наблюдения было зарегистрировано 1363 эпизода желудочковой тахикардии и 316 эпизодов фибрилляции желудочков, которые были купированы разрядом имплантированного кардиовертера-дефибриллятора. В группе пациентов, получавших омега-3 ПНЖК, частота нанесения первого электроразряда была 27,3%, а в контрольной – 34%, то есть значительно меньше.

Влияние приема омега-3 ПНЖК на пациентов с неишемической кардиомиопатией оценено в исследовании S. Nodari и соавт. [29].

Антилейкотриеновые свойства омега-3 ПНЖК явились основой для серии работ по изучению эффективности этих препаратов при бронхиальной астме. В частности, установлено, что в результате приема омега-3 ПНЖК у больных экзогенной (атопической) астмой уменьшаются проявления поздней астматической реакции, которая развивается через 6–8 часов после ингаляции антигена [6].

Положительные результаты применения жиров морских рыб у лиц с атопической астмой были получены французскими учеными, назначавшими омега-3 ПНЖК в течение 12 месяцев [17].

В клинических условиях лекарственные средства на основе омега-3 ПНЖК обусловливают уменьшение случаев иммунологической недостаточности у пациентов с воспалительными бронхолегочными заболеваниями за счет активации фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов. Одно из перспективных направлений их применения в пульмонологии – использование у пациентов с хроническим легочным сердцем, основанное на наличии у омега-3 ПНЖК антиагрегантных, гипокоагуляционных, вазо- и бронходилатирующих свойств [16, 17]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что эти препараты оказывают положительное влияние на спектр эйкозаноидов в пробах invitro [6] и клинических условиях, имеют выраженное антиагрегантное и гипокоагуляционное действие, способствуют уменьшению легочно-артериального сопротивления у лиц с хроническим легочным сердцем, улучшению их клинического состояния, показателей гемодинамики и вентиляционной функции легких [7].

Нами изучена оценка эффективности сочетанного применения нормобарической гипоксии и омега-3 ПНЖК у пациентов с ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких.

Для оценки эффекта последействия комбинированной терапии нами проанализированы следующие клинические характеристики исследуемых лиц: количество обострений ИБС и хронической обструктивной болезни легких, количество госпитализаций по поводу ухудшения своего самочувствия за последние 3 месяца после прохождения комплексного лечения, включающего курс нормобарической гипоксии и приема омега-3 ПНЖК.

Установлено, что после прохождения комплексного лечения отмечается статистически достоверное снижение количества обострений указанных заболеваний и связанных с ними эпизодов госпитализаций на фоне продолжающейся медикаментозной терапии в основной группе (n=98) по сравнению с группой контроля (n=45). В основной группе за 3 месяца после прекращения лечения у 18 пациентов были зарегистрированы обострения, в группе контроля – у 26 (?²=9,759, р=0,002). Из 18 человек основной группы в госпитализации нуждались 2, а в группе контроля – 17 из 26 пациентов (?²=3,916, р=0,048).

Из приведенных данных видно, что за 3-месячный период статистически достоверно снизилось количество обострений заболеваний и связанных с ними эпизодов госпитализаций у лиц основной группы по сравнению с группой контроля. Следовательно, комплексное лечение, включающее курс нормобарической гипоксии и прием препарата омега-3 ПНЖК, на порядок эффективнее обычной медикаментозной терапии.

При изучении жирнокислотного состава тромбоцитов больных ИБС среднего, пожилого, старческого возрастов и долгожителей установлено, что у долгожителей имеется самое оптимальное соотношение НЖК и ННЖК. Низкая величина отношения НЖК и ННЖК. Известно, что НЖК способствуют развитию атеросклероза, в то время как ПНЖК, наоборот, тормозят его развитие [3, 5, 13, 15, 19, 21].

Нами проведено исследование по оценке влияния омега-3 ПНЖК на биологический возраст больных ИБС на примере отечественного лекарственного средства «Омекорд-МИК» (производства УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь). В состав «Омекорд-МИК» входит высокоочищенный концентрат этиловых эфиров омега-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК суммарно 84%). Результаты представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Динамика биологического возраста пациентов в процессе лечения омега-3 ПНЖК

 

Из приведенных в табл. 3 данных видно, что у больных ИБС биологический возраст опережает хронологический, то есть старение протекает по ускоренному типу. Под влиянием омега-3 ПНЖК статистически достоверно уменьшился биологический возраст, соответственно с 57,3±1,8 до 52,1±1,8 года, р<0,05. Анализ многочисленных клинических исследований по оценке эффективности применения омега-3 ПНЖК в клинике внутренних болезней дает возможность заключить об эффективности их применения. Так, убедительно продемонстрирована эффективность применения омега-3 ПНЖК для снижения уровня ХС, ГГ, провоспалительных цитокинов, для профилактики ФП, внезапной смерти при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочковых аритмий. Омега-3 ПНЖК показаны для лечения пациентов с ИБС, после перенесенного ИМ, операций аортокоронарного шунтирования и стентирования, а также ХСН. Результаты наших исследований демонстрируют эффективность применения омега-3 ПНЖК для лечения лиц с ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких и для снижения биологического возраста. Возможно, омега-3 ПНЖК будут включены в группу гериатрических средств для профилактики преждевременного старения.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Бадина Л.К., Тургунова Л.Г., Умбеталина Н.С. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – №7 (6). – С.37–38.

2. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н., Секисова М.А., Зыкова Е.Л. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008 – №7 (6). – С.61.

3. Горбачев В.В., Хапалюк А.В. К вопросу о взаимосвязи агрегационной способности тромбоцитов с составом жирных кислот, их липидов у больных ишемической болезнью сердца // Вопросы лабораторной диагностики: Тезисы докладов 11-го республиканского съезда врачей-лаборантов. – Минск, 1981. – С.90–91.

4. Карпов Ю.А. // Сердце. – 2005. – №4 (5). – С.12–15.

5. Мазур Н.А. // Кардиология. – 2012. – №4. – С.80–84.

6. Масуев К.А. // Тер. Архив. – 1997. – №3. – С.31–33.

7. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. – М., 1973. – 359 с.

8. ОлихверЮ.А. // Ars Medica. – 2010. – №15 (35). – С.64–69.

9. Патофизиология сердечно-сосудистой системы / Под ред. Л. Лилин. – М., 2010. – С.157–162.

10. Пристром А.М., Сукало Е.А., Гайшун Е.И. и др. // Кардиология в Беларуси. – 2011. – №2 (15). – С.130–139.

11. Пристром М.С., Олихвер Ю.А., Семененков И.И., Артющик В.В. // Лечеб. дело. – 2011. – №3 (19). – С.45–48.

12. Пристром М.С., Олихвер Ю.А., Семененков И.И. и др. // Лечеб. дело. – 2015. – №3 (43). – С.23–29.

13. Соколов Е.И., Зыкова А.А., Сущик В.В., Гончаров И.Н. // Кардиология. – 2014. – №5. – С.16–21.

14. Суркова Е.А., Дупляков Д.В. // Кардиология. – 2013. – №6. – С.91–96.

15. Титов В.Н. // Клинич. медицина. – 2014. – №12. – С.19–29.

16. Шаленкова М.А. // Клинич. лабораторная диагностика. – 2005. – №10. – С.40.

17. Charnock J.S. // World Rev. Nutr. Diet. – 1991. – Vol.66. – P.278–291.

18. Davidson M.H. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol.98. – P.27i–33i.

19. De Caterina R. // N. Ingl. J. Med. – 2011. – Vol.364. – P.2439–2450.

20. Dietary supplementation with n–3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI–Prevensione trial. Gruppo Inaliano per lo Studio della Sopravvivenza nell infarto miocardico // Lancet. – 1999. – Vol.354. – P.447–455.

21. Erkkila A.T., Mattman N.R., Herrington D.M., Lichtenstein A.H. // J. Lipid Res. – 2006. – Vol.47. – P.2814–2819.

22. Finzi A.A., Latini R., Barlera S., et al. // Am. Heart J. – 2011. – Vol.161. – P.338–343.

23. Harris W.S., Poston W.C., Haddock C.K. // Atherosclerosis. – 2007. – Vol.193. – P.1–10.

24. Kris-Etherton P.M., Harris W.S. // Circulation. – 2002. – Vol.106. – P.2747–2757.

25. Lee J.H., O Keefe J.H., Lavie C.J., et al. // Mayo Clin. Proc. – 2008. – Vol.83. – P.324–332.

26. Marchioli R., Barzi F., Bomba N. // Circulation. – 2002. – Vol.105. – P.1897–1903.

27. Marchioli R., Levantesi G., Macchia A., et al. // J. Membr. Biol. – 2005. – Vol.206. – P.117–128.

28. Moertl D., Hammer A., Steiner S., et al. // Am. Heart J. – 2011. – Vol.161. – P.1–9.

29. Nodari S., Triggiani M., Campia U. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2011. – Vol.57. – P.870–879.

30. Okuda N., Ueshima H., Okayama A., et al. // Atherosclerosis. – 2005. – Vol.178, Is.2. – P.371–379.

31. Sanders T.A., Oacley F.R., Miller G.J., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – N17. – P.3449–3460.

32. Sinclair H.M. // Proc. Nutr. Soc. – 1953. – N12. – P.69–82.

33. Thies F., et al. // Lancet. – 2003. – Vol.361. – P.477–485.

34. William H. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol.52. – P.425–427.

35. Zhao G., et al. // Am. J. Clin. Nutr. – 2007. – Vol.85. – P.385–391.

 

 

Медицинские новости. – 2017. – №3. – С. 13-16.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.