Внимание! Статья адресована врачам-специалистам.
Sujayeva V.A.
Republican Scientific and Practical Сenter “Cardiology”, Minsk, Belarus
Therapeutic opportunities of maintaining patients
with a postinfarction cardiosclerosis: focus on trimetazidine
Резюме. В статье освещены ближайшие и отдаленные исходы острого инфаркта миокарда, современный взгляд на формирование таких поздних осложнений, как постинфарктное ремоделирование миокарда, ишемическая кардиомиопатия, гибернация и станнинг. Приведены основные результаты интервенционного лечения острого инфаркта миокарда с учетом использования триметазидина. Рассмотрены возможности консервативного лечения пациентов после перенесенного инфаркта миокарда с учетом влияния на симптомы и прогноз. Отдельное внимание уделено триметазидину и его возможностям в профилактике развития и лечении постинфарктного ремоделирования и обусловленной им хронической сердечной недостаточности.
Ключевые слова: постинфарктное ремоделирование миокарда, ишемическая кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность, триметазидин.
Медицинские новости. – 2016. – №12. – С. 31–36.
Summary. Data on the current state of a question of outcomes of acute myocardial infarction when using intervention and conservative treatment are provided in article. The modern view is stated of formation of such late complications after myocardial infarction as postinfarction myocardial remodeling, ischemic cardiomyopathy, hibernation and staning. there are main results of trimetazidine using after coronary intervention in patients with acute myocardial infarction. Author described the possibilities of conservative treatment of patients with acute myocardial infarction taking into account influence both on symptoms and prognosis. Special attention was paid to trimetazidine and its opportunities in prophylaxis of development and treatment of postinfarction remodeling and the chronic heart failure caused by it.
Keywords: postinfarction remodeling of myocardium, ischemic cardiomyopathy, chronic heart failure, trimetazidine.
Meditsinskie novosti. – 2016. – N12. – P. 31–36.
Согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) острый инфаркт миокарда (ОИМ) определяется, как некроз кардиомиоцитов, в клинической картине соотносящийся с острой ишемией миокарда [36]. Рекомендации по лечению ОИМ постоянно пересматриваются как Европейским, так и Американским обществами кардиологов, а также другими национальными сообществами. Рекомендации ESC по лечению ОИМ с подъемом сегмента ST (STEMI) вышли в свет в 2012 году [40], по лечению ОИМ без подъема сегмента ST (NSTEMI) – в 2015 году, Рекомендации Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АСС/АНА) – в 2013 и 2014 годах соответственно [11, 34]. Регулярная ревизия рекомендаций обусловлена накоплением новых данных об исходах ОИМ при разных способах лечения, совершенствованием интервенционных и консервативных технологий лечения ОИМ.
Совершенствование подходов к ведению пациентов с ОИМ способствовало существенному снижению смертности и летальности от данной патологии. Для оценки ближайших и отдаленных результатов лечения и исходов ОИМ создаются масштабные национальные регистры. Так, АСС/АНА создала National Cardiovascular Data Registry (NCDR), объединивший данные лечения ОИМ за период с января 2007 года до июня 2009 года в 2400 госпиталях США. В регистр включены данные 131 980 пациентов, перенесших STEMI и NSTEMI. Отдельное внимание уделено результатам лечения ОИМ с помощью интервенционных технологий, которые выделены отдельно в ACTION Registry – Get With The Guidelines (AR-G) и Catheterization PCI databases (CatPCI) [35]. Регистры позволяют оценить исходы ОИМ, демографические характеристики и распространенность факторов риска у перенесших ОИМ, частоту использования основных классов лекарственных средств, результаты реваскуляризации миокарда – чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и аортокоронарного шунтирования (АКШ), наличие симптомов и признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также почечной дисфункции после ОИМ [35].
По данным вышеупомянутых регистров, в США за период с 2007 по 2009 год госпитальная летальность от STEMI снизилась с 6,2 до 5,5%, от NSTEMI – с 4,3 до 3,9% соответственно. Распространенность симптомов ХСН уменьшилась с 1,7 до 1,5% после STEMI и с 2,8 до 2,4% после NSTEMI. Частота встречаемости признаков ХСН после STEMI уменьшилась с 12,8 до 10,1%, после NSTEMI – с 22 до 20,6% [35]. Таким образом, несмотря на широкое использование прямой и непрямой реваскуляризации при ОИМ, симптомы ХСН присутствуют практически у каждого пятого пациента после ИМ.
Наиболее частыми причинами развития ХСН после ИМ являются постинфарктное ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ), способствующее развитию ишемической кардиомиопатии (ИКМП) в отдельных случаях, а также «новые» ишемические синдромы – гибернация и станнинг миокарда.
Термин «ремоделирование» введен в литературу N. Sharpe в конце 70-х годов для обозначения структурных и геометрических изменений сердца после ОИМ [3, 4, 6, 36]. Под постинфарктным ремоделированием принято понимать структурно-геометрические изменения ЛЖ, включающие в себя процессы гипертрофии и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции. Растяжение и увеличение зоны инфарцированной ткани приводит к возрастанию объема ЛЖ при параллельном воздействии объемной перегрузки и повышенном давлении на неинфарцированные участки миокарда [3, 6, 8, 20, 24, 36, 42, 43].
Выделяют ранний и поздний периоды постинфарктного ремоделирования сердца. Период раннего ремоделирования регистрируется от первых 24–72 часов до 7–14 суток развития ОИМ [8]. Процессы ремоделирования в первые 3 суток заболевания зависят от величины поражения миокарда, уровня поражения коронарного русла, проходимости инфаркт-зависимой артерии, состояния тканевой перфузии, наличия жизнеспособных тканей в зоне некроза [13, 22, 25, 39, 38]. В ранней фазе ОИМ увеличение полости ЛЖ в условиях развивающегося повреждения и гиперкатехоламинемии зачастую носит компенсаторный характер и способствует поддержанию сердечного выброса. «Экспансия» зоны некроза вызывает деформацию (растяжение и истончение) зоны некроза и удаленных от очага некроза участков миокарда, нарушения сегментарной сократимости, а также дальнейшее увеличение дилатации полости ЛЖ. Такое изменение геометрии ЛЖ приводит к активации механизма Франка – Старлинга и способно стимулировать сократимость жизнеспособного миокарда. В результате указанных сдвигов появляется гиперкинез в неповрежденных участках и временная компенсация гемодинамики.
В более поздние сроки (7–14-е сутки) имеют значение наличие и обширность зон резидуальной ишемии, выраженность воспалительной реакции, степень активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, процесс апоптоза кардиомиоцитов [8, 13].
Одним из важных факторов, влияющих на активизацию процессов ремоделирования, является тканевая перфузия миокарда [13, 22, 25]. В условиях ограниченной перфузии запускаются компенсаторные механизмы, направленные на выживание миокарда при наличии гипоксии. Данные процессы начали исследоваться в 80-х годах ХХ века. В 1984 году на рабочем совещании, посвященном проблемам лечения ишемической болезни сердца (ИБС), в Национальном институте сердца, легких и крови США S. Rahimtoola впервые было предложено понятие «дремлющая миокардиальная ишемия», или «гибернация миокарда» [34]. Изначально гибернация миокарда – адаптивный, активно регулируемый процесс снижения сократительной функции миокарда пропорционально снижению кровотока, который позволяет предупреждать развитие в клетках ишемического повреждения. Гибернация миокарда характеризуется ограниченной сократительной функцией в живой ткани. Эта дисфункция способна полностью нормализоваться при восстановлении коронарного кровоснабжения [23, 34, 46].
Другим феноменом, характеризующим выживание миокарда в условиях гипоксии, является станнирование («оглушение») миокарда, которое представляет собой состояние постишемической дисфункции ЛЖ, сохраняющееся после реперфузии, несмотря на восстановление коронарного кровотока и отсутствие необратимых изменений в миокарде [23, 34].
Активное изучение процесса постинфарктного ремоделирования ЛЖ продолжается. В последних экспериментальных и клинических исследованиях особое внимание уделяется возможности его замедления или обратного развития, что способствует улучшению функции сердца и прогноза после ОИМ. Особая роль в этом процессе отводится комплексной медикаментозной терапии. В литературе подробно освещено благоприятное влияние на сердечную гемодинамику и выживаемость после ИМ ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, предотвращающих и замедляющих процесс ремоделирования сердца, а также бета-адреноблокаторов (БАБ), которые снижают риск развития повторного ИМ, внезапной смерти и ХСН и тем самым способствуют улучшению прогноза после ОИМ [5].
В условиях хронической гипоксии миокарда наблюдаются метаболические изменения в кардиомиоцитах, которые согласно «ишемическому каскаду» (рисунок) могут усиливать и ускорять процессы ремоделирования ЛЖ.
Это обосновывает целесообразность исследования эффективности в постинфарктном периоде метаболического цитопротектора, обладающего антиишемическим действием, триметазидина. Нарушения метаболизма лежат в основе всего патологического процесса и должны являться объектом лечебного воздействия наряду с лекарственными средствами, способствующими уменьшению потребности миокарда в кислороде (например, БАБ).
Кардиомиоциты используют в качестве энергетического субстрата свободные жирные кислоты (СЖК), а при необходимости способны расщеплять лактат для получения дополнительной энергии [7]. Глюкоза также участвует в процессе энергообеспечения кардиомиоцитов. При этом СЖК являются основным источником энергии в сердце здорового человека, обеспечивая до 60% образования энергии. С другой стороны, именно СЖК ингибируют окисление глюкозы в миокарде [7].
Для метаболизма глюкозы (гликолиза) не требуется присутствие кислорода, а «чистый» выход энергии составляет 2 молекулы аденозинтрифосфата (АТФ). При использовании СЖК в качестве энергетического субстрата эффективность энергообеспечения миокарда на 30% больше, чем при использовании глюкозы. Однако утилизация СЖК требует более высокого потребления кислорода, что в условиях ишемии миокарда не всегда достижимо.
В условиях ишемии происходит активация анаэробного гликолиза. В результате из пирувата синтезируется лактат и 2 молекулы АТФ. Синтезируемый в избытке лактат выделяется из клетки, приводит к закислению внутренней среды, перегрузке клетки Na+ и Ca2, нарушая способность кардиомиоцитов к расслаблению и сокращению [7]. При продолжающейся ишемии происходит уменьшение окисления глюкозы, снижается захват СЖК, однако в митохондриях какое-то время продолжается процесс ?-окисления СЖК. При усилении ишемии блокируются оба пути образования энергии: и ?-окисление СЖК, и анаэробный гликолиз [7].
Таким образом, наиболее эффективным путем энергобразования в норме является утилизация СЖК, в условиях ишемии – окисление глюкозы [7]. Целью метаболической терапии является «переключение» метаболизма кардиомиоцитов с окисления СЖК на окисление глюкозы. Именно таким механизмом действия обладает триметазидин, который путем селективного ингибирования митохондриальной 3-кетоацилКоА-тиолазы уменьшает окисление СЖК и стимулирует использование глюкозы. Триметазидин также поддерживает энергетический метаболизм миокарда и нейросенсорных органов в периоды ишемии, уменьшает величину клеточного ацидоза и степень изменений в трансмембранном ионном потоке, возникающем при ишемии, понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемизированных и подвергшихся реперфузионному повреждению тканях сердца, уменьшает размер повреждения миокарда [7].
Согласно новой парадигме ишемия миокарда возникает в результате преходящего дисбаланса между доставкой крови и метаболическими потребностями сердца не только по причине стенозирующего атеросклероза, но и вследствие микроваскулярной дисфункции, спазма коронарных артерий или их сочетания. Устранение дефицита внутриклеточного уровня АТФ, возникающего в условиях ишемии миокарда, составляет основу антиишемического кардиопротективного действия триметазидина. Уникальной особенностью триметазидина является то, что его антиишемическое и антиангинальное действие не зависит от механизма формирования ишемии.
Таким образом, триметазидин – антиангинальный препарат, обеспечивающий защиту от ишемии на уровне кардиомиоцита. Антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина у пациентов с хронической ИБС заключается в уменьшении при его регулярном приеме числа приступов стенокардии, увеличении времени выполнения нагрузочных тестов до появления депрессии сегмента ST и/или ишемии миокарда.
Возможности триметазидина (Предук-тал) у пациентов с ОИМ исследованы в рамках Корейского Регистра острого инфаркта миокарда (Korean Acute Myocardial Infarction Registry – KAMIR). По результатам ретроспективного анализа данные 13 733 пациентов, перенесших ОИМ в 2005–2008 годах, были разделены на две группы – получавших и не получавших во время стационарного лечения ОИМ триметазидин (Предуктал). По всем остальным характеристикам (проведение тромболитической терапии (ТЛТ) перед ЧКВ, тип и длина стента, размер ИМ) группы были сопоставимы.
В течение 12 месяцев наблюдения в группе получавших в стационаре триметазидин (Предуктал) отмечалось снижение смертности от всех причин на 59%, уменьшение количества «больших» неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 76%. Авторы пришли к выводу, что использование триметазидина (Предуктал) в комплексном лечении ОИМ способствовало существенному улучшению клинических исходов на протяжении последующих 12 месяцев [29].
Полученные в исследовании [29] результаты могут быть обусловлены влия-нием триметазидина на механизм миокардиального «прекондиционирования». Этот внутриклеточный защитный механизм активизируется при повторяющихся эпизодах выраженной ишемии. В случае достижения уровня ишемии миокарда, несовместимого с сохранением жизнедеятельности, «прекондиционирование» уменьшает зону некротического поражения сердечной ткани. Центральную роль в реализации этого механизма играют К+-АТФ-зависимые ионные каналы плазматической и митохондриальных мембран кардиомиоцитов. Активизация этих каналов увеличивает вхождение в цитоплазму клеток ионов К+, что сопровождается закрытием Са2+-каналов и блокированием поступления в цитозоль клетки ионов Са2+. Уменьшение доступности цитозольного кальция снижает активность процессов сокращения клеток и таким образом способствует снижению потребности кардиомиоцита в кислороде. В результате степень ишемизации и ее повреждающее воздействие уменьшаются [30].
Возможное воздействие триметазидина на механизм «прекондиционирования» миокарда может объяснять результаты, полученные G. Kober и соавт. у лиц, подвергшихся интервенционной реваскуляризации миокарда [30]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали воздействие триметазидина на степень миокардиального повреждения в момент проведения ЧКВ левой передней нисходящей коронарной артерии. Оценивалась степень повреждения миокарда, развивающаяся после повторных эпизодов выраженной ишемии, возникающих в результате неоднократных раздуваний катетерного баллона в просвете коронарной артерии. У лиц, которым до начала процедуры предварительно внутривенно вводили 6 мг триметазидина, величина максимального подъема сегмента ST при баллонной обтурации просвета коронарного сосуда была достоверно меньше, а время до его появления – больше, чем у не получавших триметазидин. Изменения со стороны зубца Т и площади под кривой сегмента ST также свидетельствовали о наличии у триметазидина кардиопротективного эффекта. Исследователями не было отмечено каких-либо изменений параметров гемодинамики, вследствие чего была высказана гипотеза о наличии у триметазидина прямого защитного действия на миокард за счет коррекции клеточного ацидоза и антиоксидантной активности [30].
В проспективном двойном слепом многоцентровом исследовании, проведенном группой EMIP-FR (European Myocardial Infarction Project – Free Radicals), оценивалось влияние внутривенного введения триметазидина на протяжении 48 часов после появления симптомов ОИМ на показатели краткосрочной (35-дневной) и отдаленной летальности. Всего рандомизировано 19 725 пациентов с симптомами ОИМ, развившимися в предшествующие 24 часа, из которых 56% получили ТЛТ, еще у 44% реперфузия не выполнялась. Внутривенное болюсное введение триметазидина в дозе 40 мг проводилось до или одновременно с проведением ТЛТ. На протяжении последующих 48 часов осуществлялось внутривенное введение триметазидина в дозе 60 мг в сутки. У пациентов, не получавших ТЛТ, 35-дневная летальность была ниже в группе триметазидина в сравнении с группой плацебо – 13,3 и 15,1% соответственно (р=0,027) [19].
Реперфузионные осложнения, возникающие при проведении хирургических вмешательств на коронарных сосудах, по-прежнему серьезно ухудшают прогноз данного вида лечения. Функциональное восстановление миокарда после операции не происходит сразу же. В начальный период восстановления коронарного кровотока после длительного существования тяжелой ишемии миокарда могут возникать повреждения коронарных сосудов, серьезные аритмии, новые очаги некроза сердечной мышцы, состояние «оглушенности» миокарда и синдром постишемической сократительной дисфункции с низким сердечным выбросом. Эти осложнения носят название «реперфузионный синдром» [30]. Период послеоперационного снижения сократительной способности миокарда сохраняется у многих пациентов в течение нескольких часов и даже нескольких дней после реваскуляризации миокарда.
Свойство триметазидина улучшать результаты хирургического восстановления коронарного кровотока за счет снижения реперфузионных осложнений в настоящее время достаточно хорошо подтверждено. Еще в 1995 году J. Fabiani и соавт. показали, что у лиц, получавших 60 мг триметазидина в течение 3 недель до проведения АКШ, во время операции уровень малондиальдегида в коронарном синусе был достоверно ниже, а после операции подъем содержания миозина в крови был менее выражен, чем у пациентов, не леченных триметазидином [19].
Данные о снижении уровня повреждения миокардиальных клеток во время «ишемии-реперфузии» под воздействием триметазидина свидетельствуют о его специфическом защитном эффекте [16, 26, 41]. К заключению о защитном воздействии триметазидина пришли в 2000 году В. Тunerer и соавт., обнаружившие снижение реперфузионных повреждений миокарда у 30 пациентов, получавших триметазидин до проведения АКШ [41].
В 2001 году в исследовании LIST (Limitation of Infarct Size with Trimetazidine) G. Stegс и соавт. изучили результаты внутривенной инфузии триметазидина до назначения препарата внутрь после проведения ЧКВ у 94 пациентов с ОИМ [41]. Это было многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-конролируемое исследование. В качестве группы сравнения использованы данные 50 пациентов после ЧКВ, не получавших триметазидин. Установлено, что у лиц, получавших триметазидин, уменьшение ишемизации миокарда протекало более интенсивно и реперфузионный синдром был менее выражен, чем у пациентов контрольной группы [41].
В 2014 году опубликованы результаты мета-анализа, систематизирующие данные 6 многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных с 1 января 1971 года по 31 декабря 2013 года, посвященных постоперационному реперфузионному повреждению миокарда и возможности его предупреждения с использованием триметазидина (Предуктал) после АКШ [47]. Установлено, что у 25–45% пациентов, умерших после АКШ, выявлены гистопатологические доказательства ишемии и реперфузионного повреждения миокарда. Реперфузионное повреждение у выживших оценивалось по уровню креатинфосфокиназы (КФК), миокардиальной фракции КФК, уровню сердечных тропонинов I и Т в образцах крови, взятых в течение ≤12 часов до и 12 часов после АКШ. В 5 из 6 РКИ выявлено, что у пациентов, получавших триметазидин (Предуктал), повреждение миокарда, диагностируемое по постоперационному повышению уровня кардиоспецифических ферментов, было менее выраженным в сравнении с группой плацебо. Авторы пришли к выводу, что триметазидин (Пре-дуктал) обладает кардиопротективным действием при проведении реваскуляризации миокарда методом АКШ [47].
Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ATPCI (The efficAcy and safety of Trimetazidine in Patients with angina pectoris having been treated by percutaneous Coronary Intervention), которое проводится в настоящее время в 27 странах с участием 5800 больных, посвящено изучению эффективности и безопасности применения триметазидина (Предуктал) у пациентов со стенокардией после проведения ЧКВ. Цель исследования – провести сравнительный анализ влияния триметазидина (Предуктал) и плацебо на предотвращение возвратной стенокардии после ЧКВ и на общее число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Первичные «конечные точки»: сердечная смерть, госпитализация в связи с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, возвратная стенокардия или сохранение симптомов заболевания, требующие присоединения или увеличения дозы одного из лекарственных средств с доказанным антиангинальным действием или повторного проведения коронароангиографии.
Предпосылками к проведению исследования ATPCI явились результаты, полученные L. Bonello и соавт. у 266 пациентов со стабильной стенокардией, у которых прием триметазидина (Предуктал) за 30 минут до проведения ЧКВ способствовал уменьшению повреждения миокарда, диагностируемого по повышению уровня сердечного тропонина в интервале 6–24 часа после процедуры [14].
В ретроспективном исследовании, проведенном W. Ruzyllo и соавт. в рамках проекта TRIMPOL II, 12-недельный прием триметазидина (Предуктал) у пациентов со стенокардией после ЧКВ способствовал значительному увеличению времени до появления диагностически значимой депрессии сегмента ST при выполнении нагрузочных тестов [37].
Профилактика развития рестенозов коронарных стентов является одной из важнейших проблем современной интервенционной кардиологии. В исследовании, проведенном J. Cheng и соавт. у 635 пациентов, у которых в период с января 2009 по декабрь 2011 года были имплантированы стенты с медикаментозным покрытием, установлено, что у принимавших оригинальный триметазидин (Предуктал) через 30 дней отмечалась более высокая в сравнении с группой плацебо фракция выброса (ФВ) ЛЖ, меньшее число «больших» неблагоприятных кардиальных и цереброваскулярных событий. При выполнении коронароангиографии через 9–13 месяцев после стентирования в группе принимавших триметазидин (Предуктал) имело место значительно меньшее число рестенозов стентов [37].
Влияние триметазидина (Предуктал) на прогноз у пациентов, перенесших ОИМ и получавших консервативное лечение, изучено в когортном исследовании METRO (ManagEment of angina: a reTRospective cOhort). Включены все пациенты, получавшие до развития ОИМ как минимум один антиангинальный препарат (нитраты, БАБ, антагонисты ионов Са2+, триметазидин или никорандил). Проведен многовариантный логистический регрессионный анализ для выявления ассоциации между антиангинальным лечением и летальностью после выписки из стационара, а также через 6 и 12 месяцев после ОИМ. У 353 пациентов, из которых 287 (81,3%) мужского пола, в возрасте 55±10,2 года, получавших антиангинальное лечение в течение 27,2±24,8 месяца, улучшение 6-месячной выживаемости было связано с приемом триметазидина (Предуктал) до развития ОИМ. Прием остальных лекарственных средств достоверного влияния на выживаемость после ОИМ не оказал [27].
При отсутствии реваскуляризации после ОИМ за счет развития феномена гибернации миокарда в ряде случаев может формироваться ИКМП. Еще в 1969 году A. Katz и H. Hecht описали снижение сократительной способности сердца при ишемии [28]. В 1979 году V. Burch, описывая ХСН, развившуюся у сравнительно молодых людей 45–55 лет после перенесенного ОИМ, предложил термин «ишемическая кардиомиопатия», который стал общепризнанным и общеупотребимым.
Напрямую связанная с гибернацией и станингом миокарда после ОИМ, ИКМП характеризуется развитием дилатации ЛЖ, а на поздних стадиях – и других камер сердца, прогрессированием систолической и диастолической дисфункции ЛЖ на протяжении достаточно большого периода времени [1, 9].
Прогрессирующее снижение коронарного кровотока при ИКМП практически полностью угнетает гликолиз, что ведет к подъему цитозольного кальция и способствует развитию ишемической контрактуры миокарда, несмотря на наличие внешней глюкозы [2]. Ключевая роль нарушений внутриклеточного кальциевого обмена в развитии патологических состояний ишемизированного миокарда, при которых в клинических условиях обнаружен выраженный положительный эффект триметазидина, прямо ставит вопрос о принципиальных механизмах, через которые триметазидин мог бы влиять на внутриклеточный обмен кальция.
Достаточно давно известно, что триметазидин при развитии «ишемии-реперфузии» способен поддерживать ионный баланс клеток, снижая внутриклеточную аккумуляцию ионов кальция. При этом уменьшение аккумуляции внутриклеточного цитозольного кальция связывают с активизацией под воздействием триметазидина процесса гликолиза, поставляющего АТФ для ионных насосов, закачивающих ионы Са2+ из цитоплазмы в резервуары саркоплазматического ретикулума и другие немитохондриальные внутриклеточные кальциевые депо. Кроме того, известно, что триметазидин снижает связывание цитозольного кальция с длинноцепочными СЖК и ацилкарнитином, увеличивая их включение в липидные структуры мембран кардиомиоцитов [2].
Положительное воздействие триметазидина при ИКМП описано H. Bricaud и соавт., которые в 1990 году в течение 6 месяцев в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали у 20 пациентов с тяжелой ИКМП эффект приема триметазидина в дозе 60 мг в сутки. У всех включенных в исследование ишемическая природа кардиопатии была подтверждена данными коронароангиографии (КАГ). Исследователи обнаружили достоверное положительное воздействие триметазидина на клиническое состояние пациентов, величину (ФВ) ЛЖ и объем сердца [15].
Улучшение функции ишемизированных сегментов миокарда под влиянием триметазидина обнаружили в 1998 году C. Lu и соавт. у 15 пациентов с ИБС и сохраненной систолической функцией ЛЖ [31]. Исследователи выявляли наличие стресс-индуцированных нарушений локальной сократимости у лиц с ангиографически подтвержденной ИБС. Было обнаружено, что терапия триметазидином улучшает сократимость дисфункциональных сегментов ишемизированного миокарда как в покое, так и при нагрузке. Авторы высказывают мнение о частично понятном механизме кардиопротективного действия триметазидина, хотя на основании своих предыдущих экспериментальных исследований все же склоняются к ведущей роли улучшения митохондриального энергетического обмена [10].
В 2001 году R. Belardinelli и A. Purcaro исследовали влияние триметазидина (Предуктал) у 38 пациентов с тяжелой ИКМП (ФВ ЛЖ 33±5%), возникшей на фоне многососудистого поражения коронарных артерий и перенесенного ИМ [12]. Включенные в исследование были рандомизированы в две сопоставимые группы: пациенты, включенные в группу «А», в течение 2 месяцев получали триметазидин (Предуктал) в дозе 60 мг в сутки; пациенты группы «В» в течение аналогичного перио-да времени получали плацебо. Исходно и после 2 месяцев терапии всем пациентам проводили стресс-эхокардиографию (ЭхоКГ) с низкими дозами добутамина и кардиопульмонарный нагрузочный тест. Выявлено, что триметазидин (Предуктал) способствовал улучшению сократительного ответа на введение добутамина плохо сокращающихся сегментов миокарда без изменений показателей гемодинамики. Этот ответ сочетался с улучшением функции ЛЖ и уровнем максимального потребления кислорода при нагрузке. Улучшение добутамин-обусловленного сократительного ответа под воздействием триметазидина может быть частично объяснено его свойством поддерживать целостность клеточных мембран, а также нормализовывать структуры и функции митохондрий, поврежденных окислительным стрессом при реперфузии. Так как у получавших триметазидин (Предуктал) не было отмечено каких-либо изменений в величине показателя «двойного произведения» ни на одном из уровней добутаминовой стимуляции, а также при повышении уровня нагрузки, то маловероятно, что улучшение сократимости было обусловлено большей доставкой кислорода к плохо сокращающимся сегментам миокарда. По мнению авторов, более вероятно, что стимуляция триметазидином окисления глюкозы в сегментах миокарда с длительно сниженным кровотоком повышала гликолитический ресинтез АТФ и улучшала показатели сократимости сегментов [12].
В 2003 году опубликованы данные, полученные G. Fragasso и соавт., о краткосрочных и отсроченных положительных эффектах триметазидина у пациентов с ИКМП и сахарным диабетом. Методом рандомизации 16 пациентов были разделены на получавших триметазидин (Предуктал) в дозе 60 мг в сутки и плацебо. Параметры ЭхоКГ, функциональный класс (ФК) ХСН по Нью-Йоркской классификации NYHA, время выполнения теста с физической нагрузкой, показатели углеводного обмена и уровень эндотелина-1 оценивались через 15 дней, 6 и 12 месяцев после рандомизации. В группе пациентов, длительно принимавших триметазидин (Предуктал), отмечалось улучшение всех вышеописанных показателей в сравнении с группой плацебо. При этом улучшение регистрировалось как в ранние сроки после рандомизации, так и через 6 и 12 месяцев [21].
В 2004 году опубликованы данные C. Vitale и соавт. о положительном влиянии триметазидина на функциональное состоя-ние системы кровообращения у пожилых пациентов с ИКМП, развившейся на фоне мультифокального поражения коронарных артерий. 47 пациентов (40 мужчин, 7 женщин) в возрасте 78±3 года были рандомизированы на прием триметазидина и плацебо в добавление к стандартной медикаментозной терапии. Установлено, что триметазидин, как и плацебо, не оказывал существенного влияния на гемодинамические параметры: систолическое и диастолическое артериальное давление в обеих группах на протяжении 6 месяцев наблюдения существенно не изменялось. Однако через 6 месяцев приема триметазидина выявлено существенное уменьшение в сравнении с исходным конечно-систолического и конечно-диастолического диаметра, а также рост ФВ ЛЖ от 27,0±2,8 до 34,4±2,3% (р<0,0001). В группе плацебо существенного улучшения геометрии и систолической функции ЛЖ не выявлено. Кроме того, у получавших триметазидин отмечались значительное уменьшение числа зон с нарушением локальной сократимости миокарда и лучшие показатели, характеризующие диастолическую функцию ЛЖ в сравнении с группой плацебо. Наряду с улучшением структурно-функциональных показателей у получавших триметазидин отмечалось уменьшение ФК ХСН и стенокардии, а также улучшение качества жизни в сравнении с группой плацебо [45].
Отдаленные результаты использования триметазидина (Предуктал) в течение 24 месяцев описаны в 2005 году T. El-Kady и соавт. В исследование вошли 200 пациентов в возрасте 54,7±12 лет с диагностированной ИКМП. Миокардиальная перфузия изучена по данным стресс-теста с визуализацией методом фотонно-эмисионной компьютерной томографии (SPECT) с технецием-99m. Через 24 месяца у 91% пациентов из группы принимавших триметазидин (Предуктал) и лишь у 22% из группы плацебо отмечалось уменьшение недельного числа приступов стенокардии, количество которых у принимавших триметазидин (Предуктал) было почти вдвое было меньше в сравнении с плацебо – 5,7 и 3,9 соответственно (р<0,01). Потребление нитроглицерина составило 2,3±0,8 таблетки в неделю в группе триметазидина и 6,1±1,6 – в группе плацебо (р<0,01). По данным SPECT, у принимавших триметазидин (Предуктал) отмечалось более существенное в сравнении с плацебо уменьшение числа зон стресс-индуцированной гипоперфузии миокарда. Кроме того, время выполнения теста с нагрузкой в группе триметазидина возросло от 4,6 до 5,8 минут, а в группе плацебо существенно не изменилось. В группе триметазидина толерантность к физической нагрузке возросла на 1,2 МЕТ, в группе плацебо – не изменилась в лучшую сторону. Все описанные изменения происходили при отсутствии существенного влияния триметазидина на гемодинамические параметры, то есть были обусловлены метаболическим действием препарата [28]. Но самым важным результатом явилось существенное улучшение выживаемости: через 24 месяца выжили 92% пациентов, принимавших триметазидин (Предуктал), и лишь 62% – принимавших плацебо [28].
Таким образом, накопленные на сегодняшний момент данные свидетельствуют о том, что триметазидин, обладающий метаболическим эффектом и антиишемическим действием, которое не зависит от механизмов формирования ишемии, оказывает существенное положительное влияние на клиническое течение пост-инфарктного периода, на многочисленные показатели, характеризующие функциональное состояние системы кровообращение и самое важное – на прогноз у пациентов, перенесших острые коронарные события. Причем уменьшение выраженности постинфарктной стенокардии и ХСН наблюдается у принимавших триметазидин как при интервенционном, так и при хирургическом и консервативном лечении ОИМ. Эффект достигается при назначении триметазидина в качестве кардиопротектора и не связан с изменением гемодинамики. Немаловажным является также тот факт, что положительное действие триметазидина на течение постинфарктного периода наблюдается при назначении лекарственного средства, начиная с острейшей фазы заболевания, и в постинфарктном периоде.
Вышеизложенное открывает новые перспективы ведения постинфарктных пациентов, так как включение триметазидина в лечение перенесших ОИМ может способствовать улучшению как ближайших, так и отдаленных результатов лечения перенесших острые коронарные события пациентов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Абдуллаев Р.Я. // Укр. радіол. журн. – 2001. – №1. – С.50–54.
2. Александров А.А. // Consilium Medicum. – 2005. – №9. – С.757–763.
3. Арипов М.А. Ишемическое ремоделирование левого желудочка: методологические аспекты, вопросы диагностики и лечения / М.А. Арипов, И.В. Бережинский, А.А. Иващенко; под ред. Л.А. Бокерия и др. – М., 2002. – 152 с.
4. Белов Ю.В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца: от концепции к хирургическому лечению / Ю.В. Белов, В.А. Вараксин. – М., 2002. – 194 с.
5. Гафурова Р.М. Сравнительная эффективность разных лекарственных схем в профилактике осложнений постинфарктного периода: Дисс. ... д-ра мед. наук. – Махачкала, 2011. – 206 с.
6. Митьковская Н.П., Статкевич Т.В., Смирнова Е.С. и др. // Мед. панорама, 2012. – №3 – С.17–19.
7. Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В. // Фармакотерапия. – 2014. – №4. – С.288–292.
8. Пархоменко А.Н., Иркин О.И. http://www.journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2002/D6/parkhomenko.htm/
9. Соколова Р.И., Жданов В.С. // Кардиология. – 2005. – №9. – С.73–77.
10. Allibardi S., Chierchia S.L., Cerioli V., et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1998. – N12. – P.543–549.
11. Anderson J.L., Halperin J.L., Albert N.M., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol.64, N24. – P.139–228.
12. Belardinelli R., Purcaro A. // Eur. Heart J. – 2001. – N22. – P.2164–2170.
13. Bolognese L., Cerisano G., Buonamici P., et al. // Circulation. – 1997. – Vol.96. – P.3353–3359.
14. Bonello L., Sbragia P., Amabile N., et al. // Heart. – 2007. – Vol.93, N6. – P.703–707.
15. Bricaud H., Brattier L., Barat J.L., et al. // Cardiovasc. Drugs Therapy. – 1990. – Vol.4, Suppl.4. – P.861–865.
16. Bulent Tunerir, Omer Colak, Ozkan Alatas, et al. // Ann. Thorac. Surg. – 1999. – Vol.68. – P.2173–2176.
17. Chen J., Zhou S., Jin J., et al. // Int. J. Cardiol. – 2014. – Vol.174, N3. – P.634–639.
18. El-Kady T., El-Sabban K., Ganaly M., et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2005. – Vol.5, N4. – P.271–278.
19. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I., et al. // J. Cardiovasc. Surg. – 1992. – Vol.33. – P.486–491.
20. Ferrari R., Curello S., Boffa G.M., et al. // Ann. NY Acad. Sci. – 1989. – Vol.570. – P.237–253.
21. Fragasso G., Piatti P. M., Monti L., et al. // Am. Heart. J. – 2003. – Vol.146, N5. – E18.
22. Galvani M., Ottani F., Ferrini D., et al. // Amer. J. Cardiology. – 1993. – Vol.71. – P.1–7.
23. Gaudron P., Eilles C., Ertl G., et al. // Amer. Heart J. – 1992. – Vol.123. – P.377–385.
24. Gerdes A.M. // J. Mol. Cell. Biol. – 1995. – Vol.27. – Р.849–856.
25. Golia G., Marino P., Rametta F., et al. // Amer. Heart J. – 1994. – Vol.127. – P.499–509.
26. Harpey C., Labrid C., Baud L., et al. Evidence for antioxidant properties of trimetazidine. Abstr Xth International Congress of Pharmacology. – Sydney (Australia), 1987.
27. Iengar S.S., Rosano G. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2009. – Vol.9, N5. – P.293–297.
28. Katz A.M., Hecht H.H. // Am. J. Med. – 1969. – Vol.47. – P.497–502.
29. Kim J.Su., Kim C.H., Chun K.J., et al. // Clin. Res. Cardiol. – 2013: doi:10.1007/s00392–013–0611–0.
30. Kober G., Buck T., Sievert H., Vallbracht C. // Eur. Heart J. – 1992. – N13. – P.1109–1115.
31. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Chierchia S. // Am. J. Cardiol. – 1998. – Vol.82. – P.898–901.
32. O’Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D., Casey D.E. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2013. –Vol.61, N4. – P.78–140.
33. Opie L.H. // Lancet. – 2006. – Vol.367. – P.356–367.
34. Pfeffer M.A., Braunwald E. // Circulation. – 1990. – Vol.82. – P.1161–1172.
35. Roe M.T., Messenger J.C., Weintraub W.S., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol.56, N4. – Р.254–263.
36. Roffi M., Patrono C., Collet J.-P., et al. // Eur. Heart J. – 2016. – Vol.37. – P.267–315.
37. Ruzyllo W., Szwed H., Sadowski Z., et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2004. – Vol.20, N9. – P.1447–1454.
38. Sakai T., Inoue S., Murakami M., et al. // J. Cardiology. – 2000. – Vol.35. – P.325–334.
39. Steg G., James S.K., Atar D., et al. // Eur. Heart J. – 2012. – Vol.33. – P.2569–2619.
40. Steg P.G., Grollier G., Gallay P., et al. // Int. J. Cardiol. – 2001. – Vol.77. – P.263–273.
41. Sutton M., Scott C.N. // Eur. Heart J. – 2002. – Vol.23. – P.509–511.
42. Swynghedauw B. // NY: Churchill Livingstone. – 1994. – Chapt.4. – P.771–790.
43. Swynghedauw В. // Physiol Rev. – 1999. – Р.215–262.
44. THE EMIP-FR GROUP // Eur. Heart J. – 2000. – Vol.21. – P.1537–1546: doi:10.1053/euhj.1999.2071.
45. Vitale C., Waingaten M., Sposato B., et al. // Eur. Heart J. – 2004. – Vol.25, N20. – P.1814–1821.
46. White H.D., Norris R.M., Brown M.A., et al. // Circulation. – 1987. – Vol.75. – P.44–51.
47. Zhang N., Lei J., Liu Q., et al. // Cardiology. – 2015. – Vol.131. – P.86–96: doi:10.1159/000375289.
Медицинские новости. – 2016. – №12. – С. 31-36.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.