Внимание! Статья адресована врачам-специалистам.

Shostak V.А.

5-th City Clinical Hospital, Minsk, Belarus

Placental insufficiency: the possibility of pharmacotherapy

Резюме. Потенциал медикаментозного воздействия на плод ограничивается морфофункциональными возможностями плаценты. При лечении плацентарной недостаточности возможно лишь кратковременное улучшение функции плаценты и маточно-плацентарного кровотока. Все используемые в акушерстве препараты оказывают на физиологию плаценты и состояние плода только опосредованное влияние, что ограничивает фармакотерапию. Традиционное медикаментозное лечение плацентарной недостаточности в последнее время дополнено рядом инновационных препаратов, краткий обзор которых проведен в данной статье.

Ключевые слова: плацентарная недостаточность, фармакотерапия, лимонтар, цитофлавин, аргинин, кардонат.

Медицинские новости. – 2016. – №10. – С. 40–43.

Summary. The potential drug effects on the fetus is limited morphological and functional capabilities of the placenta. In the treatment of placental insufficiency can only be a short-term improvement in function of the placenta and utero-placental blood flow. All used in obstetrics drugs have on the physiology of the placenta and the fetus is only an indirect effect, which limits pharmacotherapy. Traditional medical treatment of placental insufficiency recently completed a number of innovative products, an overview of which is held in this article.

Keywords: placental insufficiency, pharmacotherapy, limontar, cytoflavin, arginine, Cardonat.

Meditsinskie novosti. – 2016. – N10. – P. 40–43.

Любой вид лечения при фетоплацентарной недостаточности (ФПН) носит исключительно патогенетический или симптоматический характер, потенциал медикаментозного влияния на плод ограничивается морфофункциональными возможностями плаценты. Поэтому при лечении возможно лишь кратковременное улучшение функции плаценты и маточно-плацентарного кровотока. Плод продолжает расти, и компенсаторные возможности плацентарной перфузии обеспечить его растущие потребности ограничены, поэтому досрочное родоразрешение является основным способом достижения благоприятного исхода беременности – получить жизнеспособного ребенка.

Основная цель фармакотерапии плацентарной недостаточности – пролонгирование беременности до зрелости легких плода (34 недели), а при позднем развитии – до доношенности (37–38 недель), и свое-временное адекватное родоразрешение. Отсутствие позитивного воздействия на плод на фоне терапии, определяемого при динамическом наблюдении (ультразвуковое исследование, допплерометрия, кардиотокография) свидетельствует о неэффективности лечения и является основанием для обсуждения тактики родо-разрешения в интересах плода [5, 8]. Выбор метода родоразрешения зависит от сочетанной патологии, клинических проявлений, срока беременности, степени нарушения плацентарной перфузии.

Поскольку особенности патогенеза и течения ФПН зависят от основного заболевания (экстрагенитального или осложнения беременности), его лечение является определяющим, а также включает комплекс мероприятий, направленных на улучшение маточно-плацентарного кровообращения и обменных процессов в фетоплацентарной системе. Чаще всего ФПН развивается на фоне угрозы прерывания беременности, инфицирования и преэклампсии. Следует отметить, что терапия ФПН, обусловленной инфекцией или хромосомными аномалиями, до сих пор не разработана, однако, превентивный курс антибактериальной терапии при подозрении на инфицирование надо полагать целесообразным.

Компенсированные формы ФПН не требуют специфической терапии. Проводятся антигипоксические мероприятия с целью обеспечить клеточные процессы пластическим и энергетическим материа-лом (глюкоза, коферменты и витамины, аминокислоты). Субкомпенсированные формы ФПН подлежат интенсивной терапии, включающей препараты, которые стимулируют синтез энергетических субстратов, белка, средства защиты биологических мембран на фоне избирательного улучшения маточно-плацентарного кровотока.

Фармакотерапия ФПН включает в себя следующие группы препаратов [5, 7]:

– препараты, способствующие расслаблению мускулатуры матки, – токолитики (блокаторы кальциевых каналов, спазмолитики);

– препараты, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови (антиагреганты, ангиопротекторы, антикоагулянты);

– препараты, повышающие устойчивость головного мозга и тканей плода к гипоксии (антигипоксанты, нейропротекторы).

Несколько слов о питании и режиме. Беременным показано полноценное питание с достаточным количеством белка животного происхождения, кроме этого – студни, печеный картофель, яйца, кисло-молочные продукты, пюре из фруктов, жирная морская рыба, икра. Соблюдение какого-либо положения и режима (постельного, bedrest) в настоящее время признано не целесообразным. Тем не менее следует помнить, что около 20% беременных могут иметь синдром нижней полой вены с нарушением плацентарной перфузии, поэтому оптимальным является положение беременных на левом боку.

Периодическое или длительное повышение тонуса миометрия способствует нарушению кровообращения в межворсинчатом пространстве вследствие снижения венозного оттока. В связи с этим в комплексную терапию ФПН у пациенток с повышенной сократительной активностью матки (угрозой прерывания беременности) следует включать блокаторы кальциевых каналов – нифедипин по 10 мг 2–3 раза в сутки внутрь, а также спазмолитики – дротаверин внутрь или парентерально (внутримышечно или внутривенно капельно). Однако фармакологический токолиз может оказать благоприятное влияние на маточно-плацентарный кровоток лишь при ФПН функционального характера. При гипоксии плода, развившейся на фоне глубоких морфологических изменений в плаценте, эффект от применения препаратов данной группы не достигается [5].

Развитию сосудистого ложа миометрия и плаценты, улучшению микроциркуляции способствует применение дезагрегантов (пентоксифиллин, дипиридамол, аспирин) [5, 6, 8]. Пентоксифиллин оказывает антиагрегантное действие, повышает энергетический потенциал клеток, снижает вязкость и повышает текучесть крови, при внутривенном введении дает легкий сосудорасширяющий эффект, снижает периферическое сопротивление сосудов, усиливает коллатеральное кровообращение. В стационаре лечение пентоксифиллином следует начинать с внутривенных вливаний с последующим переходом только на применение внутрь. Ввиду значительного сосудорасширяющего действия возможно уменьшение кровоснабжения ряда органов, в том числе и матки (синдром обкрадывания), для предотвращения которого пентоксифиллин следует вводить после предварительной инфузии (250–400 мл физиологического раствора) в дозе 7 мг/кг массы тела внутривенно капельно в 400 мл физраствора с последующим переходом только на применение внутрь (деэскалационная терапия). Пентоксифиллин вводится, начиная с 8–10 капель в 1 минуту с постепенным увеличением скорости введения до 20–25 капель в 1 минуту в зависимости от самочувствия женщины. Для пролонгирования эффекта за 20–30 минут до окончания вливания дается таблетка 0,2 внутрь, прием которой повторяется через 6–8 часов 3 раз в день (после еды). Длительность терапии в зависимости от эффекта составляет от 4 до 6 недель [5, 8].

Дипиридамол схож по действию с пентоксифиллином, однако практически не вызывает сосудистых эффектов, лучше переносится, но обладает меньшим реологическим и антиагрегантным потенциалом. Дипиридамол назначается внутривенно капельно 0,5% 2 мл в 200 мл физраствора или по 0,025 г внутрь 3 раза в сутки.

В развитии хронической ФПН существенное место занимают морфофункциональные изменения в плаценте в виде микротромбозов, гематом и инфарктов, поэтому улучшение реологических свойств крови должно способствовать нормализации периферического кровотока, в том числе в плацентарном бассейне. Для предупреждения повышенного потребления факторов свертывания крови с отложением фибриноида в межворсинчатом пространстве, характерного для ФПН, возможно применение низкомолекулярных гепаринов. Важным свойством этих препаратов является способность расширять кровеносные сосуды, это относится и к сосудам плаценты. Низкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипарин) имеют хороший безопасный профиль с меньшей вероятностью возникновения тромбоцитопении и кровотечений по сравнению с нефракционированным гепарином [8, 10]. Имеется ограниченный благоприятный клинический эксперимент их применения во время беременности, проведенный Американским колледжем акушеров и гинекологов. Однако Европейское общество кардиологов не рекомендует низкомолекулярные гепарины к применению у беременных в связи с отсутствием убедительных клинических испытаний, доказывающих их безопасность.

Для повышения резистентности головного мозга плода к гипоксии может применяться пирацетам, который проникает через гематоплацентарный барьер. Препарат оказывает положительное влияние на процессы обмена и кровообращения мозга, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга, стимулирует окислительно-восстановительные процессы, увеличивает утилизацию глюкозы. Пирацетам повышает энергетический потенциал за счет ускорения оборота АТФ. Оптимизация энергетических процессов способствует повышению устойчивости ЦНС к гипоксии и различным токсическим факторам. Антигипоксическая активность – наиболее важное проявление действия пирацетама. Кроме того, пирацетам тормозит агрегацию тромбоцитов, восстанавливает эластичность мембран и уменьшает адгезию эритроцитов [5, 7, 8]. Используется 20% раствор пирацетама по 10 мл внутривенно медленно или капельно на 200 мл физиологического раствора.

Широкое применение в лечении плацентарной недостаточности нашли препараты депротеинизированнго гемодеривата (актовегин, солкосерил). Эти препараты воздействуют на патогенетические звенья развития ФПН, включаясь в процессы метаболизма, участвуют в регуляции энерго-обеспечения, корригируя нарушенные компенсаторные возможности организмов матери и плода, а также обладаютвыраженным антигипоксическим действием [5, 6]. Препараты вводятся внутривенно капельно (в 200 мл физиологического раствора) или медленно по 5–10 мл ежедневно или через день, по 4–6 введений на курс или по 1 драже (0,2 г) внутрь 3 раза/сутки.

Глюкоза является основным энергетическим продуктом, утилизируемым при экстремальных состояниях, поэтому возможно проведение внутривенных капельных инфузий 5–10% растворов в течение 3–7 дней. Защиту углеводного обмена в системе мать–плод осуществляет кокарбоксилаза (50–100 мг/сутки), которая помимо этого расширяет сосуды маточно-плацентарного комплекса.

Широкое внедрение в комплексную терапию ФПН стимуляторов биосинтеза белка и метаболических процессов: хофитол по 2 таблетки (по 0,2 г) внутрь 3 раза в день, метионин по 0,5 г 3 раза в день, оротат калия по 0,5 г 3 раза в день, инозин по 0,2 г внутрь 3 раза/сутки, витамин Е по 0,2 г внутрь 1 раз в сутки – позволяет повысить эффективность прямых и обратных связей в системе мать–плацента–плод. Для коррекции метаболических нарушений в клетках, вызываемых повреждением мембран и белоксинтезирующего аппарата можно использовать различные группы лекарственных препаратов, как общепринято – витамины и их производные (цианокобаламин, фолиевая, липоевая кислоты), а также эссенциале [5,7].

По данным Кокрановского исследования, при использовании добавок магния во время беременности наблюдалось снижение риска преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела (7 исследований – 2689 женщин). Согласно результатам, прием препаратов магния до 25 недель беременности снижал частоту преждевременных родов, частоту рождения детей с низкой массой тела и детей с малыми для гестационного возраста размерами.

В последнее время в комплекс терапии плацентарной недостаточности зарубежные коллеги включили ряд инновационных препаратов.

Варикозное расширение вен при беременности объясняется увеличением объема матки, вследствие чего в малом тазу сдавливаются вены и нарушается кровообращение, а также сосудорасширяющим влиянием прогестерона непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов. Используемый в терапевтической практике венотоник флебодиа показал, что у беременных помимо венотонизирующего (повышение тонуса кровеносных сосудов, улучшение лимфо- и кровооттока от нижних конечностей, улучшение микроциркуляции, а также снижение проницаемости капилляров) и ангиопротективного (стимулирование прохождения в стенках сосудов метаболических процессов) действий имеет место улучшение маточно-плацентарного кровотока с увеличением массы плода при рождении. Проведенные экспериментальные исследования также не обнаружили никакого негативного влия-ния данного препарата на эмбриональное развитие плода. Это делает возможным применение данного препарата при лечении ФПН [2].

Также с этой целью начали применять препараты янтарной кислоты – лимонтар и цитофлавин. Лимонтар содержит лимонную и янтарную кислоты в такой комбинации, которая позволяет устранять явления гипоксии за счет повышения образования эндогенной янтарной кислоты, нормализации окисления субстратов, усиления транспорта электронов в дыхательной цепи и процессов образования АТФ. Прием лимонтара во время беременности по 10 таблеток в каждом триместре (12–14, 23–24 и 35–36 недель) позволяет снизить риск ФПН и гипоксии плода. Также рекомендуется прием цитофлавина, содержащего янтарную кислоту, пирацетам, рибофлавин, рибоксин и никотинамид в соотношении, обеспечивающем метаболитотропное, энерготропное, антиоксидантное и нейропротективное действия за счет стимуляции энергопродуцирующих реакций цикла Кребса, компенсаторных шунтов образования макроэргов, уменьшения «утечки» электронов. Применение цитофлавина в дозе 0,15 мл/кг массы тела на 5% растворе глюкозы в течение 7–10 дней позволяет снизить последствия ФПН, уменьшает развитие перинатального поражения головного мозга [1].

Определенный успех в лечении ФПН принесло, по данным ряда исследований, применение антиоксидантов-нейропротекторов мексидола и тиотриазолина. Мексидол уменьшает образование маркерных продуктов окислительной модификации белков и фосфолипидов, сохраняет физико-химические константы фосфолипидного бислоя мембраны, а также увеличивает содержание АТФ в эритроцитах крови пуповины и быстрее восстанавливает двигательные функции маловесных детей. Тиотриазолин предупреждает окислительную модификацию белковых структур рецепторов, ионных каналов, ферментов, факторов транскрипции, нормализует сдвиги редокс-регуляции в условиях оксидативного стресса. Установлено, что тиотриазолин обладает антиапоптозным действием [1]. Свойства препарата позволяют применять его в акушерстве для лечения некоторых патологических состояний (невынашивание, ранние гестозы и преэклампсия, плацентарная недостаточность). В 2003 году создан комбинированный препарат ноотропного, нейропротективного, антиоксидантного, противоишемического и антиапоптического действия – тиоцетам (тиотриазолин и пирацетам во взаимопотенцирующих соотношениях).

Активное внедрение фармакотерапии аминокислотами продемонстрировало определенные успехи и в акушерском направлении. Незаменимая аминокислота L-аргинин является важным протектором и регулятором внутриклеточных обменных процессов, влияющая на функции жизненноважных органов и тканей при критических ситуациях. Аргинин обладает цитопротекторным, антиоксидантным, антигипоксическим, антиастеническим и дезинтоксикационным действиями. Содержание свободного L-аргинина повышается во втором триместре беременности, а уже после родов снижается до уровня, наблюдаемого у небеременных здоровых женщин. Именно снижение уровня L-аргинина в крови беременной является прямопропорциональным степени тяжести преэклампсии. L-аргинин способствует внутриутробному росту плода за счет увеличения продукции NO, а также улучшения кровотока в пуповине вследствие влияния на тонус артерий пуповины и маточных артерий [3, 4].

Эффективность применения L-аргинина при осложненном течении беременности установлена в нескольких исследованиях. Прием аргинина при беременности об-основан при преэклампсии, гестационном диабете, невынашивании, гипоксии плода, а также при плацентарной недостаточности [3, 4]. Препарат L-аргинина разрешен для применения у беременных.

Наши украинские коллеги с успехом применяют для лечения ФПН комбинированный препарат кардонат. В его состав входит 100 мг L-карнитина, 50 мг лизина, 1 мг кофермента В₁₂ (кобаламида), 50 мг кофермента В₁ (кокарбоксилазы), 50 мг кофермента В₆ (пиридоксаль-5-фосфата). Эффективная формула аминокислот и коферментов оказывает многостороннее влияние на клетки в условиях гипоксии, обеспечивая метаболическую поддержку. L-карнитин обладает анаболическим действием, стимулирует окисление глюкозы и жирных кислот, ускоряет рост и стимулирует обменные процессы в организме плода, оказывает нейро-, кардио- и гепатотропное действие, стимулирует клеточный иммунитет, снижает содержание холестерина. Лизин (незаменимая аминокислота) – предшественник синтеза карнитина, стимулирует процессы роста клеток, регулирует клеточные митозы. Кобаламид стимулирует белковый, углеводный и жировой обмен, участвует в синтезе аминокислот, креатинина, является фактором роста, стимулирует кроветворение, регулирует свертывающую систему, оказывает нейро- и гепатопротекторное действие. Кокарбоксилаза, кофермент витамина В₁, регулирует углеводный и жировой обмен, снижает уровень молочной и пировиногрардной кислоты в клетке. Кардонат – единственный зарегистрированный препарат, содержащий кокарбоксилазу для перорального применения, что позволяет продлить курс лечения до родоразрешения. Пиродоксаль-5-фосфат активно участвует в обмене аминокислот и ферментов, оказывает нейро- и гепато-протекторное действие, нормализует жировой обмен, увеличивает количество гликогена в печени, улучшая ее дезинтоксикационные свойства. Лечебная доза кардоната – по 1 капсуле 3 раза в день на протяжении 30 дней, с целью профилактики плацентарной недостаточности – по 1 капсуле 2 раза в день [9].

В отличие от других препаратов кардонат в своей инструкции имеет показание «плацентарная недостаточность и задержка внутриутробного роста», что делает его применение у беременных абсолютно обоснованным. Помимо ФПН препарат по инструкции может назначаться при гестозах, заболеваниях печени и анемиях. Особо следует подчеркнуть, что кардонат зарегистрирован в Беларуси и доступен в аптечной сети.

Основанием для использования указанных выше препаратов для лечения ФПН основано на фармакологическом действии повышать синтез белка, оптимизировать обменные процессы, доставку и утилизацию кислорода периферическими тканями. Все указанные препараты оказывают на функцию плаценты и состояние плода опосредованное, а не прямое действие, что и ограничивает фармакологическое влияние при ФПН. Необходимо отметить, что фармакотерапия ФПН и задержки развития плода не только актуальна, но и проблематична. С одной стороны, нет убедительных данных об эффективности применяемых медикаментозных и немедикаментозных методов профилактики и коррекции этого осложнения беременности [5, 7, 8]. С другой стороны, лекарственные препараты, используемые практически во всех схемах лечения, не имеют доказанной фармакологической безопасности для плода. За редким исключением (кардонат, L-аргинин, лимонтар) известные традиционные лекарственные средства не имеют показание «плацентарная недостаточность» для назначения, а применение при беременности ограничивается указаниями «с осторожностью», «при превышении пользы над риском». Это существенно ограничивает перечень используемых лекарственных препаратов во время беременности и ограничивает возможности фармакотерапии.

При отсутствии эффекта от амбулаторного лечения в течение 10–14 дней показана госпитализация, эскалация терапии с определением тактики родоразрешения в интересах плода при неэффективности или критических показателях внутриутробного состояния. Родоразрешение при суб- и декомпенсированной ФПН проводится в условиях перинатальных центров III–IVуровней в зависимости от срока гестации в соответствии с действующими приказами Министерства здравоохранения Республики Беларусь.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Беленичев И.Ф., Павлов С.В., Абрамов А.В., и др. // Междунар. неврологич. журнал. – 2008. – №6. – С.22.

2. Джобава Э.М., Степанян А.В., Панайотиди Д.А. // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2011. – Т.5, №4.

3. Линде В.А., Погорелова Т.Н., Друккер Н.А., Крукиер И.И., Гунько В.О. // Акушерство и гинекология. – 2011. – №4.

4. Луценко Н.С., Евтерева И.А., Потебня В.Ю., Островский К.В., Галацкая Ю.В. // Таврический медико-биологич. вестник. – 2013. – Т.16, №2, ч.1 (62). – С.130–133.

5. Малевич Ю.К., Шостак В.А. Фетоплацентарная недостаточность. – Минск, 2007. – 158 с.

6. Пересада О.А. // Мед. новости. – 2004. – №6. – С.13–16.

7. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Громыка Г.Л., Ковалева Т.Г. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение: Учеб. пособие / Под ред. Э.К. Айламазяна. – 2005.

8. Радзинский В.Е. // Клиническая фармакология и ытерапия. – 1998. – №3. – С.91–96.

9. Товстановская В.А., Писков Г.Г., Иванский И.Д. // Здоровье женщины. – 2006. – №3 (27). – С.1–2.

10. Якимова А.В., Макаров К.Ю., Соколова Т.М. // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. – 2015. – №5 (50).

Медицинские новости. – 2016. – №10. – С. 40-43.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.