Внимание! Статья адресована врачам-специалистам.

 Pavlova О.S.

Republican Scientific and Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus

Therapeutic possibilities and benefits of telmisartan in daily clinical practice

 Резюме. Настоящий обзор посвящен основным результатам клинических и экспериментальных исследований при применении блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана с учетом его фармакологических свойств. Телмисартан имеет наибольшую продолжительность действия, обладает высокой липофильностью и способностью широкого проникновения в ткани, максимальной эффективностью в отношении активирующих пролиферацию пероксисом рецепторов подтипа g (Peroxisome Proliferator Activated Receptor – PPARg) среди блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Благодаря фармакокинетическим свойствам лечение телмисартаном сопровождается длительным антигипертензивным эффектом и контролем артериального давления в ранние утренние часы или в последние 6 часов интервала дозирования у пациентов с артериальной гипертензией. Плеойтропные свойства телмисартана доказаны на большинстве этапов сердечно-сосудистого и почечного континуумов, основными из которых являются повышение чувствительности к инсулину, улучшение функции эндотелия, ренопротективное действие и уменьшение гипертрофии левого желудочка. Доказана способность телмисартана влиять на снижение смертности и количества осложнений от сердечно-сосудистых причин у пациентов высокого риска, в том числе с непереносимостью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, с наименьшим количеством развития побочных эффектов и случаев преждевременного прекращения лечения.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, клинические исследования, телмисартан.

Медицинские новости. – 2016. – №10. – С. 14–18.

Summary. The current review focuses on the main results of clinical and experimental studies in use of an angiotensin II blocker telmisartan in view of its pharmacological properties. Telmisartan has the largest duration, high capacity and broad lipophilicity tissue penetration, maximum effectiveness to the peroxisome proliferation activator receptor subtypeg (Peroxisome Proliferator Activated Receptor – PPARg) among angiotensin II receptor blockers. Due to the pharmacokinetic properties telmisartan has sustained antihypertensive effect and control of blood pressure in the early morning hours or in the last six hours of dosing interval in patients with arterial hypertension. Pleiotropic properties of telmisartan proved at most stages of cardiovascular and renal continuums, the main of which is increasing of insulin sensitivity, improve endothelial function, renoprotective effect and decreasing of left ventricular hypertrophy. Telmisartan proved ability to influence on the reduction of cardiovascular morbidity and mortality in high-risk patients, including those with intolerance to ACE inhibitors, with the least amount of side effects and premature discontinuation of treatment.

Keywords: arterial hypertension, renin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin II receptor blocker, clinical trials, telmisartan.

Meditsinskie novosti. – 2016. – N10. – P. 14–18.

Повышенная активность ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) является одной из главных мишеней для фармакологического воздействия у пациентов с повышенным артериальным давлением (АД). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа или сартаны действуют непосредственно на рецепторы ангиотензина II 1-го типа (АТ₁), подавляя его основные физиологические эффекты: сосудосуживающий, увеличение синтеза альдостерона и высвобождения катехоламинов из надпочечников и пресинаптических мембран, стимуляция гипертрофии миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, а также синтеза коллагена. Обладая высокой специфичностью и предотвращая действие ангиотензина II на уровне тканей, эти препараты обеспечивают более полную блокаду РААС по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Поскольку установлены альтернативные пути образования ангиотензина II, особенно на уровне тканевого звена РААС, где образование его происходит без участия АПФ, а с участием других ферментов (тонина, химаз, катепсина). По сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов сартаны вызывают меньшее количество нежелательных реакций и обладают лучшей переносимостью. При лечении блокаторами АТ₁-рецепторов не повышается содержание кининов, что позволяет избежать побочных эффектов в связи с накоплением брадикинина, таких как кашель и ангионевротический отек, наблюдающихся при приеме иАПФ. Одним из наиболее известных и широко изученных представителей класса блокаторов АТ₁-рецепторов с доказанными органопротективными свойствами является телмисартан.

Фармакокинетические свойства телмисартана обладают рядом преимуществ, которые заметно расширяют терапевтические возможности использования антигипертензивных препаратов: наибольшая длительность периода полувыведения в отличие от других АТ₁-блокаторов с одновременным отсутствием прохождения в печени метаболического окисления через систему изоферментов цитохрома P450 и влияния приема пищи на биодоступность (табл. 1) [1]. Более того, в сравнительном исследовании in vitro было получено, что телмисартан обладает наибольшей способностью связывания АТ₁-рецепторов среди различных сартанов: телмисартан > олмесартан > кандесартан ≥ валсартан ≥ лозартан [19]. При этом соответствующие константы скорости распада в таком же порядке составили: 0,0032, 0,0042, 0,0052, 0,0099, 0,010 в 1 минуту с временем полураспада 213, 166, 133, 70, 67 минут. Высокие липофильные свойства телмисартана способствуют его максимальной абсорбции и проникновению в ткани с одновременной блокадой системной и тканевой РААС [41]. Объем распределения телмисартана самый большой среди блокаторов АТ₁-рецепторов – 500 литров, что способствует его широкому проникновению в ткани [49]. Выводится телмисартан с желчью, и у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степенью не требуется изменение дозы, однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, включая находящихся на гемодиализе, рекомендуется начальная доза 20 мг 1 раз в сутки. Телмисартан не удаляется из крови при гемодиализе. После его отмены уровень АД постепенно возвращается к исходному без проявления синдрома «рикошета».

Таблица 1. Фармакокинетические свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II

Примечание: T_1/2, ч – период полувыведения (часы); Т_max, ч – время достижения максимальной концентрации в плазме крови (часы).

Телмисартан помимо блокирования АТ₁-рецепторов является частичным агонистом рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом подтипа g(Peroxisome Proliferator Activated Receptor – PPARg). В развитии инсулинорезистентности и метаболического синдрома они принимают непосредственное участие, так как обеспечивают регуляцию образования глюкозы в печени. Рецепторы PPARg расположены в основном в белой жировой ткани, в меньшем количестве – в сердце и скелетных мышцах. При повышении активности рецепторов PPARgскелетных мышц повышается поглощение глюкозы тканями и уменьшается уровень глюкозы в крови, что способствует восстановлению секреторной работы b-клеток поджелудочной железы [24]. В преадипоцитах активация PPARg рецепторов приводит к увеличению количества малых жировых клеток и состоянию апоптоза крупные адипоциты, что повышает чувствительность тканей к инсулину, поскольку наименее чувствительны к инсулину более крупные жировые клетки. Стимуляция PPARg рецепторов увеличивает продукцию адипонектина, снижает образование провоспалительных цитокинов, способствует превращению макрофагов в пенистые клетки, поскольку увеличивается захват окисленных липопротеинов низкой плотности. В отличие от других АТ₁-блокаторов телмисартан обладает максимальной эффективностью в отношении стимуляции PPARg рецепторов. В cравнительном исследовании S. Benson и соавт. (2004) in vitro была продемонстрирована способность телмисартана увеличивать активность PPARg рецепторов в 27 раз, в то время как другие 6 сартанов увеличивали их активность только в 2–3 раза [8]. Указанные преимущества телмисартана связывают со структурой его молекулы, которая имеет сходство с тиазолидиндионами, и при этом активация PPARg рецепторов телмисартаном составляет 25–30% от максимального эффекта пиоглитазона или розиглитазона, применяющихся при лечении сахарного диабета и метаболического синдрома.

Антигипертензивная эффективность телмисартана в реальной клинической практике оценивалась в исследовании MICARDIS Community Access Trial (MICCAT-2), включившим 1615 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [46]. Для объективизации полученных результатов использовался метод суточного мониторирования (СМ) АД. Исходно назначался телмисартан в дозе 40 мг, через 2 недели доза увеличивалась до 80 мг при офисном АД ≥140/85 мм рт. ст., через 4 недели при необходимости добавлялся гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг, и через 4 последующие недели у пациентов анализировался достигнутый антигипертензивный эффект. Снижение уровня офисного АД у 675 пациентов, ранее не лечившихся, и у 940 ранее принимавших лечение составило -23/-12 и -17/-10 мм рт. ст. соответственно. По результатам СМАД среднесуточное АД уменьшилось на 16,8/11,4 мм рт. ст. у лиц с первоначальным уровнем АД в течение суток ≥130/85 мм рт. ст. В целом, по окончании исследования MICCAT-2 у 79% пациентов был достигнут контроль при измерении офисного АД и у 70% – при проведении СМАД. Контроль АД в течение суток на фоне приема телмисартана также сопровождался значимым снижением АД в ранние утренние часы, наиболее уязвимом времени для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), которое составило -11,5/-7,0 мм рт. ст., а у 95 пациентов с исходно высоким уровнем АД в эти часы (>30 мм рт. ст.) оно снизилось на -17,2/-10,1 мм рт. ст. [47].

В многоцентровых рандомизированных исследованиях PRISMA I и II с помощью СМАД сравнивались гипотензивные эффекты телмисартана в дозе 40–80 мг в сутки и рамиприла в дозе 2,5–10 мг в сутки у пациентов с АГ I–II cтепени. Больным двух групп был назначен прием указанных препаратов в утреннее время. После 14 недель лечения среднесуточное АД снизилось на 14,8/9,9 мм рт. ст. в группе телмисартана, что достоверно отличалось от достигнутого АД за сутки в группе пациентов, принимавших рамиприл, у которых снижение АД в среднем составило 7,9/5,4 мм рт. ст. [23, 50]. Особое внимание исследователей было уделено динамике АД в последние 6 часов временного интервала дозирования препаратов для оценки их влияния на АД в ранние утренние часы, которые ассоциируются с повышенным риском развития острых коронарных и церебрососудистых катастроф. У пациентов, лечившихся телмисартаном, в последние 6 часов действия препарата наблюдалось снижение АД в большей степени в отличие от лиц в группе рамиприла (-12,7/-8,8 и -7,9/-5,4 мм рт. ст. соответственно; р<0,05).

В других сравнительных клинических исследованиях также продемонстрированы антигипертензивные преимущества применения телмисартана среди представителей класса блокаторов АТ₁-рецепторов по продолжительности и силе воздействия, особенно в ранние утренние часы, и даже в случае пропуска приема препарата в отличие от лозартана, кандесартана, валсартана [22, 27, 34, 40, 47].

Проводились клинические наблюдения по эффективности и безопасности использования телмисартана и у пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом или наличием ожирения в многоцентровом рандомизированном исследовании SMOOTH. При комбинированном применении телмисартана в дозе 80 мг и гидрохлотиазида в дозе 12,5 мг в течение 6 недель было продемонстрировано положительное влияние лечения на контроль АД в течение суток и в ранние утренние часы при хорошей переносимости и отсутствии изменений метаболических параметров (содержание в крови глюкозы, гликированного гемоглобина, общего холестерина, триглицеридов, калия) [38].

В проспективном исследовании ATHOS у 1000 пожилых пациентов старше 60 лет и с преимущественным повышением систолического АД (САД) анализировался суточный профиль АД после 6 недель использования телмисартана в дозе 40–80 мг с гидрохлотиазидом 12,5 мг в сравнении с амлодипином в суточной дозе 5–10 мг с гидрохлотиазидом 12,5 мг [33]. Снижение САД в последние 6 часов от времени приема этих препаратов было сопоставимо в обеих группах пожилых пациентов -18,3 и -17,4 мм рт. ст. соответственно. Однако контроль САД в течение суток в группе телмисартана был выше – 65,9% – в сравнении с амлодипином – 58,3% (p=0,012). Преждевременное прекращение лечение наблюдалось чаще у пациентов в группе амлодипина (11,3%) в отличие от группы телмисартана (5%), в основном за счет появления периферических отеков.

Несмотря на то, что в исследовании ProFESS дополнительный прием телмисартана достоверно не уменьшил количество повторных случаев ишемических инсультов у пациентов, по результатам экспериментальных исследований установлено, что телмисартан способен проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать сосудосуживающее действие ангиотензина II на мозговые артерии [18, 45, 52]. Эти результаты могут косвенно объяснить доказанное улучшение когнитивной функции в течение 24 недель у пожилых пациентов 61–75 лет с АГ в клиническом наблюдении R. Fogari и соавт. (2006) [11]. Уже через 12 недель лечения на фоне комбинированного применения телмисартана в дозе 80 мг с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг произошло достоверное улучшение показателей оценки эпизодической памяти по соответствующей шкале на 17,1% в сравнении с исходными, а также показателей зрительно-пространственной ориентации.

Использование препаратов, блокирующих РААС, способствует уменьшению прогрессирования поражения почек у пациентов с АГ, сахарным диабетом путем снижения давления в почечных клубочках, активности воспаления и оксидативного стресса. Доказательства ренопротективного эффекта телмисартана независимо от антигипертензивного действия продемонстрированы на всех этапах почечного континуума, начиная с улучшения функции эндотелия и заканчивая снижением протеинурии у пациентов в исследованиях TRENDY, DETAIL, INNOVATION [26, 37, 52]. В сравнительном исследовании AMADEO было доказано преимущество ренопротективного влияния телмисартана в сравнении с лозартаном у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2-го типа, осложненным нефропатией [4]. После 52 недель лечения в группе лиц, принимавших телмисартан, произошло более значимое снижение соотношения белка к креатинину в моче в отличие от принимавших лозартан (29% против 20%; р=0,03) при сопоставимых величинах снижения АД. В другом исследовании VIVALDI с аналогичным исследованию AMADEO контингентом участников не было получено различий по снижению экскреции белка в моче, клиренса креатинина и СКФ между пациентами, принимающими телмисартан в дозе 80 мг в сутки и валсартан в дозе 160 мг в сутки [15].

На сегодняшний день, согласно результатам клинических исследований, существуют доказательства помимо антигипертензивных свойств плейотропных эффектов телмисартана, основными из которых являются повышение чувствительности к инсулину, улучшение функции эндотелия, ренопротективное действие как у гипертензивных, так и у нормотензивных пациентов, уменьшение гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и эпизодов фибрилляции предсердий (табл. 2) [13].

Таблица 2. Фармакодинамические эффекты телмисартана

Наиболее значимыми многоцентровыми исследованиями, в которых изучалось влияние телмисартана на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, являются ONTARGET и TRANSCEND.

Целью исследования ONTARGET было сравнение монотерапии телмисартаном в дозе 80 мг в сутки с монотерапией иАПФ рамиприлом в дозе 10 мг и их комбинированного применения по влиянию на развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности у пациентов с сосудистыми заболеваниями или с сахарным диабетом с органными поражениями [35]. Первичная комбинированная конечная точка включала сердечно-сосудистую смертность, случаи развития несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта, госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью. При средней длительности наблюдения 56 месяцев было получено, что события первичной конечной точки произошли у 1423 пациентов (16,7%) из группы телмисартана, у 1412 (16,5%) – из группы рамиприла и у 1386 (16,3%) – с одновременным приемом телмисартана и рамиприла. Несмотря на то что первоначально в исследование ONTARGET не включали пациентов с непереносимостью иАПФ, в процессе лечения пациентов в группе рамиприла у 360 человек (4,2%) развился кашель, что наблюдалось достоверно реже в группе пациентов, принимавших телмисартан (1,1%; р<0,001). Ангионевротические отеки появились у 25 пациентов (0,3%) группы рамиприла в отличие от лиц группы телмисартана, где этот побочный эффект отмечался у 10 человек (0,1%; р=0,01). В группе комбинированного использования телмисартана и рамиприла в сравнении с остальными группами было зарегистрировано наибольшее число побочных эффектов: гипо-тензивные эпизоды встречались в 4,8% случаев, кашель – 4,6%, синкопальные состояния – 0,3%, нарушения функции почек – 13,5%. На основании увеличения количества случаев тяжелой почечной недостаточности в этой группе пациентов в последних Европейских рекомендациях по артериальной гипертензии (2013) запрещен одновременный прием иАПФ и сартанов при комбинированном лечении пациентов с АГ [28]. Лечение блокаторами РААС оказало значимое протективное влияние на ГЛЖ, в группе телмисартана ее распространенность у пациентов уменьшилась от 12,5 до 9,7% и в группе рамиприла – от 12,5 до 10,2% (р<0,001 в обеих группах) без достоверных отличий между группами [44]. В исследовании ONTARGET преждевременно прекратили лечение 23,0% пациентов в группе телмисартана, что на 6% реже в сравнении с группой рамиприла – 24,5% (ОР=0,94; р=0,02). Таким образом, был сделан вывод, что телмисартан не уступает рамиприлу по влиянию на снижение смертности и осложнений от сердечно-сосудистых причин и ассоциировался с меньшим количеством развития побочных эффектов, в частности кашля и ангионевротических отеков, в отличие от рамиприла.

В плацебо-контролируемом исследовании TRANSCEND анализировалось влияние телмисартана на предотвращение ССО у пациентов высокого риска с ССЗ или сахарным диабетом с органными поражениями (без протеинурии), у которых была непереносимость иАПФ [10]. Первичная конечная точка была аналогичной исследованию ONTARGET, изучались также комбинированные конечные точки, подобные исследованиям HOPE и ADVANCE. Значимых отличий в течение 5 лет по количеству осложнений у пациентов между группами телмисартана и плацебо, входящих в первичную конечную точку, получено не было. Однако по числу развившихся неблагоприятных исходов, представляющих комбинированную конечную точку развития микро- и макрососудистых заболеваний, аналогичную исследованию ADVANCE, на фоне лечения телмисартаном в сравнении с плацебо было достигнуто достоверное снижение на 11% совокупного количества случаев сердечно-сосудистой смертности, несмертельных инфарктов миокарда или инсультов, гемодиализа, увеличения сывороточного креатинина в 2 раза, новых случаев протеинурии или применения лазерной терапии при диабетической ретинопатии (ОР=0,89). Также в исследовании TRANSCEND были выявлены достоверные отличия по вторичным конечным точкам – в группе телмисартана в сравнении с плацебо отмечалось снижение новых случаев как ГЛЖ на 38% (5,0% против 7,9%; ОР=0,62), так и микроальбуминурии/протеинурии на 23% (11,4% против 14,8%; ОР=0,77), уменьшение прогрессирования микроальбуминурии в протеинурию на 42% (9,8% против 17,9%; ОР=0,58), сокращение случаев госпитализации по поводу ССЗ на 8% (30,3% против 33,0%; ОР=0,92). Ренопротективное влияние телмисартана также было доказано и по влиянию на комбинированную конечную точку, включавшую случаи гемодиализа, увеличение сывороточного креатинина в 2 раза или новых случаев микроальбуминурии и/или протеинурии – при этом снижение количества случаев составило 19% в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо (ОР=0,81; р≤0,049).

Сравнительный ретроспективный анализ J.W. Lin и соавт. (2014) с включением 690 463 корейских пациентов высокого сердечно-сосудистого риска продемонстрировал потенциальные различия между наиболее распространенными блокаторами АТ1-рецепторов по влиянию на общую и сердечно-сосудистую смертность [25]. У пациентов, которые лечились телмисартаном и олмесартаном, относительный риск общей смертности был ниже на 7% по отношению к пациентам, принимавшим лозартан (ОР=0,93; 95% ДИ 0,90–0,96 и ОР=0,93; 95% ДИ 0,88–0,97, cоответственно). Исследование причин смертельных случаев показало, что лечение пациентов олмесартаном уменьшало относительный риск сердечно-сосудистой смертности на 16% (ОР=0,84; 95% ДИ 0,74–0,95), а телмисартаном – уменьшало относительный риск смертности от цереброваскулярных заболеваний на 11% (ОР=0,89; 95% ДИ 0,80–0,99) в сравнении с лечением лозартаном.

Таким образом, фармакологические свойства и доказанные клинические эффекты блокатора АТ₁-рецепторов телмисартана предоставляют широкие возможности его использования в ежедневной клинической практике при лечении пациентов с АГ высокого и очень высокого риска, особенно в сочетании с ожирением, сахарным диабетом, поражением почек с целью эффективного контроля АД и снижения риска развития ССО.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Abraham H.M., White C.M., White W.B. // Drug Saf. – 2015. – Vol.38, N1. – P.33–54.

2. Aoki A., Ogawa T., Sumino H., et al. // Heart Vessels. – 2010. – Vol.25, N3. – P. 195–202.

3. Asmar R., Gosse P., Topouchian J., et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2002. – Vol.3, N3. – 176–80.

4. Bakris G., Burgess E., Weir M., Davidai G., Koval S. // Kidney Int. – 2008. – Vol.74, N3. – P.364–369.

5. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P., et al. // N. Engl. J. Med. –2004. – Vol.351. – P.1952–1961.

6. Battershill A.J., Scott L.J. // Drugs. – 2006. –Vol.66, N1. – P.51–83.

7. Benndorf R.A., Rudolph T., Appel D., et al. // Metabolism. – 2006. – Vol.55, N9. – P.1159–1164.

8. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I., et al. // Hypertension. – 2004. – Vol.43, N5. – P.993–1002.

9. Derosa G., Fogari E., D’Angelo A., et al. // J. Clin. Pharm Ther. – 2007. – Vol.32, N3. – P.261–268.

10. Yusuf S., Teo K., Anderson C., et al. // Lancet. – 2008. – Vol.372, N9644 – P.1174–1183.

11. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A., et al. // J. Hum. Hypertens. –2006. –Vol.20. –P.177–185.

12. Fountoulaki K., Dimopoulos V., Giannakoulis J., et al. // Am J. Hypertens. – 2005. – Vol.18, N2. – P.171–178.

13. Frampton J.E. // Drugs. – 2011. –Vol.71, N6. – P.651–677.

14. Galle J., Schwedhelm E., Pinnetti S., et al. // Nephrol. Dial Transplant. –2008. – Vol.23. – P.3174–3183.

15. Galle J., Schwedhelm E., Pinnetti S., et al. // Nephrol Dial Transplant. – 2008. – Vol.23, N10. – P.3174–3183.

16. Galzerano D., Caselli S., Breglio R., et al. // Circulation. – 2007. – Vol.116, Suppl.2. – P.556–557.

17. Galzerano D., Tammaro P., del Viscovo L., et al. // Am. J. Hypertens. – 2005. – Vol.18 (12Pt 1). – P.1563–1569.

18. Gohlke P., Weiss S., Jansen A., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2001. – Vol.298. – P.62–70.

19. Kakuta H., Sudoh K., Sasamata M., Yamagishi S. // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. – 2005. – Vol.25, N1. – P.41–46.

20. Kinouchi K., Ichihara A., Sakoda M., et al. // Kidney Blood Press. Res. – 2010. – Vol.33, N4. – P.304–312.

21. Koulouris S., Symeonides P., Triantafyllou K., et al. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol.95, N11. – P.1386–1388.

22. Lacourcière Y., Krzesinski J.M., White W.B., et al. // Blood Press Monit. – 004. – Vol.9. – P.203–210.

23. Lacourcière Y., Neutel J.M., Davidai G., Koval S. // Am. J. Hypertens. – 2006. – Vol.19, N1. – P.104–112.

24. Li L., Luo Z., Yu H.,et al. // Diabetes. – 2013. – Vol.62, N3. – P.762–774.

25. Lin J.W., Chang C.H., Caffrey J.L., et al. // Hypertension. – 2014. – Vol.63, N5. – P.968–976.

26. Makino H., Haneda M., Babazono T., et al. // Diabetes Care. – 2007. – Vol.30. – P.1577–1578.

27. Mallion J.M, Siché J.P, Lacourcière Y. // J. Hum. Hypertens. – 1999. – Vol.13. – P.657–664.

28. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. // J. Hypertens. – 2013. – Vol.31, N7. – P.1281–1357.

29. Mattioli A.V., Zennaro M., Bonatti S., et al. // Int. J. Cardiol. – 2004. – Vol.97, N3. – P.383–388.

30. Miura Y., Yamamoto M., Tsunekawa S., et al. // Diabetes Care. – 2005. – Vol.28. – P.757–758.

31. Nakayama S., Watada H., Mita T., et al. // Hypertens Res. – 2008. – Vol.31. – P.7–13.

32. Negro R., Hassan H. //J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2006. – Vol.7, N4. – P.243–246.

33. Neldam S., Edwards C. // Am. J. Geriatr. Cardiol. – 2006. – Vol.16. – P.151–160.

34. Nishimura T., Hashimoto J., Ohkubo T., et al. // Clin. Exp. Hypertens. – 2005. – Vol.27. – P.477–489.

35. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J., et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol.358, N15. – P.1547–1559.

36. Redón J., Luque-Otero M., Martell N., et al. // Pharmacogenomics J. – 2005. – Vol.5. – P.14–20.

37. Schmieder R.E., Delles C., Mimran A., et al. // Diabetes Care. – 2007. – Vol.30. – P.1351–1356.

38. Sharma A., Davidson J., Koval S., et al. // Cardiovasc. Diabetol. – 2007. – Vol.6. – P.28.

39. Shimabukuro M., Tanaka H., Shimabukuro T. // J. Hypertens. – 2007. – Vol.25. – P.841–848.

40. Smith D.H., Cramer M.J, Neutel J.M., et al. // Blood Press Monit. – 2003. – Vol.8. – P.111–117.

41. Stangier J., Su C.A., Roth W. // J. Int. Med. Res. – 2000. – Vol.28, N4. – P.149–167.

42. Symeonides P., Koulouris S., Triantafyllou K., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol.45, Suppl. A. – 428A.

43. Tomiyama H., Yamada J., Koji Y., et al. // Am. J. Hypertens. – 2007. – Vol.20, N12. – P.1305–1311.

44. Verdecchia P., Sleight P., Mancia G., et al. // Circulation. – 2009. – Vol.120, N14. – P.1380–1389.

45. Vincent J.M., Kwan Y.W., Lung C.S., et al. // Stroke. – 2005. – Vol.36. – P.2691–2695.

46. White W.B., Giles T., Bakris G.L., et al. // Am. Heart J. – 2006. – Vol.151, N1. – P.176–184.

47. White W.B., Lacourcière Y., Davidai G. // Am. J. Hypertens. – 2004. – Vol.17. – P.347–353.

48. White W.B., Weber M.A., Davidai G., et al. // Blood Press Monit. – 2005. – Vol.10, N3. – P.157–163.

49. Wienen W., Entzeroth M., van Meel J.C.A., et al // Cardiovasc. Drug. Rev. – 2000. – Vol.18. – P.127–156.

50. Williams B., Lacourcière Y., Schumacher H., Gosse P., Neutel J.M. // J. Hum. Hypertens. – 2009. – Vol.23, N9. – P.610–619.

51. Yano Y., Hoshide S., Ishikawa J., et al. // Am. J. Hypertens. – 2007. – Vol.20. – P.565–572.

52. Yusuf S., Diener H.C., Sacco R.L., et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol.359, N12. – P.1225–1237.

Медицинские новости. – 2016. – №10. – С. 14-18.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.